Саксаглиптин в терапии сахарного диабета типа 2: акцент на кардиоваскулярную безопасность

Резюме

В статье рассматриваются вопросы эффективности применения селективного конкурентного ингибитора дипептидилпептидазы-4 саксаглиптина и его фиксированной комбинации с метформином модифицированного высвобождения для лечения сахарного диабета типа 2. Приводятся результаты крупномасштабных исследований (SAVOR, GENERATION, Real World Evidence), подтверждающих кардиоваскулярную безопасность саксаглиптина.

Ключевые слова:саксаглиптин, сахарный диабет типа 2, кардиоваскулярная безопасность

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 12-19.

Более двух десятилетий на нашей планете бушует неинфекционная эпидемия сахарного диабета типа 2 (СД2). Активный поиск мер по предотвращению ее дальнейшего развития привел к тому, что в последние годы арсенал диабетологов существенно расширился за счет появления новых противодиабетических средств.

В распоряжении практикующих врачей оказалось множество препаратов со сходной сахароснижающей эффективностью, что не могло не повлиять на алгоритм выбора оптимальной терапевтической стратегии. В число основных требований к пероральным сахароснижающим препаратов (ПССП) вошла кардиоваскулярная безопасность, что нашло отражение в ужесточении критериев, предъявляемых к новым противодиабетическим средствам [1].

Наиболее активно продолжает изучаться с позиции профилактики прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений инкретинонаправленная терапия. Основной целью данной статьи является отражение актуальных научных данных о саксаглиптине - ингибиторе ДПП-4, обладающем мощной доказательной базой, подтверждающей высокую эффективность и безопасность препарата.

САКСАГЛИПТИН: МЕСТО В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2

Саксаглиптин - мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4).

У пациентов с СД2 прием данного препарата приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что позволяет принимать саксаглиптин 1 раз в сутки. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3-кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции β-клеток, что закономерно приводит к повышению концентраций инсулина и С-пептида.

Cаксаглиптин (Онглиза®) был зарегистрирован для применения в нашей стране в августе 2010 г. В 2013 г. получила распространение фиксированная комбинация саксаглиптина с метформином модифицированного высвобождения (МВ) - препарат Комбоглиз Пролонг®. Следует отметить, что это единственный комбинированный препарат с метформином МВ в составе, зарегистрированный в России.

Саксаглиптин зарегистрирован для лечения пациентов с СД2 в дополнение к диете и физической нагрузке для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии, стартовой комбинированной терапии с метформином, добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами (ТЗД), производными сульфонилмочевины (ПСМ), инсулином (в том числе в комбинации с метформином) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии; добавления к комбинации метформина и ПСМ при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии. Фиксированная комбинация саксаглиптина с метформином МВ показана пациентам с СД2 в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля. Так как и саксаглиптин, и метформин МВ в отдельных формах назначаются 1 раз в сутки, их фиксированная комбинация также рекомендована к применению 1 раз во время ужина.

Сахароснижающая эффективность саксаглиптина

Саксаглиптин обладает сахароснижающей эффективностью, сравнимой с таковой у других иДПП-4, при этом показана эффективность его использования как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП и инсулином.

Монотерапия

Применение саксаглиптина в качестве монотерапии (5 мг/сут) в течение 24 нед у пациентов с СД2 (HbA- 7-10%), ранее не получавших ПССП, способствовало достоверному достижению целевых значений гликемического контроля (HbA<7%) у 38% получавших терапию (р=0,0443 в сравнении с плацебо).

HbAв группе саксаглиптина снижался на 0,46%, в то время как в группе плацебо, напротив, отмечалось ухудшение гликемического контроля (HbA+0,19%, р<0,0001).

Стоит отметить, что монотерапия саксаглиптином способствовала не только снижению постпрандиальной гликемии (ППГ) вследствие инкретинового эффекта, но и достоверному уменьшению уровня гликемии натощак (-0,5 ммоль/л) [2].

Комбинированная терапия с другими пероральными сахароснижающими препаратами

Саксаглиптин показал превосходную сахароснижающую эффективность при использовании в комбинации с другими классами ПССП, такими как ПСМ и ТЗД [3-5].

Однако наибольший интерес представляет изучение эффективности использования саксаглиптина в комбинации с метформином, поскольку на сегодняшний день последний занимает центральное место в фармакотерапии СД2.

При использовании саксаглиптина в сочетании с метформином в качестве стартовой терапии у пациентов с СД2 снижение уровня HbAсоставило -2,5 и -2,3% через 24 и 76 нед соответственно. По сравнению с группой пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, дополнительное снижение HbAсоставило -0,5% (р<0,0001) [6].

Заслуживает внимания тот факт, что динамика снижения уровня HbАна фоне терапии саксаглиптина в сочетании с метформином зависела от его уровня на старте лечения. Так при исходном HbA10% снижение показателя достигало -3,3% (рис. 1).

Эффективность комбинированной терапии саксаглиптином и метформином также была показана в исследовании, включившем пациентов с СД2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином.

У всех пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, отмечалось снижение уровня HbAв среднем на 0,7%, ГПН - на 1,2 ммоль/л, а ППГ - на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями.

Кроме того, добавление саксаглиптина к терапии метформином сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными данными [7].

Эффективность комбинации саксаглиптина с метформином МВ была продемонстрирована по результатам 18-недельного исследования с участием пациентов с СД2, не достигших контроля углеводного обмена на монотерапии метформином МВ в суточной дозе 1500 мг. В данном исследовании добавление саксаглиптина к метформину МВ обеспечивало лучший гликемический контроль по сравнению с титрацией метформина МВ до 2000 мг/сут.

Разница в снижении HbA-0,52% (p<0,0001) с аналогичной частотой возникновения нежелательных реакций [8].

Биоэквивалентность фиксированной комбинации метформина МВ и саксаглиптина по сравнению с отдельными таблетированными формами получила подтверждение в исследовании с участием здоровых добровольцев, что позволяет распространять данные об эффективности и безопасности свободных форм саксаглиптина и метформина МВ на их фиксированную комбинацию (препарат Комбоглиз Пролонг®) [9].

Комбинированная терапия саксаглиптином, метформином и инсулином

Изучение эффективности добавления саксаглиптина к инсулинотерапии стало предметом плацебоконтролируемого исследования, включившего 455 пациентов с СД2 на инсулинотерапии (30-150 Ед/сут) с исходным уровнем HbA7,5-11,0%. Согласно полученным результатам, у пациентов, принимавших саксаглиптин, снижение HbAсоставило -0,41% по сравнению с плацебо. К концу периода наблюдения целевых значений гликемического контроля (HbA<7%) достигли 17,3 и 6,7% пациентов в группе саксаглиптина и плацебо соответственно. При этом частота побочных явления в группе саксаглиптина была сопоставима с таковой в группе плацебо [10]. Подтвержденная эффективность комбинированного лечения инсулином и иДПП-4 закономерным образом привела к регистрации нового показания к применению саксаглиптина: с 2012 г. в нашей стране данный препарат можно использовать в качестве добавления к инсулину в монотерапии или в комбинации с метформином [11].

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4

В 2014 г. впервые опубликованы результаты прямого сравнительного исследования эффективности и безопасности применения саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптина в дополнение к двухкомпонентной сахароснижающей терапии. В исследование были включены пациенты азиатской популяции с СД2 и уровнем гликированного гемоглобина НbА7,5-10%, которые на момент включения в исследование получали метформин и второй традиционный пероральный препарат (глимепирид, акарбозу или пиоглитазон). 207 пациентов с СД2 были рандомизированы в 3 группы: саксаглиптина 5 мг/сут, ситаглиптина 100 мг/сут и вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки в дополнение к исходной сахароснижающей терапии. Через 24 нед комбинированной терапии, включавшей саксаглиптин, HbAснижался в среднем на 1,21%, ГПН на 1,83 ммоль/л, ППГ - на 3,41 ммоль/л от исходных значений; терапии, включавшей вилдаглиптин, - HbAснижался на 1,34%, ГПН - на 2,44 ммоль/л, ППГ - на 3,71 ммоль/л; терапии, включавшей ситаглиптин, - HbAснижался на 1,07%, ГПН - на 1,49 ммоль/л, ППГ - на 3,16 ммоль/л. Различий по снижению уровня НВА, ГПН и ППГ во всех группах не выявлено, со сходной частотой отмечались и нежелательные явления. Таким образом, результаты исследования демонстрируют сходную сахароснижающую эффективность и безопасность саксаглиптина, вилдаглиптина и ситаглиптина у пациентов с СД2.

При этом уровень HbAпрактически не зависел от возраста пациента (рис. 2) [12].

САКСАГЛИПТИН: АКЦЕНТ НА КАРДИОВАСКУЛЯРНУЮ БЕЗОПАСНОСТЬ

Поскольку сердечно-сосудистые события продолжают оставаться основной причиной смерти пациентов с СД2, особое внимание уделяется кардиоваскулярной безопасности современных ПССП. Например, данные о сердечнососудистой безопасности применения являются обязательным требованием Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA), где зарегистрированы к применению саксаглиптин и ситаглиптин.

Саксаглиптин дважды доказал сердечно-сосудистую безопасность применения в исследованиях SAVOR и Real World Evidence с участием более чем 200 000 пациентов с СД2 [13-15].

SAVOR

В 2013 г. завершилось крупномасштабное многоцентровое рандомизированное проспективное исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial) [13].

В данном исследовании участвовало 16 492 пациента с СД2 (HbA- 6,5-12%) двух категорий.

К первой категории относились пациенты, имеющие факторы риска (артериальная гипертония, дислипидемия, курение), однако в их анамнезе не было указаний на перенесенные сердечно-сосудистые события.

Ко второй категории отнесли пациентов с уже установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ): ишемической болезнью сердца (перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) более чем за 2 мес до включения, стентирование или шунтирование двух артерий и более или подтвержденный стеноз 50% и более 2 артерий и более) или окклюзией сонных артерий (перенесенный ишемический инсульт более чем за 2 мес до исследования) или окклюзией периферических артерий (перемежающаяся хромота, плече-лодыжечный индекс <0,9, реваскуляризация или ампутация).

Всех включенных в исследование пациентов разделили на 2 группы: 8280 пациентов получали саксаглиптин (5 мг ежедневно или 2,5 ежедневно, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин), остальные пациенты (n=8212) получали плацебо в дополнение к предписанной сахароснижающей терапии. В исследование включались только пациенты старше 40 лет, при этом исходные характеристики пациентов по группам были приблизительно одинаковыми [13].

Необходимо отметить, что большинство пациентов получали многофакторное лечение: статины получали почти 80% больных, ацетилсалициловую кислоту - 75%, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина, - 83%. Среднее время наблюдения составило 2,1 года.

Первичная конечная точка исследования - комбинированный показатель нефатальных ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти (ССС). В качестве составной вторичной конечной точки оценивались такие исходы, как ИМ, ишемический инсульт, ССС, госпиталтизация по причине сердечной недостаточности, госпитализация для реваскуляризации коронарных сосудов и госпитализация по причине нестабильной cтенокардии.

Согласно полученным результатам применение саксаглиптина у больных СД2 с ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального ИМ и ишемического инсульта, а также ССС по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (рис. 3).

Относительный риск наступления событий первичной конечной точки (нефатальные ИМ, нефатального инсульт и ССС) по сравнению с плацебо был равен 1,0 (доверительный интервал [ДИ] 0,89; 1,12; р<0,001), а это говорит о том, что применение саксаглиптина у пациентов с ССЗ или множественными факторами сердечно-сосудистого риска не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального ИМ, нефатального ишемического инсульта, ССС в сравнении с плацебо (рис. 4).

Для вторичных комбинированных конечных точек безопасности (нефатальные ИМ и инсульт, ССС, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или госпитализация с целью коронарной реваскуляризации) также не было обнаружено различий между группами саксаглиптина и плацебо (ОР 1,02 [95% ДИ 0,94, 1,11]; p=0,66).

Данные субанализа SAVOR в популяции пожилых пациентов свидетельствуют в пользу хорошей переносимости, безопасности и эффективности применения саксаглиптина у больных СД2 у лиц пожилого и преклонного возраста (старше 75 лет) (рис. 5) [14].

Причинно-следственная связь дисбаланса по количеству госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [289 (3,5%) и 228 (2,8%)] [ОР 1,27 (95% ДИ 1,07, 1,51); p=0,007], выявленная в ходе исследования SAVOR, не была установлена, а среди лиц, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности, не отмечалось дисбаланса по смертности из-за СН [44 (0,5%) и 40 (0,5%) для саксаглиптина и плацебо соответственно).

Real World Evidence - данные, полученные в реальной клинической практике

Это ретроспективное когортное исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности, в котором непосредственно сравнивались препараты из группы иДПП-4.

Целью данного исследования стала оценка риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности в популяции больных с СД2, получающих иДПП-4 по сравнению с ПСМ, а также получающих саксаглиптин по сравнению с ситаглиптином [15]. В популяцию сравнения ингибиторов ДПП-4 и ПСМ было включено 218 556 больных и 112 888 больных для сравнения саксаглиптина и ситаглиптина. Пациенты были тщательно сбалансированы между когортами сравнения по исходным показателям [15].

Терапия ингибиторами ДПП-4 была ассоциирована с достоверно более низким риском госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,59; 95% ДИ 0,38-0,89; р=0,013) по сравнению с терапией ПСМ в когорте больных без ССЗ. У пациентов с исходным наличием ССЗ различий по частоте госпитализации по поводу сердечной недостаточности между ингибиторами ДПП-4 и ПСМ не выявлено (ОР 0,95; 95% ДИ 0,78-1,15).

Статистически достоверных различий по риску госпитализаций по поводу сердечной недостаточности между больными, получавшими саксаглиптин и ситаглиптин, как в когорте с исходным наличием ССЗ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,70-1,28), так и в когорте без исходных ССЗ (ОР 0,99; 95% ДИ 0,56-1,75) не выявлено (рис. 6).

Вторичные конечные точки данного ретроспективного наблюдательного исследования, включающие госпитализацию по поводу острого ИМ, инсульта, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации миокарда, а также объединенные данные по всем исходам, включая госпитализацию по причине сердечной недостаточности, согласовывались с основными результатами этого исследования (рис. 7).

Несмотря на важность информации, полученной в данном исследовании, следует отметить, что все ретроспективные исследования, проведенные при участии страховых фармацевтических компаний, были выполнены при условии введения определенных ограничений, в число которых входит допущение наличия систематических ошибок (так как это были ретроспективные нерандомизированные исследования) и вероятность того, что собранные данные были в той иной мере неполными либо неточными [15].

Generation

В другом исследовании с участием пациентов с СД2 старше 65 лет проводили сравнительный анализ эффективности и безопасности cаксаглиптина и глимепирида у пациентов старшей возрастной группы. Оба препарата использовали в комбинации с метформином.

Согласно полученным результатам cаксаглиптин в комбинации с метформином обладает эффективностью, сопоставимой с таковой у глимепирида, но при этом использование иДПП4 ассоциировано со значительно более низким риском развития гипогликемии.

Так через 52 нед исследования 37,9% пациентов в группе саксаглиптина и 38,2% в группе глимепирида достигли первичной конечной точки исследования - уровня HbA<7% при отсутствии тяжелых гипогликемий. При этом частота подтвержденных/тяжелых эпизодов гипогликемических реакций в группе, получавших саксаглиптин, была ничтожно мала и составила 1,1% по сравнению с 15,3%, в группе глимепирида.

Поскольку минимизация любых побочных событий, а особенно частоты эпизодов гипогликемии у пожилых пациентов с СД2, на сегодняшний день является ключевым требованием к сахароснижающей терапии, саксаглиптин следует признать препаратом выбора для лечения пациентов старшего возраста [16].

ФОРМА ВЫПУСКА И РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Саксаглиптин, препарат Онглиза®, выпускается в дозе 5 мг (№ 30) и назначается 1 раз в день независимо от приема пищи.

Фиксированная комбинация саксаглиптина с метформином модифицированного высвобождения, препарат Комбоглиз Пролог® выпускается в двух дозировках: 2,5 мг саксаглиптина и 1000 мг метформина (№ 56) и 5 мг саксаглиптина и 1000 мг метформина (№ 28). Уникальная структура таблетки делает возможным прием препарата 1 раз в сутки.

ОГРАНИЧЕНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПРЕПАРАТА

Как и подавляющее большинство других ПССП саксаглиптин не рекомендуется применять во время беременности, кормления грудью, при СД1 и диабетическом кетоацидозе, в терапии детей, не достигших 18 лет. Также противопоказания включают повышенную индивидуальную чувствительность к любому компоненту препарата, особенно серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к иДПП-4.

С осторожностью следует применять саксаглиптин при нарушении функции почек, но при этом следует учитывать, что при почечной недостаточности легкой степени (клиренс креатина (КК) >50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК50 мл/мин), а также для пациентов на гемодиализе рекомендуемая доза препарата Онглиза® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени коррекции дозы не требуется. У пожилых пациентов необходимость в коррекции дозы также отсутствует, но при этом следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

Следует уделить особое внимание пациентам с панкреатитом в анамнезе, несмотря на то что связь между приемом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена. Согласно данным исследования SAVOR, независимый показатель частоты панкреатита был сопоставим между группами саксаглиптина и плацебо (0,3% для обеих групп; р=0,77). При этом наблюдаемая частота рака поджелудочной железы была ниже в группе саксаглиптина (5 пациентов) в сравнении с группой плацебо (12 пациентов, р=0,095).

У препарата Комбоглиз Пролонг® есть дополнительные противопоказания, которые являются общими для всех фиксированных комбинаций, содержащих метфор- мин. Они включают нарушения функции почек, в том числе обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым ИМ и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый ИМ); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии), нарушения функции печени, хронический алкоголизм и острое отравление этанолом, лактоацидоз (в том числе в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широко известно, что основной причиной смертности пациентов с СД2 являются его макрососудистые осложнения, именно поэтому любая противодиабетическая терапия должна в первую очередь оцениваться в контексте влияния на сердечно-сосудистые исходы.

Высокая кардиоваскулярная безопасность саксаглиптина первоначально получила подтверждение в крупнейшем на данный момент рандомизированном исследовании SAVOR с участием 16 92 пациентов с СД2, а в 2015 г. стали доступны результаты ретроспективного когортного исследования с участием 218 556 пациентов, не выявившие увеличения риска госпитализации по причине сердечной недостаточности при приеме саксаглиптина по сравнению с препаратами сравнения. Кроме того, было показано преимущество препаратов класса иДПП-4 над ПСМ в отношении сердечно-сосудистого риска.

Особенно следует отметить безопасность и эффективность применения саксаглиптина у больных СД2 старшей возрастной группы, что делает его препаратом выбора у данной категории пациентов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. URL: ww.fda.gov/downloads/Drugs /GuidanceCompliance Regulatorylnformation /Guidances/ucm071627.pdf

2. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C., Klein E., Nepal S. et al.; CV181-011 Study Investigators.Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naïve patients with type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. 2009 Oct. Vol. 25, N 10. P. 2401-2411. doi: 10.1185/03007990903178735.

3. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A. et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonyl-urea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63, N 9. P. 1395-1406.

4. Ravichandran S., Chacra A.R., Tan G.H. et al. Saxagliptin added to a sub-maximal-dose sulfonylurea is safe and more effi cacious than up-titrating a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes [abstract] // Diabetologia. 2008. Vol. 51, N 1. P. S342.

5. Hollander P., Allen E., Li J. et al. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes [abstract] // Diabetologia. 2008. Vol. 51, N 1. P. S342.

6. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11, N 6. P. 611-622.

7. DeFronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J., Gross J.L. et al. The effi cacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, N 9. P. 1649-1655.

8. Fonseca V., Zhu T., Karyekar C., Hirshberg B. Adding saxagliptin to extended-release metformin vs uptitrating metformin dosage // Diabetes Obes. Metab. 2012 Apr. Vol. 14, N 4. P. 365-371. doi: 10.1111/j.14631326.2011.01553.x. Epub 2012 Jan 18.

9. Gummesson A., Li H., Gillen M., Xu J. et al. Bioequivalence of saxagliptin/metformin extended-release (XR) fi xed-dose combination tablets and single-component saxagliptin and metformin XR tablets in healthy adult Chinese subjects // Clin. Drug Investig. 2014 Vol. 34, N 11. P. 763-772. doi: 10.1007/s40261-014-0230-1

10. Charbonnel B., Barnett A.H., Donovan M. et al. Saxagliptin (SAXA) add-on therapy improves glycemic control in patients (pts) with poorly controlled Type 2 diabetes (T2D) on insulin (INS) alone or INS combined with metformin (MET) // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 1. abstr. 1108.

11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Онглиза (таблетки, покрытые оболочкой, 2,5 мг, 5 мг). Регистрационное удостоверение ЛСР 08697/10 (изменение № 1) от 30.03.2012. [Instruction for use of the drug Ongliza (tablets, coated shellCoy, 2.5 mg, 5 mg). Registration certifi cate LSR08697/10 (change number 1) on 30.03.2012. (in Russian)] 12. Li C.J., Liu X.J., Bai L., Yu Q. et al. Effi cacy and safety of vildagliptin, Saxagliptin or Sitagliptin as add-on therapy in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with dual combination of traditional oral hypoglycemic agents // Diabetol. Metab. Syndr. 2014 May 31. Vol. 6. P. 69. doi: 10.1186/1758-5996-6-69. eCollection 2014

13. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E., Steg P.G. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013 Oct 3. Vol. 369, N 14. P. 1317-1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684. Epub 2013 Sep 2

14. Leiter L.A., Teoh H., Braunwald E., Mosenzon O. et al., SAVORTIMI 53 Steering Committee and Investigators Effi cacy and safety of saxagliptin in older participants in the SAVOR-TIMI 53 trial // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 1145-1153.

15. Fu A.Z. et al. Poster 164-LB, Presented at the 75th Scientifi c Sessions of the American Diabetes Association. Boston, MA, June 5-9, 2015. URL: https://ada.scientifi cposters. com/epsView.cfm?11fNPR1СIBLZgRKqd3%2BCT4%2BpRZ qMExYh73ZEUChsIYRXVacGOwPE127rJfnlLrfI

16. Schernthaner G., Durán-Garcia S., Hanefeld M., Langslet G. et al. Effi cacy and tolerability of saxagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled study (GENERATION) // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 7. P. 630-638. doi: 10.1111/dom.12461. Epub 2015 Apr 7

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»