Влияние гликемического контроля на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Резюме

В статье описаны различные подходы к терапии сахарного диабета типа 2 (СД2) и их влияние на микрои макрососудистые осложнения. Представлены результаты исследования ADVANCE с описанием преимущества применения гликлазида МВ при долгосрочном управлении СД2.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, гликлазид МВ, терапия

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 61-67.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов и представляет собой серьезнейшую медико-социальную проблему. Заболевание характеризуется не только нарушением обмена глюкозы, но и ранним развитием сердечно-сосудистых осложнений и связанной с ними смертностью. Средняя продолжительность жизни пациентов с СД на 10 лет меньше, чем без нарушения углеводного обмена [1]. Не случайно

Американская кардиологическая ассоциация ставит знак равенства между этими заболеваниями. При этом следует отметить, что заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с СД превышает ожидаемые уровни при простом суммировании рисков, указывая на непосредственное влияние гипергликемии на атеросклеротический процесс. Осложнения атеросклероза у больных СД возникают в 10 раз чаще, чем тяжелые микрососудистые осложнения, и часто выявляются задолго до постановки диагноза СД.

В структуре кардиоваскулярной смертности внезапная сердечная смерть составляет около 50% [1, 2]. Гипергликемия - одно из наиболее часто встречающихся нарушений гомеостаза у пациентов, поступающих в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне СД можно объяснить несколькими причинами: гипер- и гипогликемией, дезорганизацией автономной нервной системы со снижением парасимпатической защиты. Для ответа на вопрос, может ли контроль гликемии уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий, было проведено несколько исследований UKPDS (1998), Kumamoto (2000), ACCORD (2008), IDA (2009), VADT (2009), EDIC, ADVANCE [33-39], которые не подтвердили положительного влияния интенсивного гликемического контроля на смертность пациентов от сосудистых осложнений. Особая настороженность появилась после получения результатов исследования ACCORD, где смертность в группе интенсивного контроля превышала смертность в группе стандартного контроля, что, предположительно, было связано с гипогликемией. Единственное исследование, в котором была получена тенденция к снижению макрососудистых событий - это исследование ADVANCE (рис. 1) [3].

Исследование ADVANCE

Международное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diarnicron MR Controlled Evaluation) стартовало в 2001 г.

Основной задачей исследования стала оценка влияния интенсивного контроля гликемии и артериального давления на частоту развития макро- и микрососудистых осложнений у больных СД2, относящихся к группе высокого риска и страдающих или не страдающих артериальной гипертонией. В исследовании принимали участие 215 центров из 20 стран мира. В России приняли участие 7 центров Москвы и Санкт-Петербурга. Критерии отбора были разработаны таким образом, чтобы облегчить включение в исследование достаточно большого числа больных СД группы высокого риска. Набор больных в исследование начался в июне 2001 г. и завершился в марте 2003 г. За этот срок после 6-недельного вводного периода было рандомизировано 11 140 пациентов. В двойной слепой части исследования сравнивали фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида (2,0/0,625-4,0/1,25 мг/сут) и плацебо, а в открытой - интенсивный контроль гликемии на базе гликлазида MB (30-120 мг/сут) с целевым значением HbA1c 6,5% и стандартную терапию СД. Cредняя длительность периода наблюдения больных составила 4,5 года [3].

Основные критерии включения и исключения

Критерии включения

Диагноз СД2, который был впервые поставлен в возрасте 30 лет или старше.

Возраст 55 лет или старше ко времени начала исследования.

Способность дать информированное согласие.

Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений:

- анамнез макрососудистой патологии, или

- анамнез микрососудистой патологии, или

- диагноз СД2, установленный за 10 лет или более до начала исследования, - или другие сердечно-сосудистые факторы риска (курение, уровень общего холестерина >6,0 ммоль/л, - ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л или микроальбуминурия) - или возраст 65 лет и старше.

Критерии исключения

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ или тиазидоподобных диуретиков.

Показания к лечению другим ингибитором АПФ (не периндоприлом) в дозе 2-4 мг/сут или тиазидоподобным диуретиком.

Противопоказано назначение гликлазида MВ или достижение целевого значения HbAlc 6,5%.

Показана длительная инсулинотерапия.

Основная идея исследования ADVANCE заключалась в профилактике осложнений у больных СД. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных СД должна быть направлена на весь комплекс факторов риска, включая гипотензивную, сахароснижающую, гиполипидемическую терапию, лечение дезагрегантами и отказ от курения.

Как показали результаты исследования Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes (STENO-2), применение адекватной сахароснижающей терапии (до уровня НbA1c <6,5%), гипотензивной терапии (с уровнем АД <130/80 мм рт.ст.), гиполипидемической терапии (до достижения уровня общего холестерина <4,5 ммоль/л и триглицеридов <1,7 ммоль/л) наряду с назначением аспирина позволило снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений более чем на 50% (p=0,008) [13] (рис. 2) [4].

В исследовании ADVANCE больные СД2 были рандомизированы в группы стандартного (НbА= 7,5-8%) и интенсивного контроля гликемии (НbА<6,5%). Далее группы были подразделены на стандартный контроль АД с применением плацебо и интенсивный контроль АД (<130/80 мм рт.ст.) с применением нолипрела форте.

При рандомизации пациентам группы интенсивного контроля назначали диабетон МВ в дозах 30-120 мг/сут.

В дальней шем с целью достижения целевого уровня НbA1c предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы метформина, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидаз, глинидов и, при необходимости, инсулина. Макро- и микрососудистые заболевания в анамнезе имели 40% пациентов, у 25% больных была выявлена микроальбуминурия. Средний возраст пациентов составил 65,8 года. Продолжительность анамнеза СД на момент включения в исследование в среднем составляла 8±6 лет [7].

Выбор исследователей гликлазида МВ был неслучаен, поскольку препараты сульфонилмочевины наиболее изучены в пероральной терапии сахарного диабета и используются уже более 50 лет. За это время они доказали свою эффективность и безопасность. Преимуществами гликлазида является высокая селективность по отношению к β-клетке.

Это обусловлено особенностями его химической структуры.

Гликлазид МВ связывается только с рецепторами на β-клетке и интактен по отношению к кардиомиоциту и гладкомышечным клеткам сосудов, что определяет его безопасность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Особенностью гликлазида также является обратимое взаимодействие с β-клетками, что объясняет низкий риск гипогликемий. Отличие результатов исследования ADVANCE от исследований ACCORD и VADT можно объяснить более плавным снижением уровня НbА, отсутствием прибавки массы тела и низким уровнем гипогликемий (рис. 3, 4) [2].

Результаты многоцентрового исследования ADVANCE [12] показали, что на фоне интенсивного контроля гликемии, основанного на применении гликлазида МВ, число микрососудистых осложнений снизилось на 14%. Эффекты в виде замедления прогрессирования нефропатии были обнаружены у пациентов как с высоким, так и с низким уровнем систолического АД. Также в группе интенсивного контроля при применении Диабетона МВ впервые была продемонстрирована регрессия альбуминурии и даже ее нормализация: в группе интенсивного контроля гликемии регрессия нефропатии отмечалась у 62% пациентов, причем у большинства из них (примерно 57% пациентов), уровень альбуминурии вернулся к норме. Это имеет особое значение, поскольку микрососудистые изменения являются предиктором развития макрососудистых осложнений [26, 27], кроме того, прогрессирование микрососудистых осложнений усугубляет макрососудистые осложнения [3]. На рис. 5 представлены основные результаты исследования ADVANCE.

Таким образом, в исследовании ADVANCE показано, что интенсивный контроль гликемии уменьшает риски серьезных диабетических осложнений. Тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности, вероятно, связана со снижением на 21% риска почечных событий. Важно отметить, что применение гликлазида МВ позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от различных факторов, включая их возраст, давность заболевания, предшествующую сахароснижающую терапию, исходный уровень HbA1c и индекс массы тела.

Положительное влияние гликлазида на сосудистые осложнения можно объяснить несколькими механизмами. Он обладает антиоксидантными свойствами [5, 6]: в исследова- ниях на животных моделях и у людей было продемонстрировано, что терапия гликлазидом снижает уровень малонового альдегида (маркера перекисного окисления липидов). Антиоксидантные свойства гликлазида МВ [6, 7] обусловлены не только его сахароснижающей эффективностью. Так, в исследовании при изменении терапии с глибенкламида на гликлазид через 10 нед терапии отмечалось увеличение уровня супероксиддесмутазы, снижение уровня перекисного окисления липидов при неизменном уровне гликемического контроля [8, 9]. Снижение оксидативного стресса приводит к снижению накопления окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые являются субстратом прогрессирования атеросклероза [8, 9]. Положительное влияние гликлазида МВ на микрососудистые изменения также можно объяснить следующими механизмами: cнижение экспрессии LOX-1 (рецепторы к окисленным ЛПНП) и матричных металлопротеаз, экспрессия которых повышена при СД. В свою очередь увеличение их количества приводит к снижению экспрессии NO-синтазы [7, 8], а следовательно, нарушается эндотелий-зависимая вазодилатация. Также в исследованиях in vitro было доказано снижение активации протеинкиназы С, митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), NF-kB (ядерный фактор каппа-би), которые усиливают пролиферацию эндотелиальных клеток [8, 9]. В результате отмечен положительный эффект на липидный профиль - снижение ЛПНП и триглицеридов на 14% через 13 нед. Кроме того, на фоне терапии гликлазидом достоверно увеличивается уровень адипонектина (с 6,4±3,3 до 7,6±4,4 мкг/мл, p<0,05) [9-11]. К тому же в настоящий момент установлена прямая связь между уровнем адипонектина и инсулинорезистентностью: чем ниже уровень адипонектина, тем выше инсулинорезистентность. Также возможно, что адипонектин воздействует на сосуды, замедляя развитие атеросклероза за счет снижения адгезии моноцитов, замедления пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [10, 11], торможения трансформации макрофагов в пенистые клетки. Механизмом положительного влияния адипонектина на сердечно-сосудистую систему, возможно, является его обратная корреляция с уровнем С-реактивного белка, который является независимым фактором прогрессирования атеросклероза.

Так, в исследовании, в котором принимали участие 71 пациент с документированными поражениями коронарных артерий и 30 пациентов из контрольной группы, было выявлено, что высокий уровень С-реактивного белка ассоциируется с низким уровнем адипонектина [8-11]. Гликлазид МВ обладает избирательной чувствительностью к подтипу SUR1, за счет чего не нарушает механизм ишемического прекондиционирования. В исследовании у пациентов с СД2 и стабильной стенокардией перенесенная ишемия на фоне физической нагрузки приводила к увеличению времени, необходимого для возникновения депрессии сегмента ST, при повторном тесте на фоне терапии гликлазидом МВ (486 до и 537 после, p<0,001), чего не происходило на фоне терапии глибенкламидом [11, 13]. По данным Национального французского регистра пациентов с острым ин фарктом миокарда, пациенты, получавшие до инфаркта миокарда гликлазид МВ, имели более низкую госпитальную летальность - 2,9%, чем пациенты, получавшие глибенкламид (7,5%) и инсулинотерапию (9,4%) [14, 15].

В завершение приведем клинический пример, иллюстрирующий безопасный гликемический профиль при использовании гликлазида МВ.

Клинический случай

Пациентка Б., 72 года, с диагнозом СД2 длительно наблюдается на нашей кафедре. Длительность заболевания составляет 11 лет. В таблице представлена лекарственная терапия пациентки на момент обращения. На фоне данной терапии НbА- 6,4%. Жалоб больная не предъявляет, за 2014-2015 гг. уровень НbАсоставлял 6,2; 6,8; 7,0%. При самоконтроле гликемии глюкоза натощак - 5,8-6,2 ммоль/л, через 2 ч после еды - 6,8-8,3 ммоль/л. На рис. 6 представлены данные суточного мониторирования глюкозы, где продемонстрирован стабильный гликемический профиль без гипогликемических эпизодов. По данным обследования, прогрессирования диабетических осложнений у пациентки в течение 2 лет приема данной сахароснижающей терапии не выявлено.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Panzram G. Mortality in type 2 non-insulin dependent diabetes mellitus.Diabetologia. 1987; 30 (3): 123-31.

2. Наn J., Moe G. Nonuniform recovery of exitability in ventricular muscle. Circ Res. 1964 ; 14: 44-60.

3. Zoungas S., Patel A., Chalmers J. et al., ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010; 363: 1410-8.

4. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular dis-ease in patients with type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2003; 348: 383-93.

5. O’Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In vitroandin vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000; 14 (4): 201-6.

6. Sliwinska A., Blasiak J., Kasznicki J., Drzewski J. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Chem Biol Interact. 2008; 173 (3): 159-65.

7. O’Brien R.C., Luo M., Balazs N.In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000; 14: 201-6.

8. Papanas N., Tziakas D., Chalikias G., Floros D. et al. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients.Diabetes Metab. 2006; 32 (4): 344-9.

9. Сhandran M., Phillips S.A., Ciaraldi T. Adiponectin:more than just another fat cell hormone. DiabetesCare. 2003: 2442-50.

10. Drzewoski J., Zurawska-KlisM. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin. 2006; 22 (10): 1921-6.

11. Papanas N., Tziakas D., Chalikias G., Floros D. et al. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients.DiabetesMetab. 2006; 32 (4): 671-4.

12. Schramm T.K., Gislason G.H., Vaag A. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011; 32: 1900-8.

13. Brady P.A., Al-Suwaidi J., Kopecky S.L., Terzic A. Sulfonylureas and mortality indiabetic patients after myocardial infarction. Circulation.1998; 97: 709-10.

14. SzaboT., MerkelyB. Investigating the dual nature of endothelin-1: ischemia or direct arrhethmogenic effect? Life Sci. 2000; 66 (26): 2527-41.

15. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., Miyata T. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with noninsulindependent diabetes mellitus-a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103-17.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»