Место новых классов сахароснижающих препаратов в современных алгоритмах управления сахарным диабетом типа 2

Резюме

Современные алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом типа 2 (СД2) содержат указания по применению новых групп сахароснижающих препаратов: ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, агонистов глюкагоноподобного пептида 1. Каждый из этих классов обладает уникальным механизмом действия, принципиально отличным от ранее существующих средств для лечения СД2. В данной статье рассмотрены аспекты применения новых терапевтических средств сквозь призму современных представлений об управлении СД2.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, алгоритмы, ингибиторы НГЛТ2, глифлозины, ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1, дапаглифлозин, саксаглиптин, эксенатид

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 35-42.

Распространенность сахарного диабета типа 2 (СД2) на рубеже веков приобрела характер пандемии, охватившей все страны и континенты. Данный факт не мог не привлечь внимание мирового медицинского сообщества и международных организаций.

В результате интернационального сотрудничества Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению диабета (EASD) был создан согласованный алгоритм по инициации и интенсификации терапии при СД2 (ADA/EASD). Первая редакция данного руководства, увидевшая свет в 2006 г., значительно отличалась от рекомендаций, актуальных на сегодняшний день. Так, для коррекции гликемии в дебюте заболевания предлагалось использовать только модификацию образа жизни и диетотерапию, а из препаратов инкретинового ряда в версии 2006 г. был упомянут только эксенатид, место которого в управлении СД2 еще не было определено [1].

К 2015 г. согласованный алгоритм ADA/EASD, претерпев многочисленные обновления, исправления и дополнения, изменился до неузнаваемости, чему немало способствовали разработка и внедрение в клиническую практику двух абсолютно новых групп лекарственных препаратов: ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и ингибиторов натрийглюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2, иSGLT-2, глифлозины), а также новые данные об эффективности и безопасности аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [2].

Актуальные российские Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой также были выпущены в начале 2015 г., они содержат рекомендации по назначению всех групп сахароснижающих препаратов, разрешенных к применению в нашей стране [3].

В настоящее время мировое медицинское сообщество признает только медицину, основанную на доказательствах.

Результаты изучения эффективности различных подходов к управлению СД2 были суммированы, систематизированы и легли в основу современных алгоритмов лечения пациентов с данной патологией. Открывая новое издание алгоритмов, клиницист видит не частное мнение экспертной группы, а результат анализа всех имеющихся на сегодняшний день сведений. Сутью алгоритма является набор рекомендаций, описывающих порядок действий эндокринолога для достижения гликемического контроля у пациентов с СД2 за конечное (минимально возможное) число действий.

Следует особо отметить, что на сегодняшний день в основе управления СД2 лежит персонифицированный подход к каждому пациенту. Наиболее индивидуализирован процесс выбора терапевтических целей и сахароснижающей терапии в отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2015 г., что выгодно отличает это руководство от аналогичных зарубежных рекомендаций (рис. 1).

Выбор стартовой терапии в дебюте заболевания в отечественных рекомендациях зависит в первую очередь от исходного уровня HbA1c (монотерапия при HbA1c7,5%, комбинация 2 препаратов при HbA1c от 7,6 до 9,0%, инсулин ± другие препараты при HbA1c >9,0%) [3]. В согласованном алгоритме ADA/EASD целевым для большинства пациентов является уровень HbA1c<7%, с небольшими отступлениями, а в дебюте заболевания предпочтение отдается монотерапии метформином [2].

Несмотря на ряд различий между отечественными и зарубежными алгоритмами управления СД2 много общего: во-первых, при выборе терапии сегодня во главу угла ставится не сахароснижающая эффективность, а минимизация сердечно-сосудистых рисков; во-вторых, на оценку адекватности текущей терапии и решение вопроса об интенсификации отводится короткий промежуток времени (от 3 до 6 мес); в-третьих, детально рассматриваются вопросы безопасности применения каждой группы препаратов, в том числе риск гипогликемии и увеличения массы тела.

Как уже было сказано, и отечественные, и зарубежные рекомендации по управлению СД2 за последние несколько лет существенно расширились за счет разработки и внедрения в клиническую практику новых классов сахароснижающих препаратов: иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2 (или глифлозинов).

Для каждого практикующего специалиста переход к активному назначению новых препаратов, а тем более препаратов с механизмом действия, принципиально отличным от ранее используемых лекарственных средств (ЛС), поначалу представляет некоторое затруднение. Отчасти это связано с необходимостью определения категорий пациентов, которые получат наибольшее преимущество от терапии тем или иным ЛС.

В данной статье на клинических примерах рассмотрено, как, кому и когда лучше всего назначать новые группы сахароснижающих препаратов исходя из современных представлений об управлении СД2.

Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2, иSGLT-2, глифлозины) Первым представителем данной группы препаратов в нашей стране стал дапаглифлозин, зарегистрированный в 2014 г. под торговым наименованием Форсига®, а уже в январе 2015 г. рекомендации по использованию иНГЛТ2 дополнили обновленные российские алгоритмы управления СД2.

Дапаглифлозин снижает реабсорбцию глюкозы в почках путем ингибирования транспортера глюкозы - белка-SGLT2 в S1-сегменте проксимальных канальцев почек, что приводит к повышению экскреции глюкозы с мочой и, соответственно, снижению уровня глюкозы в плазме крови. На фоне терапии дапаглифлозином в сутки с мочой выделяется около 70 г глюкозы [5]. Важно отметить, что сахароснижающий эффект данной группы препаратов не зависит от секреции или активности инсулина [4].

В исследованиях была показана высокая эффективность терапии дапаглифлозином в дебюте заболевания: у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, HbA1c снижался в среднем на 1,45% через 24 нед лечения, что было сравнимо с назначением метформина модифицированного высвобождения (МВ) в дозе 2000 мг/сут (HbA1c - 1,44%) [6]. При добавлении дапаглифлозина в дозе 2,5; 5 и 10 мг или плацебо к метформину (в случае неэффективности монотерапии последним) динамика HbA1c за 102 нед наблюдения составляла -0,48, -0,58, -0,78 и +0,02% соответственно [7].

Сахароснижающая эффективность комбинированной терапии иНГЛТ-2 (дапаглифлозин 10 мг) с метформином была сравнима с таковой у терапии комбинацией производного сульфонилмочевины (СМ) (глипизид) и метформина [8]. Особого внимания заслуживает тот факт, что на фоне лечения иНГЛТ2 в сочетании с метформином повышение HbA1c происходило медленнее (+0,2% в год), чем у пациентов, получавших терапию метформином и глипизидом (+0,6% в год) [9].

Во всех проведенных исследованиях терапия дапаглифлозином приводила к снижению массы тела [10-12], особенно показателен этот эффект в сравнении с терапией производными СМ (рис. 2).

По всей видимости, способность глифлозинов влиять на массу тела является следствием потери калорий вместе с экскретируемой глюкозой (70 г глюкозы, 280 ккал) [13].

Снижение массы тела на фоне приема дапаглифлозина происходит преимущественно за счет потери жировой ткани [14]. В числе дополнительных преимуществ препарата - ликвидация глюкозотоксичности, чем, вероятно, и обусловлены улучшение функции β-клеток и чувствительность к действию инсулина, наблюдаемые на фоне его приема [15].

Риск гипогликемии на фоне приема дапаглифлозина крайне низок и незначительно превышает таковой в группе плацебо [17]. Из побочных эффектов группы глифлозинов стоит отметить некоторое увеличение риска развития генитальных инфекций, более выраженное у женщин, чем у мужчин [13]. Также в ряде случаев возможно развитие гиповолемии вследствие повышения диуреза и недостаточного восполнения объема потерянной жидкости [3].

Таким образом, для глифлозинов характерны умеренная сахароснижающая активность, крайне низкий риск гипогликемии, снижение массы тела за счет жировой ткани и побочные явления в виде генитальных инфекций (преимущественно у женщин).

В обновлении согласованного алгоритма ADA/EASD 2015 г. глифлозины предлагается использовать в качестве препаратов второго/третьего ряда для интенсификации терапии, в том случае, если монотерапия метформином или терапия комбинацией метформина с другими ПССП не позволила достичь целевых значений гликемического контроля в течение 3 мес [2].

В актуальных отечественных алгоритмах допускается использование глифлозинов уже на старте лечения в виде монотерапии, а также для интенсификации терапии в качестве препарата второго ряда [3].

Клинический случай 1

Пациент К., 49 лет, юрист. Жалоб активно не предъявляет. Длительное время страдает ожирением, СД2 выявлен 3 года назад. В настоящее время получает метформин - 2500 мг/сут. Гликемия натощак при самоконтроле до 8,5 ммоль/л, после еды - до 10 ммоль/л. ИМТ=37 кг/м2, объем талии - 114 см, объем бедер - 104 см. При обследовании: гликированный гемоглобин - 7,8% (целевой уровень - 7%), дислипидемия IIb, уровень С-пептида - 6,58 нг/мл (норма - 1,1-4,4), СКФ (по формуле MDRD)=75 мл/мин. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия.

Поскольку уровень HbA1c превышает целевой показатель, встает вопрос об интенсификации терапии. Важнейшим фактором, влияющим на выбор перорального сахароснижающего препарата (ПССП) у данного пациента, является выраженное ожирение абдоминального типа. В данном случае следует выбрать препарат, не влияющий на массу тела (иДПП4) или, что более предпочтительно, способствующий ее снижению (аГПП-1, глифлозин). Учитывая, что самочувствие пациента находится в удовлетворительном состоянии, жалобы отсутствуют, а показатели гликемии после приема пищи незначительно превышают целевые у данной категории пациентов, с инъекционным введением аГПП-1 можно повременить.

Таким образом, оптимальным препаратом для интенсификации терапии у данного пациента является иНГЛТ-2 (дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут). Дополнительными плюсами станут умеренное снижение АД и низкий риск гипогликемий. Риск развития урогенитальных инфекций в данном случае несуществен, так как пациент - мужчина. Таким образом, наибольшие преимущества от терапии глифлозином обретут пациенты с СД2 в возрасте от 40 до 65 лет с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ>25), нормальной или слегка сниженной функцией почек (СКФ >60 мл/мл), которым препараты данной группы будут назначены при недостижении целевых значений гликемического контроля на фоне монотерапии метформином.

Ингибитор дипептидилпептидазы-4 в комбинации с метформином модифицированного высвобождения

Ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) хорошо зарекомендовали себя как сахароснижающие препараты, которые находятся на вооружении российских врачей-эндокринологов с 2007 г.

Основным механизмом действия иДПП-4 является селективное конкурентное ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4, после чего отмечают 2-3-кратное увеличение концентраций ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, уменьшение концентраций глюкагона и улучшение глюкозозависимой секреторной реакции β-клеток поджелудочной железы Метформин применяется в клинической практике уже в течение нескольких десятков лет, являясь "золотым стандартом" лечения СД2. Гипогликемическое действие метформина направлено на подавление процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [18]. Сравнительно недавно была разработана новая лекарственная форма метформина модифицированного высвобождения (МВ), которая, не уступая по эффективности метформину немедленного высвобождения [21, 22], обладает лучшей переносимостью и принимается 1 раз в день [19-21].

Использование комбинации иДПП4 с метформином - практически беспроигрышная стратегия. Особенно привлекательно выглядит использование фиксированной комбинации метформина МВ и саксаглиптина (торговое название - КомбоглизПролонг®).

Во-первых, данное сочетание препаратов обладает выраженным сахароснижающим эффектом. Так, саксаглиптин в стартовой комбинации с метформином снижает HbA1c до 3,3% у пациентов с исходным уровнем HbA1c10% [23].

Во-вторых, фармакокинетика саксаглиптина и метформина МВ, делает возможным прием их комбинации 1 раз в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению. При этом действие фиксированной комбинации полностью эквивалентно действию отдельных лекарственных форм [24].

Крупнейшим исследованием, в котором была показана сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR, включившее 16 492 пациентов с СД2, согласно результатам которого частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов, получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста [25, 27]. А в метаанализе 20 клинических исследований II и III фазы, включивших 9156 пациентов с СД2, частота сердечно-сосудистых событий, инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смерти у пациентов, получавших саксаглиптин, была ниже, чем в группе плацебо [26]. Также на фоне терапии саксаглиптином в сочетании с метформином не наблюдается увеличения массы тела, гипогликемии развиваются в 10 раз реже, чем у пациентов, получающих комбинацию СМ (глипизид) с метформином (3% vs 36,3% соответственно; р<0,0001), несмотря на то что сахароснижающая эффективность данных комбинаций сравнима [27].

В отечественных Алгоритмах медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом комбинацию иДПП4 и метформина рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии при уровне HbA1c 7,6-9,0%, а также в составе трехкомпонентной терапии при необходимости дальнейшей интенсификации [3]. В согласованном алгоритме ADA/EASD предлагается использовать данную комбинацию при неэффективности монотерапии метформином, а также в составе трехкомпонентной терапии на следующем этапе лечения [2].

Клинический случай 2

Пациент С., 63 года, пенсионер. Жалобы на сухость во рту. На приеме повторно, первоначально был направлен терапевтом в связи с повышением уровня глюкозы натощак до 9,2 ммоль/л. Результаты лабораторного обследования: HbA1c - 8,6% (целевой уровень HbA1c7,5%), гликемия натощак 8,9 ммоль/л, СКФ (MDRD) 65 мл/мин, ИМТ - 31,5 кг/м2. Сопутствующие заболевания: ИБС, стенокардия напряжения, функциональный класс IV. Постинфарктный (05.03.2012) кардиосклероз.

У данного пациента обращают на себя внимание 3 важных фактора, которые необходимо учитывать при выборе сахароснижающих препаратов: пожилой возраст, ожирение, отягощенный кардиологический анамнез. Согласно отечественным рекомендациям, уровень HbA1c 8,6% не позволяет ограничиться монотерапией и требует назначения рациональной комбинации лекарственных средств.

Метформин, являясь "золотым стандартом" лечения, назначается сегодня всем без исключения пациентам с СД2 при отсутствии противопоказаний [2]. У данного пациента противопоказаний к приему бигуанидов нет (состояние удовлетворительное, функция почек снижена в пределах допустимых значений, нет данных за хроническую гипоксию, после острого инфаркта миокарда прошло уже 3 года, тяжелой физической работой себя не утруждает), поэтому одним из компонентов его терапии станет метформин.

Второй сахароснижающий препарат для применения у данного пациента должен соответствовать следующим параметрам: обладать хорошей переносимостью, высокой сердечно-сосудистой безопасностью, низким риском гипогликемии, не приводить к увеличению массы тела, назначаться 1 раз в сутки и хорошо сочетаться с метформином. Всем этим требованиям отвечает иДПП-4 саксаглиптин, который с недавних пор стал доступен в составе фиксированной комбинации с метформином МВ, который необходимо принимать 1 раз в сутки, что, несомненно, повысит приверженность к лечению у данного пациента.

Таким образом, использование комбинации иДПП4 с метформином у пожилых пациентов с впервые выявленным СД2 и показателями HbA1c в пределах 7,6-9%. Дополнительные преимущества от такой терапии обретут лица с сердечнососудистыми заболеваниями в анамнезе, значимыми факторами риска гипогликемии, сопутствующими заболеваниями печени и почек.

Аналог глюкагоноподобного пептида-1

Первый аналог ГПП-1 эксенатид (торговое название Баета®) был зарегистрирован для применения в нашей стране в ноябре 2006 г. В основе сахароснижающего действия препаратов данного класса лежит улучшение глюкозозависимой секреции инсулина, в том числе восстановление или усиление как первой, так и второй фазы инсулинового ответа.

Из этого следует, что аналоги ГПП-1 являются в первую очередь мощными прандиальными регуляторами, средствами для улучшения показателей гликемии после приема пищи.

Кроме того, аналоги ГПП-1 подавляют избыточную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка [28].

Эксенатид обладает выраженным сахароснижающим эффектом. При монотерапии данным препаратом [29], а также при использовании его в сочетании с другими противодиабетическими препаратами [30-32] снижение уровня HbA1c в среднем составляет 1%. Применение эксенатида всегда сопровождается улучшением показателей постпрандиальной гликемии (рис. 3).

В 30-недельном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании было показано, что сахароснижающий эффект эксенатида при использовании в сочетании с базальным инсулином сравним с таковым у инсулина лизпро (-1,13 и -1,10% соответственно) [33].

При этом аналоги ГПП-1 являются единственным классом прандиальных регуляторов, прием которых не только не приводит к увеличению массы тела, но и, напротив, в ряде случаев способствует ее нормализации. Так, например, эксенатид при использовании в комбинации с базальным инсулином нивелирует свойство последнего увеличивать массу тела [28].

Риск гипогликемии на фоне терапии эксенатидом крайне низок и составляет около 11% по сравнению с 7% в группе плацебо [34]. Из побочных эффектов аналогов ГПП-1 чаще всего встречаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые отмечаются у 20-40% пациентов и являются преходящими [35]. При этом стоит отметить, что значительная часть жалоб такого рода носит субъективный характер [36].

В российских алгоритмах медицинской помощи допускается использование аналогов ГПП-1 на всех этапах лечения СД2 в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии в зависимости от уровня исходного HbA1c.

Нерациональными считаются комбинации аналогов ГПП-1 с иДПП-4 и инсулином короткого действия. От использования аналогов ГПП-1 в сочетании с глифлозинами также лучше пока воздержаться по причине недостаточной изученности совместного применения этих групп препаратов [3].

В алгоритмах ADA/EASD использование аналогов ГПП-1 рекомендовано для интенсификации лечения в составе 2и 3-компонентной терапии [2].

Клинический случай 3

Пациент Ф., 63 года, бухгалтер. Предъявляет жалобы на сухость во рту, учащенное мочеиспускание. Страдает СД2 в течение 15 лет. В течение последних 2 лет получает терапию инсулином гларгин 46 ед/сут, глимепирид 6 мг/сут, метформин 2000 мг в день. Испытывает затруднение при соблюдении основных принципов рационального питания в связи с повышенным аппетитом. ИМТ - 41 кг/м2, обхват талии - 134 см, объем бедер - 110 см. При обследовании: HbA1c - 8,5% (целевое значение HbA1c7,5%), микроальбуминурия, дислипидемия, бессимптомная гиперурикемия.

На этапе, когда исчерпаны ресурсы сахароснижающего действия комбинации ПССП и базальным инсулином, встает вопрос об инъекционном введении прандиальных регуляторов. При выборе препарата для интенсификации терапии у данного пациента следует обратить внимание на 2 важнейших фактора: тяжелая форма ожирения и неконтролируемый аппетит.

Известно, что применение любых препаратов инсулина короткого действия (ИКД) сопровождается увеличением массы тела [37], поэтому использовать их в данной клинической ситуации нежелательно. Учитывая, что аналоги ГПП-1 являются мощными прандиальными регуляторами (сравнимыми по эффективности при использовании у пациентов с СД2 с ультракороткими аналогами инсулина), но при этом они снижают аппетит и тем самым положительно влияют на массу тела, эксенатид представляет достойную альтернативу ИКД для интенсификации терапии у данного больного.

Кроме влияния на массу тела у аналогов ГПП-1 есть дополнительные преимущества: крайне низкий риск гипогликемии, а также отсутствие необходимости в многократном ежедневном самоконтроле гликемии и титрации дозы, что значительно увеличивает приверженность к лечению.

Таким образом применение аналогов ГПП-1 наиболее эффективно у пациентов с СД2 с ИМТ >35 кг/м2 и повышенным аппетитом (серьезным фактором, влияющим на компенсацию диабета) при недостижении целевых показателей на пероральной сахароснижающей терапии или как альтернатива ИКД в комбинации с пролонгированным инсулином.

Заключение

Распространенность СД2 прогрессирующе растет, опережая все существующие прогнозы. В условиях развития неинфекционной эпидемии все силы мирового медицинского сообщества брошены на борьбу с этим заболеванием.

Совершенствуются клинические алгоритмы управления СД2, внедряются в практику новые группы сахароснижающих препаратов.

Практикующему врачу становится все сложнее выбрать, какая из стремительно увеличивающегося числа терапевтических опций окажется оптимальной для лечения конкретного пациента. В данной статье мы постарались облегчить эту задачу, проанализировав на клинических примерах, как, кому и когда лучше назначать новые препараты исходя из актуальных рекомендаций по управлению СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29, N 8. P. 1963-1972.

2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 1. P. 140-149.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 1S.

4. Plosker G.L. Dapagliflozin: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes // Drugs. 2014. Vol. 74. P. 2191-2209.

5. European Medicines Agency. Forxiga 5 and 10 mg film-coated tablets: summary of product characteristics. 2012. http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002322/WC500136026.pdf. Accessed 22 Oct. 2014.

6. Henry R.R., Murray A.V., Marmolejo M.H. et al. Dapagliflozin, metformin-XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controlled trial // Int. J. Clin. Pract. 2012. Vol. 66. P. 446-456.

7. Bailey C.J., Gross J.L., Hennicken D. et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double blind, placebo-controlled 102-week trial // BMC Med. 2013. Vol. 11, N 1. P. 43

8. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J. et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P. 2015-2022.

9. Del Prato S., Nauck M., Rohwedder K. et al. Durability of glycaemic response with dapagliflozin as add-on therapy in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: 4-year data versus glipizide [abstract] // Diabetologia. 2014. Vol. 57, N 1. Suppl. P. 345.

10. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2223-2233.

11. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1473-1478.

12. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V. et al. Effect of dapagliflozinin patients with type 2 diabetes who haveinadequateglycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13. P. 928-938.

13. Parikh S., Wilding J., Jabbour S., Hardy E. Dapagliflozin in type 2 diabetes: effectiveness across the spectrum of disease and over time // Int. J. Clin. Pract. 2015. Vol. 69, N 2. P. 186-198.

14. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 3. P. 1020-1031.

15. Mudaliar S., Henry R.R., Boden G. et al. Changes in insulin sensitivity and insulin secretion with the sodium glucose cotransporter 2 inhibitor dapagliflozin // Diabetes Technol. Ther. 2014. Vol. 16, N 3. P. 137-144.

16. Langkilde A.M. et al. Presented at the 49th Annual Meeting of the EASD, Barcelona, Spain, 23-27 September, 2013: Abstract 936.

17. Ptaszynska A., Johnsson K.M., Parikh S.J., de Bruin T.W.A. et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: Pooled Analysis of Clinical Studies for Overall Safety and Rare Events. Drug Saf. 2014; Vol. 37: 815-29.

18. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа, проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. Т. 1. С. 202-257.

19. Gusler G., Gorsline J., Levy G., Zhang S.Z. et al. Pharmacokinetics of metformin gastric-retentive tablets in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 41. P. 655-661.

20. Аметов А.С., Прудникова М.А. Метформин пролонгированного высвобождения - новый стандарт лечения сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015; N 1: 19-26.

21. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; Vol. 29 (4): 759-64.

22. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation. Clin. Ther. 2003; Vol. 25 (2): 515-529.

23. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with Type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009; Vol. 11: 611-22.

24. Boulton D.W., Smith C.H., Li L., Huang J. et al. Bioequivalence of saxagliptin/metformin extended-release (XR) fixed-dose combination tablets and single-component saxagliptin and metformin XR tablets in healthy adult subjects. Clin Drug Investig. 2011: Vol. 31 (9): 619-30.

25. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013. Vol. 369:1 317-1326.

26. Iqbal N., Parker A., Frederich R., Donovan M., Hirshberg B. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 33.

27. Lawrence A. Efficacy and Safety of Saxagliptin in Older Participants in the SAVOR-TIMI 53 Trial. Presentation Abstract, 1057-P, ADA, 2014.

28. Goke B. et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64, N 12. P. 1619-1631.

29. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154, N 2. P. 103-112.

30. Moretto T.J., Milton D.R., Ridge T.D. et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. P. 1448-1460.

31. Buse J.B., Henry R.R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 2628-2635.

32. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1092-1100.

33. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulfonylurea // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1083-1091.

34. Diamant M., Nauck M.A., Shaginian R., Malone J.K. et al.; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2014 Oct. Vol. 37, N 10. P. 2763-2773.

35. Zinman B., Hoogwerf B.J., Duran Garcia S. et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. P. 477-485.

36. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Фармакологические эффекты и результаты клинических исследований первого представителя класса инкретиномиметиков Эксенатида // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 63-68.

37. Джавашвили Т.Ш., Романцова Т.И., Роик О.В. Динамика массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа в течение первого года инсулинотерапия // Ожирение и метаболизм. 2010. № 4. С. 13-19.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»