Адипокины и сердечно-сосудистая система

• Вербовой Андрей Феликсович
• Е.В. Митрошина

Резюме

В развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний большую роль играют адипокины. В данной статье подробно рассмотрено влияние лептина, адипонектина и резистина на функционирование сердечно-сосудистой сисстемы и развитие таких патологических состояний, как атеросклероз, сахарный диабет типа 2, инсульт и инфаркт миокарда, воспаление, ангиогенез и атерогенез. Кроме того, рассмотрено влияние уровня грелина на развитие метаболического синдрома, уровень артериального давления, атерогенез и атеросклероз.

Ключевые слова:адипокины, лептин, адипонектин, резистин, грелин, сердечно-сосудистая система

Основу структуры жироваой ткани составляют жировые клетки. Выделяют белую и бурую (коричневую) жировую ткань (последнюю стали так называть так из-за высокого содержания окислительных пигментов). Более широко в организме человека представлена белая жировая ткань, бурая же встречается в основном у детей и некоторых животных. Отложения жировой ткани у человека бывают подкожные и висцеральные. Белая жировая ткань располагается подкожно, преимущественно на ягодицах, бедрах, в нижней части брюшной стенки, а также интраабдоминально. Одной из основных функций жировой ткани является способность запасать энергию. В ней идут процессы обмена жирных кислот, углеводов, образования жира из углеводов, начальные этапы образования витамина D и превращение андрогенов в эстрогены с участием ароматазы адипоцитов. Кроме того, жировая ткань является своеобразным депо воды в организме, представляет одну из разновидностей соединительной ткани и обладает аутокринной, паракринной и эндокринной функциями. В ней секретируется большое количество веществ, которые как способствуют, так и противодействуют развитию инсулинорезистентности, сахарного диабета типа 2 (СД2) и атеросклероза [1, 2, 16, 39].

В белой жировой ткани секретируется лептин - гормон пептидной природы, открытый в 1994 г. Лептин является высокомолекулярным белком с массой 16 кДа и состоит из 167 аминокислотных остатков. Рецепторы к лептину обнаружены в головном мозге, сердце, легких, почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, тимусе, простате, яичниках, тонкой и толстой кишке. Лептин учавствует в регуляции энергетического баланса. Проникая в гипоталамус, лептин через лимбическую долю и ствол мозга снижает потребность в пище [11].

Лептин участвует в формировании атеросклеротической бляшки, учитывая его положительные взаимосвязи с С-реактивным белком и рецептором интерлейкина-6 [41] - 2 воспалительными медиаторами, задействованными в патогенезе атеросклероза [58, 71].

Этот адипокин вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов [72] и может стимулировать сосудистое ремоделирование путем повышения продукции профибротических цитокинов [56].

В работах А. В. Пашенцевой (2012), А. Ф. Вербового и соавт. (2012) была сказано о повышении уровня лептина у мужчин и женщин с СД2. А. В. Пашенцева приводит данные, свидетельствующие об участии лептина в процессе ремоделирования миокарда при СД2 (положительная корреляция между уровнем лептина и конечным диастолическим размером левого желудочка у женщин, а также содержанием лептина и диаметром правого желудочка у мужчин).

Кроме того, лептин повышает секрецию проатерогенных липопротеинов в макрофагах [48], усиливает агрегацию тромбоцитов [52] и стимулирует высвобождение С-реактивного белка в эндотелиальных клетках коронарных артерий [63]. Он также участвует в регуляции сосудистого тонуса [7, 15]. Во многих научных работах обсуждаются механизмы расслабляющего действия этого адипокина через воздействие на эндотелий сосудов, посредством подавления выхода ионов Са2+ из гладкомышечных клеток сосудов.

Сократительный эффект лептина связан с активацией симпатической нервной системы [29]. И. А. Фомина (2009) выявила достоверную корреляцию действия лептина с систолическим и диастолическим артериальным давлением (АД) у юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом. Гиперлептинемия при ожирении нарушает регуляцию АД, что приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ) [17].

A. Shankar и J. Xiao J. (2010) также выявили положительные корреляции между содержанием лептина и уровнем АД у мужчин и женщин. Они полагают, что гиперлептинемию можно рассматривать как предиктор АГ.

При ожирении эндотелийзависимое расширение сосудов становится менее заметным, так как гиперлептинемия приводит к его дисфункции, что сопровождается повышением эндотелина-1 и снижением продукции оксида азота.

Лептин также способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к повышению АД [16].

В настоящее время обсуждается возможная роль лептина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8, 23].

Коллективом авторов под руководством Justo SierraJohnson (Клиника Mayo) было установлено повышение риска развития инсульта и инфаркта миокарда у лиц с повышенным уровнем лептина. У женщин с максимальными уровнями лептина (4-я квартиль, >23,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта в анамнезе достоверно увеличивалась в 3,2 раза по сравнению с 1-й квартилью (>9,0 нг/мл). У мужчин с максимальной концентрацией лептина (4-я квартиль, >7,5 нг/мл) вероятность наличия инсульта в анамнезе возрастала недостоверно и лишь в 1,37 раза по сравнению с 1-й квартилью (>2,8 нг/мл).

Высокие уровни лептина ассоциировались с увеличением риска инфаркта миокарда, как у мужчин, так и у женщин - в 3,16 и 3,96 раза при сравнении 4-й и 1-й квартилей соответственно. Эти параметры не зависели от возраста, этнической принадлежности, наличия дислипопротеинемии, АГ, диабета и отношения к курению. На основании полученных данных авторы предлагают выделять группы повышенного риска развития инфаркта миокарда и инсульта в зависимости от уровня лептина [61].

В литературе опубликованы сведения о том, что у мужчин с острым коронарным синдромом высокие уровни лептина являются независимым и достоверным предиктором развития рецидива сердечнососудистых осложнений. В 2008 г. в Швеции было проведено исследование "случай-контроль", в котором приняли участие 368 больных мужского пола. Через 4-6 лет после включения в исследование LIPID у них были измерены уровни лептина и адипонектина. Из них у 184 больных развился рецидив сердечно-сосудистого события (смерть от сердечнососудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт). Исследователи установили, что риск развития рецидивов сердечно-сосудистых событий возрастал по мере увеличения квартилей лептина. У пациентов с наибольшей квартилью риск был максимальным. После коррекции с учетом сопутствующих факторов относительный риск развития сердечно-сосудистых событий у лиц с наибольшей квартилью составил 1,61 [54].

Противоположным действием на энергетический гомеостаз по отношению к лептину обладает грелин, который не является адипокином. Грелин - это пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, выделенный из эндотелиальных клеток дна желудка, кишечника, почек. Он стимулирует секрецию гормона роста, аппетит, эвакуаторную функцию желудка и кишечника. В ряде исследований было выявлено снижение уровня грелина при метаболическом синдроме и пубертатном ожирении [14, 18].

О. Н. Решетова (2009), изучая грелин при пубертатном ожирении, выявила умеренную отрицательную корреляцию между грелином и величиной АД (систолическим и диастолическим АД) как в контрольной группе, так и в группе больных при III степени ожирения, а также отсутствие таковой в контрольной группе и при I, II степени ожирения. Корреляция гораздо сильнее при абдоминальном ожирении. По-видимому, дефицит грелина у таких больных играет определенную роль в развитии АГ.

Эти данные согласуются с результатами исследования О. В. Черныш и Т. В. Мохорт (2007), выявивших такого рода взаимосвязи у лиц с метаболическим синдромом. Однако в работе K. M. Choi и соавт. (2004) в ходе обследования пожилых женщин не выявлено сколько-нибудь значимой корреляции между грелином и АД.

О. Н. Решетова в ходе корреляционного анализа данных, полученных в группе пациентов с абдоминальным ожирением, выявила в зависимости от степени ожирения умеренную отрицательную связь грелина с триглицеридами и положительную связь с холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В сообщении О. В. Черныш, Т. В. Мохорт (2007) зафиксирована отрицательная корреляция концентрации грелина и коэффициента атерогенности. Работы ряда зарубежных авторов указывают на связь между снижением уровня грелина и атеросклерозом сонной артерии, подчеркивая участие грелина в развитии метаболического синдрома и атеросклероза у пациентов с ожирением [55]. Причем, по мнению N. I. Steinle и соавт. (2005), снижение грелина у пожилых людей при абдоминальном ожирении способствует атерогенной направленности показателей липидного спектра.

Среди адипокинов важная роль отводится адипонектину, который представляет собой гликопротеин в 3 фракциях, отличающихся молекулярной массой и пространственной структурой. Большая часть адипонектина продуцируется белой жировой тканью, небольшое количество - в скелетных мышцах, легких, толстом кишечнике, миокарде, слюнных железах и плаценте. Адипонектин регулирует многие звенья атерогенеза [20, 70]. Он обладает антиапоптотическим действием на эндотелиальные клетки, подавляет воспаление и формирование пенных клеток из макрофагов, тормозит пролиферацию интимы и гладкомышечных клеток сосудов [32, 49, 52].

В исследовании А. Ф. Вербового и соавт. (2011) установлено снижение уровня адипонектина в крови у пациентов с СД2 и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). У обследованных пациентов с НТГ выявлена отрицательная корреляция между уровнем адипонектина, инсулина и НОМА-IR, что свидетельствует в пользу участия гипоадипонектинемии в развитии инсулинорезистентности при НТГ. У больных с СД2 таких корреляций не установлено, что можно объяснить уменьшением инсулинорезистентности на фоне проводимого лечения.

В работе Н. В. Морковских (2010) при изучении прогностических факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД2 было выявлено снижение уровня адипонектина у мужчин, причем в большей степени в группе больных с инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе. У женщин с СД2 достоверного снижения адипонектина не выявлено. Автор показал, что уровень адипонектина плазмы у мужчин с СД2 является наиболее информативным прогностическим маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Гипоадипонектинемия может участвовать в развитии гипертрофии левого желудочка. По данным Е. В. Митрошиной (2011) у мужчин с дебютом ожирения в пубертатном периоде при уровне адипонектина менее 10 мкг/мл достоверно увеличивалась масса миокарда левого желудочка, а также индекс массы миокарда левого желудочка относительно роста по сравнению с людьми, у которых были выявлены более высокие концентрации адипонектина. У юношей с пубертатным ожирением была выявлена обратная взаимосвязь толщины задней стенки левого желудочка и адипонектина. Это подтверждается и результатами эксперимента, говорящими, что гипоадипонектинемия при нагрузке сопровождается гипертрофией левого желудочка. Введение адипонектина предотвращало гипертрофию левого желудочка [45].

Снижение уровня адипонектина может выявляться уже в детском и подростковом возрасте при ожирении [4, 37]. Увеличение степени ожирения сопровождается все большим снижением адипонектина [4]. В настоящее время некоторые исследователи рассматривают гипоадипонектинемию у детей и подростков как прогностический маркер развития метаболического синдрома [21].

Предполагается, что гипоадипонектинемия, являясь одним из ключевых факторов в развитии метаболического синдрома, инсулинорезистентности, СД2 и атеросклероза, повышает риск развития сердечно-сосудистых событий.

В рандомизированном исследовании The Copenhagen City Heart Study приняли участие более 5000 мужчин и женщин без СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В начале исследования были определены уровни адипонектина, средняя продолжительность наблюдения составила 7-8 лет. За время наблюдения у 136 пациентов развился СД2, у 502 произошли сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, ишемические атаки, внезапная сердечная смерть). В ходе исследования было установлено, что обследуемые с более высокими уровнями адипонектина были в меньшей степени подвержены риску развития СД2. После развития СД2 риск сердечно-сосудистых событий увеличивался более чем вдвое. Даже с поправкой на другие сопутствующие факторы риска (возраст, пол, ИМТ, уровень физической активности, употребление алкоголя, уровень глюкозы крови, гликированного гемоглобина, АД, липидного спектра, N-терминального пептида мозгового натрийуретического гормона и некоторые другие) снижение адипонектина оставалось независимым предиктором развития СД2 и сердечно-сосудистых событий [46, 47].

По результатам крупных исследований, низкие уровни адипонектина были тесно связаны с атерогенезом и являлись предиктором развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда [25, 43, 53]. Получены данные говорят о том, что более высокое содержание адипонектина в плазме крови связано с меньшим риском развития инфаркта миокарда у мужчин [30, 53]. В экспериментальных исследованиях было показано, что при инфаркте мио карда у мышей с искусственно заблокированным геном, ответственным за образование адипонектина, наблюдалась большая площадь инфаркта, более выраженный мио кардиальный апоптоз и сниженная сердечная функция, по сравнению с группой контроля [65]. Исходя из полученных данных было сделано предположение, что высокие концентрации адипонектина являются благоприятным прогностическим маркером, свидетельствующим в пользу низкой вероятности развития атеросклероза и системного воспаления. Однако, по данным других исследователей, высокие уровни адипонектина являются маркером повышенного риска сердечно-сосудистой смертности [26, 69]. Особенно выраженная корреляция отмечена между высокими концентрациями адипонектина в крови и риском развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 [36, 62]. В литературе такое противоречие результатов, полученных в ходе крупных рандомизированных исследований, стали называть "адипонектиновым парадоксом".

Не исключено, что уровни адипонектина у таких пациентов повышены компенсаторно. Некоторые исследова- тели объясняют высокие уровни адипонектина у пожилых пациентов с ИБС возможным влиянием других гормональных факторов. Так, в исследовании S. G. Wannamethee и соавт. (2011) было сделано заключение о том, что положительная корреляция между высокими плазменными концентрациями адипонектина, риском развития ИБС и смертностью могут быть (по крайней мере частично) опосредованы повышением уровня мозгового натрийуретического пептида [69]. Возможно, некоторое компенсаторное повышение уровня адипонектина у пациентов с длительными метаболическими нарушениями не сопровождается дополнительным протективным действием, а лишь косвенно подтверждает тяжесть существующих заболеваний.

В исследовании The Cardiovascular Health Study было показано, что у пациентов старше 65 лет наблюдались сильная отрицательная корреляция между повышением уровней общего адипонектина, его высокомолекулярной изоформы и частотой развития СД2. Однако данное утверждение было справедливо для значений общего адипонектина и его HMW-изоформы до уровней, не превышающих 20 и 10 мг/л соответственно. После отмечалась фаза плато, т. е. нарастание концентрации плазменного адипонектина более не сопровождалось статистически значимым снижением риска развития СД2 [42]. Исследователи предположили, что уровни общего адипонектина свыше 20 мг/л не сопровождаются дополнительным улучшением гликометаболического профиля, а лишь отражают гомеостатическую дисрегуляцию или течение процессов старения организма (патология сосудов, воспаление и др.) и указывают на неблагоприятный прогноз.

Интерпретация уровней циркулирующего адипонектина для риск-стратификации пациентов с ССЗ должна проводиться с осторожностью, так как она может обладать совершенно различной прогностической ценностью в зависимости от выраженности патогенетических механизмов, лежащих в основе заболевания [19].

В исследовании K. Hotta и соавт. (2000) у пациентов с СД2 и сопутствующей ИБС уровень адипонектина был ниже, чем у больных без ИБС. Аналогичные результаты были получены А. Ф. Вербовым и соавт. (2011). Они выявили достоверное снижение уровня адипонектина у обследованных больных с СД2, ИБС и сочетанием этих заболеваний.

Кроме того, авторы выявили отрицательную корреляцию между уровнями адипонектина и общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, коэффициентом атерогенности; и положительную корреляцию между уровнями данного адипокина и ЛПВП. Авторы предположили, что в развитии атерогенной дислипидемии при ИБС и СД2 определенную роль играет гипоадипонектинемия. Этот вывод совпадает с данными других авторов. Выявленные взаимосвязи могут свидетельствовать в пользу защитного действия адипонектина при развитии атерогенной дислипидемии [57, 66].

Таким образом, с одной стороны, более высокие уровни адипонектина должны быть прогностическим фактором большей продолжительности жизни, а с другой - у пожилых пациентов, уже страдающих ИБС и сердечной недостаточностью, повышенные уровни адипонектина являются неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с высоким риском сердечно-сосудистой смертности.

Другой адипокин - резистин - относится к классу богатых цистеином белков (резистинподобных молекул).

Его синтезируют адипоциты, моноциты и макрофаги.

В настоящее время есть лишь отдельные сообщения о роли резистина в развитии различных гормональнометаболических нарушений, в том числе при атеросклерозе. В некоторых работах отражено участие резистина в развитии воспаления, дисфункции эндотелия, тромбоза и ангиогенеза [27, 38].

H. S. Jung и соавт. (2006) показали, что макрофаги, проникая в атеросклеротические аневризмы, секретируют резистин, который, действуя на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, вносит свой вклад в атерогенез. В работе А. Ф. Вербового и соавт. (2011) приводятся данные о повышении уровня резистина при НТГ, а также о статистически достоверной положительной корреляции между уровнями резистина и эндотелина, что может свидетельствовать в пользу возможной роли адипокина в развитии эндотелиальной дисфункции.

Совсем недавно была определена роль резистина в повышении уровня ЛПНП [50]. В нескольких исследованиях было выявлено повышение уровня резистина при ССЗ [35, 67].

Резистин участвует в ремоделировании миокарда у больных СД2 с пубертатным ожирением. При пубертатном ожирении было выявлено статистически недостоверное повышение уровня резистина, относительно данных, полученных в контрольной группе [9]. Проведение корреляционного анализа позволило выявить отрицательные корреляции между уровнем резистина и конечными диастолическим размером и диастолическим объемом. А. В. Пашенцева (2012) опубликовала данные о том, что в группе мужчин с СД2 наблюдается положительная корреляция между диаметром легочной артерии и уровнем резистина.

Таким образом, можно с уверенностью сказать, что в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний большую роль играют адипокины.

Литература

1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - 496 с.

2. Вербовой А.Ф. Ожирение, манифестировавшее в пубертатный период. - Самара: Офорт, 2012. - 100 с.

3. Вербовой А.Ф., Ворожцова Е.И., Орлова Т.Н. Метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и ИБС // Фарматека. - 2012. - № 9. - С. 60-64.

4. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Долгих Ю.А. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпатоадреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 2. - С. 41-44.

5. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Долгих Ю.А. Состояние сердца у юношей с ожирением, манифестировавшем в пубертатный период // Врач. - 2012. - № 5. - С. 27-30.

6. Вербовой А.Ф., Решетова О.Н. Грелин и гормональнометаболические показатели у юношей с ожирением и избыточной массой тела // Пробл. эндокринол. - 2009. - № 2. - С. 23-26.

7. Вербовой А.Ф., Скудаева Е.С. , Пашенцева А.В. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 3. - С. 57-60.

8. Волов Н.А., Адамов П.Б., Лебедева А.Ю. и др. Лептин - новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Терапевт. - 2011. - № 8. - С. 50-54.

9. Долгих Ю.А. Роль лептина и резистина в развитии инсулинорезистентности у юношей с ожирением, манифестировавшем в пубертатный период: Автореф. - дис. канд. мед. наук. - Самара, 2013. - 23 с.

10. Митрошина Е.В. Клинико-лабораторные особенности ожирения, манифестировавшего в пубертатный период у юношей и мужчин: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - Самара, 2011. - 24 с.

11. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. - М.: МЕД-пресс-информ, 2007. - 224 с.

12. Морковских Н.В. Маркеры эндокринной системы и воспаления как прогностические факторы риска сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа: Дис. - канд. мед. наук. - Самара., 2010. - 142 с.

13. Пашенцева А.В. Роль лептина и резистина в развитии инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - Самара 2012. - 23 с.

14. Решетова О.Н. Грелин и гормональнометаболические показатели у юношей с пубертатноюношеским диспитуитаризмом: Дис. - канд. мед. наук. - Самара, 2009. - 136 с.

15. Скудаева Е.С. , Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 3. - С. 57-60.

16. Соломонова Е., Вербовой А. Жировая ткань и адипокины. - Saarbrьcken: LAP Lambert Academic Publishing, 2012. - 115 с.

17. Фомина И.А. Взаимосвязь лептина и метаболических показателей при пубертатно-юношеском диспитуитаризме у юношей: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - Самара, 2009. - 22 с.

18. Черныш О.В., Мохорт Т.В. Вариабельность базальных уровней грелина с различными нарушениями углеводного обмена при метаболическом синдроме // Ожирение и метаболизм. - 2007. - №1(10). - С. 30-34.

19. Antoniades C., Antonopoulos A.S., Tousoulis D. et al. Adiponectin: from obesity to cardiovascular disease // Obes. Rev. - 2009. - Vol. 10, N 3. - P. 269-279.

20. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men / Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Osaka CAD Study GrouP. Coronary artery disease // Artrioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003 Jan. 1. - Vol. 23, N 1. - P. 85-89.

21. Boyraz M., Cekmez F., Karao lu A. et al. Relationship of adipokines (adiponectin, resistin and RBP4) with metabolic syndrome components in pubertal obese children // Biomark. Med. - 2013. - Vol. 7, N 3. - P. 423-428.

22. Chu S., Ding W., Li K., Pang Y., Tang C. Plasma resistin associated with myocardium unjury in patients with acute coronary syndrome // Circ. J. - 2008. - Vol. 72, N 8. - P. 1249-1253.

23. Cooke J.R., Oka R.K. Does leptin cause vascular disease? // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1904.

24. Corsonello A., Malara A., Intile R., Corica F. Leptin enhances adenosine diphosphate - induces platelet aggregation in healthy subjects // Obes. Res. - 2002. - Vol. 10, N 4. - P. 306.

25. Costacou T., Zgibor J.C., Evans R.W. et al. The prospective association between adiponectin and coronary artery disease among individuals with type 1 diabetes. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48, N 1. - P. 41-48.

26. Dekker J.M., Funahashi T., Nijpels G. et al. Prognostic value of adiponectin for cardiovascular disease and mortality // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, N 4. - P. 1489-1496.

27. Espinola-Klein C., Gori T., Blankenberg S., Munzel T. Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome // Front. Biosci. - 2011. - Vol. 16, N 5. - P. 1663-1674.

28. Fortuno A., Rodriguez A., Gomez-Ambrosi J. et al. Leptin inhibits angiotensin II - induced intracellular calcium increase and vasoconstriction in the rat aorta // Endocrinology. - 2002 Sep. - Vol. 143, N 9. - P. 3555- 3560.

29. Fruhbeck G. Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin administration // Diabetes. - 1999 Apr. - Vol. 48, N 4. - P. 903-905.

30. Frystyk J., Berne C., Berglund L. et al. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 2. - P. 571-576.

31. Hercule H.C., Schunck W.H., Gross V. et al. Interaction between P450 eicosanoids and nitric oxide in the control of arterial tone in mice // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. - 2009 Jan. - Vol. 29, N 1. - P. 54-60.

32. Hopking T.A., Ouchi N., Shibata R., Walsh K. Adiponectin actions in the cardiovascular system // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 74, N 1. - P. 11-18.

33. Hotta K., Funahashi T., Aruta Y. et al. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin in type 2 diabetic agents // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1595-1599.

34. Hu W.L., Qiao S.B., Hou Q., Yuan J.S. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome // Circ. J. - 2008. - Vol. 72, N 8. - P. 1249-1253.

35. Hu W.L., Qiao S.B., Hou Q., Yuan J.S. Plasma resistin associated with unstable angina // Chin. Med. J. - 2007. - Vol. 120, N 10. - P. 871-875.

36. Hung W.C., Wang C.P., Lu L.F. et al. Circulating adiponectin level is associated with major adverse cardiovascular events in type 2 diabetic patients with coronary artery disease // Endocr. J. - 2010. - Vol. 57, N 9. - P. 793-802.

37. Jaleel A., Aheed B., Jaleel S. et al. Association of adipokines with obesity in children and adolescents // Biomark. Med. - 2013. - Vol. 7, N 5. - P. 731-735.

38. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q. et al. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 165, N 3. - P. 622-632.

39. Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipocitokines and insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, N 2. - P. 447-460.

40. Jung H.S., Park K.H., Cho Y.M. et al. Resistin is secreted from macropages in atheromas and promotes atherosclerosis // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 69, N 1. - P. 76-85.

41. Karaduman M., Oktenli C. Musabak U. et al. Leptin, soluble interleikin-6 receptor, C - reactive protein and soluble vascular cell adhesion molecule-1 levels in human coronary atheroscloretic plague // Clin. ExP. Immunol. - 2006. - Vol. 143, N 3. - P. 452-457.

42. Kizer J.R., Arnold A.M., Benkeser D. et al. Total and high-molecular-weight adiponectin and risk of incident diabetes in older people // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 2. - P. 415-423.

43. Koenig W., Khuseyinova N., Baumert J. et al. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48, N 7. - P. 1369-1377.

44. Lembo G., Vecchione C., Fratta L. et al. Leptin induces direct vasodilatation through distinct endothelial mechanisms // Diabetes. - 2000 Feb. - Vol. 49, N 2. - P. 293-297.

45. Liao Y., Takashima S., Maeda N. et al. Exacerbation of Heart failure in adiponectin - deficient mice due to impaired regulation of AMPK and glucose metabolism // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 67. - P. 705-713.

46. Lindberg S., Jensen J.S., Bjerre M. et al. Adiponectin, type 2 diabetes and cardiovascular risk // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/? term=Lindberg+S%2C+Jensen+JS%2C+Bjerre+M+et+al.+A diponectin%2C+type+2+diabetes+and+cardiovascular+risk (25 Nov 2013)

47. Lindberg S., Mogelvang R., Pedersen S.H. et al. Relation of serum adiponectin levels to number of traditional atherosclerotic risk factors and all-cause mortality and major adverse cardiovascular events (from the Copenhagen City Heart Study) // Am. J. Cardiol. 2013. - Vol. 111, N 8. - P. 1139-1145.

48. Maingrette F., Renier G. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidative stress and protein kinase C // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, N 8. - P. 2121-2128.

49. Matsuda M., Shimomura I., Sata M. et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axis // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, N 40. - P. 37487-37491.

50. Melone M., Wilsie L., Palyha O. et al. Discovery of a new role of human resistin hepotocyte low-density lipoprotein receptor suppression mediated in part by proprotein convertase subutilisin/Kexin type 9 // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59, N 19. - P. 1697-1705.

51. Motobayashi Y., Izawa-Ishizawa Y., Ishizawa K. et al. Adiponectin inhibits insulin - like growth factor-1induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase - activation, but not Akt in vascular smooth muscle cells // Hypertens. Res. - 2009. - Vol. 32, N 3. - P. 188-193.

52. Nakata M., Yada T., Soejima N; Maruyama I. Leptin promotes aggregation of human platelets via the long form of its receptor // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, N 2. - P. 426-429.

53. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men // JAMA. - 2004. - Vol. 291, N 14. - P. 1730-1737.

54. Plutzky J. Inflammatory in atherosclerosis and acute coronary syndromes // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88, suppl. - P. 10-15.

55. Poykkos M., Kellokoskv E., Horkkos. et al. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension and prevalence of type 2 diabetes // Diabetes. - 2003. - Vol. 52, N 10. - P. 2546-2553.

56. Quehenberger P., Exner M., Sunder - Plasmann R. et al. Leptin incluces endothelin-1 in endothelial cell in vitro // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90, N 6. - P. 711-718.

57. Rothenbacher D., Brenner H., M rz W. et al. Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers // Eur. Heart. J. - 2005. - Vol. 26, N 16. - P. 1640-1646.

58. Rus H.G., Xlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. - 1996. - Vol. 127, N 2. - P. 262-271.

59. Shankar A., Xiao J. Positive relationship between plasma leptin level and hypertension // Hypertension. - 2010 Oct. - Vol. 56, N 4. - P. 623-628. 60. Shibata R., Ouchi N., Ito M. et al. Adiponectinmediated modulation of hypertrophic signals in the heart // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 1384-1389.

61. Sierra-Johnson J. et al. Relation of increased leptin concentrations to history of myocardial infarction and stroke in the United State population // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100. - P. 234-239.

62. Singer J.R., Palmas W., Teresi J. et al. Adiponectin and all-cause mortality in elderly people with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 9. - P. 1858-1863.

63. Singh P., Hoffmann M., Wolk R. et al. Leptin induces C-reactive protein expression in vascular endothelial protein expression in vascular endothelial cells // Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27, N 9. - P. 302-307.

64. Steinle N.I., Pollin T.I., O’Connell J.R. et al. Variants in the ghrelin gene are associated with metabolic syndrome in the old order Amish // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, N 12. - P. 6672-6677.

65. Tao L., Gao E., Jiao X. et al. Adiponectin cardioprotection after myocardial ischemia/reperfusion involves the reduction of oxidative/nitrative stress // Circulation. - 2007. - Vol. 115, N 11. - P. 1408-1416.

66. von Eynatten M., Hamann A., Twardella D. et al. Relationship of adiponectin with markers of systemic inflammation, atherogenic dyslipidemia, and heart failure in patients with coronary heart disease // Clin. Chem. - 2006. - Vol. 52, N 5. - P. 853-859.

67. Wang W.L., Chen D.Y., Cao J. et al. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome // Chin. Med. J. - 2007. - Vol. 120, N 10. - P. 871-875.

68. Wannamethee S.G., Welsh P., Whincup P.H. et al. High adiponectin and increased risk of cardiovascular disease and mortality in asymptomatic older men: does NT-proBNP help to explain this association? // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2011. - Vol. 18, N 1. - P. 65-71.

69. Wannamethee S.G., Whincup P.H., Lennon L. et al. Circulating adiponectin levels and mortality in elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167, N 14. - P. 1510-1517.

70. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. Clobular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis // J. Biol. Chem. - 2003. Jan. 24. - Vol. 278, N 4. - P. 2461-2468. Epub 2002. Nov. 12.

71. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive proteinmediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. - 2001. - Vol. 103, N 9. - P. 1194-1197.

72. Zeidan A., Purdham D.M., Rajapurohitam V. et al. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin II - and endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretch-incluced hypertrophy // J. Pharmacol. ExP. Ther. - 2005. - Vol. 315, N 3. - P. 1075- 1085.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)