Первичный гипотиреоз, как известно, - одно из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. Распространенность его в общей популяции колеблется от 3,8 до 4,6% [19, 23, 33, 34]. По данным Викгемского исследования, в Великобритании ежегодная заболеваемость гипотиреозом составляет 4,1 случая на 1000 женщин и 0,6 - на 1000 мужчин [34]. При всех формах манифестного гипотиреоза показано назначение заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, и, по современным представлениям, лечение гипотиреоза подразумевает монотерапию левотироксином (L-T4). В 2014 г. были опубликованы рекомендации Американской тиреоидной ассоциации по лечению гипотиреоза, в которых основные цели назначения заместительной терапии суммированы следующим образом: купирование симптомов и клинических проявлений гипотиреоза; нормализация уровня тиреотропного гормона (ТТГ); предупреждение передозировки (ятрогенного тиреотоксикоза), особенно у пациентов пожилого возраста [21].
Учитывая высокую распространенность гипотиреоза и преимущественное назначение монотерапии L-T4 для заместительной терапии, очевидно, что L-T4 относится к наиболее часто выписываемым лекарственным средствам. Так, в Великобритании в 2010 г. было выписано более 23 млн рецептов на L-T4, что делает его третьим после симвастатина и аспирина [9].
При приеме натощак таблетированной формы L-T4 у здоровых взрослых в желудочно-кишечном тракте всасывается 70-80% препарата [18]. Длительный период полужизни препарата (около 7 дней) позволяет принимать его 1 раз в день, что обеспечивает поддержание стабильного уровня как тироксина (Т4), так и трийодтиронина (Т3) в крови.
Единственным объективным критерием адекватности заместительной терапии при первичном гипотиреозе, как известно, служит уровень ТТГ: рекомендуется достижение и поддержание его в пределах референсного интервала 0,4-4,0 мЕд/л. В литературе в течение последних нескольких лет обсуждался вопрос о целесообразности поддержания уровня ТТГ у ряда пациентов в нижнем диапазоне референсного интервала, что соответствует основному диапазону значений ТТГ у здоровых [19]. Был проведен ряд работ, в которых оценивались преимущества и недостатки поддержания различных уровней ТТГ при гипотиреозе. Так, в исследовании J.P. Walsh и соавт. было показано, что назначение несколько большей дозы L-T4, обеспечивающей сниженный уровень ТТГ, способствовало понижению уровня общего холестерина (ОХС) у женщин с гипотиреозом, но не сопровождалось уменьшением выраженности симптомов гипотиреоза, улучшением общего самочувствия или качества жизни [35]. На сегодняшний день нет достаточных оснований рекомендовать использование низконормального уровня ТТГ как целевого всем пациентам с гипотиреозом.
В ряде случаев возникает вопрос об уровнях Т4 и Т3 в крови у пациентов с гипотиреозом, получающих заместительную терапию. Поскольку поступление Т3 при монотерапии L-T4 обеспечивается за счет дейодирования тироксина, поддержание нормального уровня Т3 в крови может свидетельствовать об эффективном дейодировании тироксина в тканях. Однако, по данным ряда авторов, нормальные показатели ТТГ и Т4 сыворотки крови на монотерапии L-T4 сопровождаются более низким уровнем Т3 по сравнению со здоровыми людьми [1].
Соответственно, на фоне монотерапии L-Т4 при нормальных уровнях ТТГ и Т3 сыворотки крови нередко отмечается повышение Т4 [28, 29]. Согласно результатам крупного исследования J. Jonklaas и соавт., в которое вошли 3875 здоровых людей без нарушения функции щитовидной железы и 1811 пациентов после тиреоидэктомии, получающих адекватную заместительную терапию L-T4, у пациентов на монотерапии L-T4 уровень Т3 был значимо ниже по сравнению с группой контроля. У 15,2 и 7,2% пациентов уровень Т3 был ниже, а Т4 выше, чем у здоровых, несмотря на поддержание нормального ТТГ. Также авторы сделали вывод, что у этих пациентов дальнейшее повышение дозы L-T4 не приведет к нормализации уровня Т3 в крови даже в ситуации подавления ТТГ [22]. Однако в большинстве случаев при динамическом наблюдении пациентов с первичным гипотиреозом не возникает необходимости контроля уровня тиреоидных гормонов, а определения уровня ТТГ вполне достаточно.
После подбора адекватной заместительной дозы препаратов тиреоидных гормонов контролировать компенсацию гипотиреоза целесообразно не реже 1 раза в год.
В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы L-T4.
Так, необходимость в увеличении дозы может возникнуть при применении медикаментов, повышающих его клиренс (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, сертралин, хлорохин), препаратов, мешающих всасыванию L-Т4 в кишечнике (холестирамин, сукральфат, гидроксид алюминия, сульфат железа, волокнистые пищевые добавки), при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина, обусловленном беременностью или приемом эстрогенов, при мальабсорбции или целиакии. Так, в одной из работ 20 пациентам с компенсированным гипотиреозом назначили 1200 мг кальция (в виде карбоната кальция) одновременно с L-T4. Уровень ТТГ определяли исходно, через 2 мес приема кальция и еще спустя 2 мес после отмены кальция. Уровень ТТГ повысился в среднем с 1,6 до 2,7 мЕд/л и в дальнейшем снизился до 1,4 мЕд/л после отмены кальция [32]. Причем кальция карбонат, цитрат и ацетат оказывают схожее влияние, снижая абсорбцию L-T4 примерно на 20% у здоровых взрослых [37]. Хотя влияние поливитаминов на всасывание L-T4 подробно не изучалось, поскольку в состав комплексных препаратов нередко входят соли кальция и железа, потенциально это может привести к нарушению всасывания L-T4 [21].
Иногда для достижения целевого уровня ТТГ пациенты получают дозу L-T4, значительно превышающую расчетную.
Согласно рекомендациям Американской тиреоидной ассоциации, целесообразно провести обследование таких пациентов на наличие гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, атрофического гастрита или целиакии. В дальнейшем в случае выявления и эффективного лечения данных заболеваний необходимо повторно оценить уровень ТТГ с последующей коррекцией дозы L-T4 при необходимости [21].
В проспективном нерандомизированном исследовании у пациентов, получающих большие дозы L-T4 и не достигших компенсации гипотиреоза, эрадикация Helicobacter pylori привела к снижению уровня ТТГ с 30,5 до 4,2 мЕд/л [6]. Еще в одном исследовании M. Centanni и соавт. было показано, что у пациентов с многоузловым зобом при назначении супрессивной терапии суточная потребность в L-T4 была на 22-34% выше у пациентов с гастритом, ассоциированным с Helicobacter pylori или атрофическим гастритом, по сравнению с пациентами без патологии желудочно-кишечного тракта. Эрадикация Helicobacter pylori сопровождалась снижением уровня ТТГ на той же дозе L-T4 [8]. Кроме того, у пациентов, получающих L-T4, потребность в препарате коррелирует с наличием или отсутствием антител к париетальным клеткам [10]. Более высокие дозы L-T4 требовались пациентам при наличии антител к париетальным клеткам, и доза L-Т4 коррелировала с титром антител и тяжестью гастрита.
Проблема, с которой нередко сталкиваются эндокринологи при ведении пациентов с гипотиреозом, - декомпенсация заболевания, иногда стойкая, несмотря на то что заместительная терапия L-T4 проста и удобна, не требует частого контроля и коррекции дозы. По мнению разных авторов, доля таких пациентов колеблется от 32,5 до 62% [7, 14, 16, 24, 26]. По данным крупного Колорадского популяционного исследования, из 1525 пациентов, постоянно принимающих L-T4, в состоянии компенсации находились только 60,1%; при этом у 18,3% больных был субклинический или манифестный гипотиреоз, и у 21,6% пациентов - тиреотоксикоз [7]. Причем 92% пациентов посетили врача в течение предшествующего года до включения в исследование.
Что может служить причиной стойкой декомпенсации гипотиреоза? По мнению ряда авторов, наиболее часто причиной этого служит низкая приверженность пациентов лечению [17, 20]. Так, по данным E. Schifferdecker и соавт., 17% пациентов, получающих заместительную терапию L-T4 после резекции щитовидной железы по поводу эутиреоидного зоба, самостоятельно отменили терапию без постановки в известность врача [30]. Предпринимались различные попытки повышения качества компенсации пациентов с гипотиреозом: обучение; создание регистров с ежегодным обследованием пациентов; звонки-напоминание пациентам и др. Одним из примеров эффективного использования регистра могут служить результаты работы, проведенной в Шотландии.
В своем исследовании D.J. Cuthbertson и соавт. оценивали компенсацию гипотиреоза у 6205 пациентов, внесенных в электронный регистр, при этом каждые 18 мес пациентам, внесенным в регистр, определяли уровень ТТГ. В случае коррекции дозы L-T4 больных приглашали на контрольное обследование через 6 мес. По данным авторов, было отмечено уменьшение доли пациентов в состоянии декомпенсации с 62% в 1991 г. до 15,7±3,6% с 1993 по 2001 г. [12].
Еще один подход, использованный для повышения приверженности пациентов лечению, заключался в предоставлении образовательных брошюр. В одном из рандомизированных исследований оценивали эффективность обучения пациентов с помощью буклетов, доставляемых им по почте домой, по сравнению с рутинным подходом. Однако улучшения компенсации гипотиреоза при использовании этого подхода не отмечено [11]. Таким образом, ни один предложенный метод не получил широкого применения в практике.
Еще один фактор, который может влиять на достижение компенсации любого хронического заболевания, - это психологическое состояние пациентов. Так, пациенты в состоянии депрессии менее склонны регулярно и правильно принимать препараты [31]. Как известно, у пациентов с гипотиреозом депрессивные состояния регистрируются чаще, чем в общей популяции, независимо от качества компенсации заболевания; иногда гипотиреоз может манифестировать симптомами депрессии [13, 25, 36].
Нами также было проведено исследование по оценке качества компенсации гипотиреоза [15]. В исследование было включено 200 пациентов с первичным гипотиреозом, наблюдавшихся в поликлиниках Москвы. Исходно гипотиреоз был компенсирован у 116 (58%) пациентов, декомпенсирован - у 84 (42%). При включении в исследование пациентам проводилось краткое индивидуальное обучение этиологии, диагностике и заместительной терапии гипотиреоза. При повторном обследовании через 6 мес гипотиреоз был компенсирован у 75,5% пациентов, декомпенсирован - у 24,3%. Исходно причинами декомпенсации были неправильный прием препарата в 28,6% случаев (меньше чем за 30 мин до еды или после еды, дробление дозы, прием вместе с препаратами кальция или железа), отказ от приема L-T4 в 10,7%, самостоятельное изменение дозы препарата в 10,7%, неадекватные рекомендации врача - в 15,5%, смена L-T4 - в 2,4%. Следует отметить, что у 32,1% пациентов с декомпенсированным гипотиреозом предыдущий уровень ТТГ был в пределах нормальных значений. Нам не удалось выявить у этих пациентов каких-то значимых объективных факторов, объясняющих причину декомпенсации, и после коррекции терапии компенсация у этих пациентов была достигнута в большинстве случаев. В группе пациентов, где причиной декомпенсации послужил неправильный прием препарата, через 6 мес после обучения и коррекции терапии компенсация была достигнута лишь у 42% пациентов. Хуже была ситуация с достижением компенсации у пациентов, отказывающихся от приема препарата и самостоятельно меняющих его дозу: несмотря на проведенное обучение и активное динамическое наблюдение, компенсация была достигнута лишь в 44,5 и 22,2% случаев соответственно.
Следует отметить, что социально-экономический статус пациентов не оказывал существенного влияния на достижение компенсации заболевания. Таким образом, согласно полученным данным, если причиной декомпенсации гипотиреоза послужил какой-то объективный фактор (добавление к терапии препаратов, влияющих на всасывание L-T4, смена препарата), устранение данного фактора, а также обучение и активное ведение пациентов в большинстве случаев сопровождается достижением компенсации. Если причиной декомпенсации гипотиреоза послужило осознанное несоблюдение пациентом рекомендаций врача (по режиму и времени приема, а также дозировке препарата), обучение и активное динамическое наблюдение также не способствуют достижению компенсации заболевания.
Кроме того, причиной декомпенсации могут служить и такие объективные факторы, как использование препарата с истекшим сроком годности или несоблюдение условий хранения препарата (температурного режима и влажности) [21]. Соблюдение режима приема L-T4 может быть затруднительно для пациентов, постоянно получающих другие лекарственные средства, особенно требующие определенных условий приема (например, бисфосфонаты). Как известно, пациенты, принимающие несколько лекарственных препаратов, могут быть менее склонны к соблюдению режима и регулярности приема L-T4. Вместе с тем в исследовании
B.A. Briesacher и соавт. было показано, что комплайентность пациентов увеличивается с возрастом и превышает 80% у лиц старше 60 лет, хотя очевидно, что в этой возрастной группе у многих пациентов L-T4 будет не единственным препаратом [5]. Также с пациентами следует обсудить необходимость ежедневного приема препарата. Однократная суточная доза L-T4 составляет 14% от суммарной недельной дозы препарата. Учитывая длительный период полужизни L-T4, очевидно, что пропуск препарата даже несколько раз в месяц будет отражаться на уровне ТТГ.
Как следует принимать препараты L-T4 по отношению к еде и напиткам для обеспечения его оптимального всасывания? В соответствии с рекомендациями Американской тиреоидной ассоциации, оптимальным является прием L-T4 за 60 мин до завтрака или перед сном (спустя 3 ч и более после ужина), поскольку прием пищи и ряда напитков могут ухудшить абсорбцию препарата [21]. Всасывание L-Т4 происходит в тонкой кишке, и важную роль в этом играет кислая среда желудка натощак. При приеме препарата натощак всасывается до 80% принятой дозы. В одном из проведенных исследований 4 пациентам, не достигшим целевого уровня ТТГ при приеме L-T4 за 15-20 мин до завтрака, был проведен тест на абсорбцию препарата. При практически одновременном приеме L-T4 и пищи была отмечена остроченная абсорбция препарата. Спустя 1 мес увеличения интервала между приемом L-T4 и завтраком до 60 мин снижение уровня ТТГ было отмечено у всех пациентов [3].
В ряде работ оценивали эффективность заместительной терапии при приеме препарата за 1 ч до завтрака или перед сном. В одной из проведенных работ сравнивали динамику уровня ТТГ при приеме препарата L-T4 натощак, за 1 ч до завтрака, во время завтрака или перед сном в течение 8 нед.
Средний уровень ТТГ составил 1,06; 2,93, и 2,19 мЕд/л соответственно [2]. Еще в одном двойном слепом исследовании пациенты принимали L-T4 или плацебо перед завтраком и перед сном в течение 12 нед каждого режима. Уровень ТТГ был на 1,25 (0,6-1,9) мЕд/л выше при приеме препарата в утренние часы по сравнению с приемом перед сном, но это не сопровождалось динамикой показателей качества жизни, липидного спектра или артериального давления [4]. Еще в одной работе R. Rajput и соавт. при сравнении двух режимов терапии - за 30 мин до завтрака и через 2 ч после вечернего приема пищи - не выявлено отличий по уровням ТТГ, показателям липидного спектра, качества жизни, выраженности симптомов [27]. Полученные отличия между работами могут быть обусловлены прежде всего разными группами пациентов, а также неодинаковыми пищевыми привычками. Тем не менее проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что прием L-T4 в вечернее время можно рассматривать как альтернативный вариант приему натощак в утренние часы, особенно в ситуации, когда для пациента неприемлем постоянный прием препарата утром строго натощак.
И, возможно, в этом случае перенос времени приема препарата будет способствовать улучшению приверженности лечению.
В целом применение современных препаратов тиреоидных гормонов обеспечивает достижение компенсации гипотиреоза, что приводит к улучшению самочувствия пациентов, купированию симптомов и повышению качества жизни. Наличие препаратов L-T4 с широким спектром дозировок, включая 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг (эутирокс), позволяет подобрать адекватную дозу препарата, что способствует поддержанию компенсации заболевания и повышению приверженности пациента лечению.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Alevizaki M., Mantzou E., Cimponeriu A.T. et al. Evidence for tissue hypothyroidism in treated hypothyroid patients with "euthyroid" TSH levels. J Endocrinol Invest. 2002; Vol. 25 (7). Suppl.: 83.
2. Bach-Huynh T.G., Nayak B., Loh J., Soldin S. et al. Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration. J Clin Endocrinol Metab. 2009; Vol. 94: 3905-12.
3. Benvenga S., Bartolone L., Squadrito S., Lo Giudice F. et al. Delayed intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 1995; Vol. 5: 249-53.
4. Bolk N., Visser T.J., Nijman J., Jongste I.J. et al. Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial. Arch Intern Med. 2010; Vol. 170: 1996-2003.
5. Briesacher B.A., Andrade S.E., Fouayzi H., Chan K.A. Comparison of drug adherence rates among patients with seven different medical conditions. Pharmacotherapy. 2008; Vol. 28: 437-43.
6. Bugdaci M.S., Zuhur S.S., Sokmen M., Toksoy B. et al. The role of Helicobacter pylori in patients with hypothyroidism in whom could not be achieved normal thyrotropin levels despite treatment with high doses of thyroxine. Helicobacter. 2011; Vol. 16: 124-30.
7. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000; Vol. 160: 526-34.
8. Centanni M., Gargano L., Canettieri G., Viceconti N. et al. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med. 2006; Vol. 354: 1787-95.
9. Chakera A.J., Pearce S.H., Vaidya B. Treatment for primary hypothyroidism: current approaches and future possibilities. Drug Des Devel Ther. 2012; Vol. 6: 1-11.
10. Checchi S., Montanaro A., Pasqui L., Ciuoli C. et al. Lthyroxine requirement in patients with autoimmune hypothyroidism and parietal cell antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2008: Vol. 93: 465-9.
11. Crilly M., Esmail A. Randomised controlled trial of a hypothyroid educational booklet to improve thyroxine adherence. Br. J. Gen. Pract: the journal of the Royal College of General Practitioners. 2005; Vol. 55: 362-8.
12. Cuthbertson D., Flynn R., Jung R., Leese G. Optimisation of thyroid hormone replacement using an automated thyroid register. Int J Clin Pract. 2006; Vol. 60 (6): 660-4.
13. Demet M., Ozmen B., Deveci A. Depression and anxiety in hypothyroidism. West Indian Med J. 2003; Vol. 52 (3): 233-7.
14. Diez J.J. Hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the etiology and assessment of the effectiveness of therapy. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; Vol. 57 (5): 315-20.
15. Fadeyev V., Morgunova N., Manuylova Y. L-thyroxin replacement therapy: factors of compensation quality. 33rd Annual meeting of European Thyroid association. Sept. 20-24. 2008: 248.
16. Frey H., Johannesen O., Kapelrud H., Sand T. Appropriate replacement dose of thyroxine in primary hypothyroidism. Acta Med Scand. 1987; Vol. 222: 163-7.
17. Hanna F., Lazarus H., Scanlon M. Controversial aspects of thyroid disease. BMJ. 1999; Vol. 319: 894-8.
18. Hays M.T., Nielsen K.R. Human thyroxine absorption: age effects and methodological analyses. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 1994; Vol. 4: 55-64.
19. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; Vol. 87 (2): 489-99.
20. Hueston W. Treatment of hypothyroidism. Am Fam Physician. 2001; Vol. 64: 1717-24.
21. Jonklaas J., Bianco A.C., Bauer A.J., Burman K.D. et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014; Vol. 24 (12): 1670-751.
22. Jonklaas J., Davidson B., Bhagat S., Soldin S.J. Triiodothyronine levels in athyreotic individuals during levothyroxine therapy. JAMA. 2008; Vol. 299 (7): 769-77.
23. Leese G.P., Flynn R.V., Jung R.T., Macdonald T.M. et al. Increasing prevalence and incidence of thyroid disease in Tayside, Scotland: the Thyroid Epidemiology Audit and Research Study (TEARS). Clin Endocrinol. 2008; Vol. 68 (2): 311-6.
24. Leese G.P., Jung R.T., Scott A. et al. Long term follow up of treated hyperthyroid and hypothyroid patients. Health Bull. (Edinb.). 1993; Vol. 51 (3): 177-83.
25. Lindsay R., Toft A. Hypothyroidism. Lancet. 1997; Vol. 349 (9049): 413-7.
26. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W. et al. Prevalence and follow up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentration in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf.). 1991; Vol. 34 (1): 77-83.
27. Rajput R., Chatterjee S., Rajput M. Can levothyroxine be taken as evening dose? Comparative evaluation of morning versus evening dose of levothyroxine in treatment of hypothyroidism. J Thyroid Res. 2011; Article ID: 505239.
28. Ross D.S. Serum thyroid-stimulating hormone measurement for assessment of thyroid function and disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; Vol. 30 (2): 245-64.
29. Salmon D., Rendell M., Williams J. et al. Chemical hyperthyroidism: serum triiodothyronine levels in clinically euthyroid individuals treated with levothyroxine. Arch Intern Med. 1982; Vol. 142 (3): 571-3.
30. Schifferdecker E., Balz F., Jungmann E., Schoffling K. Compliance problems in therapy with levothyroxine. Med Klin. 1990; Vol. 85 (8): 477-80.
31. Sevinc A., Savli H. Hypothyroidism masquerading as depression: the role of noncompliance. J Natl Med Assoc. 2004; Vol. 96 (3): 379-82.
32. Singh N., Weisler S.L., Hershman J.M. The acute effect of calcium carbonate on the intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 2000; Vol. 11: 967-71.
33. Tunbridge W.M., Evered D.C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin. Endocrinol. 1977; Vol. 7 (6): 481-93.
34. Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., French J.M. et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twentyyear follow-up of the Whickham Survey. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1995; Vol. 43 (1): 55-68.
35. Walsh J.P., Ward L.C., Burke V., Bhagat C.I. et al. Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, well-being, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2006; Vol. 91: 2624-30.
36. Weetman A. Hypothyroidism: screening and subclinical disease. BMJ. 1997; Vol. 314: 1175-8.
37. Zamfirescu I., Carlson H.E. Absorption of levothyroxine when coadministered with various calcium formulations. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 2011; Vol. 21: 483-6.