Прандиальные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в клинической практике

• Ирина Владимировна Полубояринова
• Фадеев Валентин Викторович

Резюме

Метаболические эффекты агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) являются результатом усиления стимулируемой глюкозой секреции инсулина, ингибирования высвобождения глюкагона, замедления опорожнения желудка и усиления чувства насыщения. Эти свойства делают агонисты рецепторов ГПП-1 вариантом лечения при сахарном диабете типа 2 (СД2). Несмотря на то что различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии. Поэтому для оптимизации выбора препарата необходимо детальное понимание эффектов АР ГПП-1 в отношении гомеостаза глюкозы у людей с СД2. Прямые сравнения между длительно действующими, непрандиальными и короткодействующими прандиальными АР ГПП-1 подтверждают различие их эффектов в отношении уровня глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии. Доказательства свидетельствуют, что АР ГПП-1, которые нацелены преимущественно на прандиальные колебания уровня глюкозы, такие как эксенатид 2 раза в день и ликсисенатид 1 раз в день прандиально, лучше использовать в составе комбинированной терапии с базальным инсулином, и они будут формировать новую важную возможность лечения для людей с СД2.

Ключевые слова:агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, АР ГПП-1, базальный инсулин, прандиальная регуляция гликемии, сахарный диабет типа 2

Патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета (СД), не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Согласно R.D. De Fronzo (2009), помимо мышечной ткани, печени и β-клеток ("правящий триумвират"), в патогенезе СД типа 2 (СД2) не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочнокишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), α-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорбции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне инсулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют "зловещий октет", предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД2 [1].

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД2 является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД2 наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретагоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина.

На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо- и глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние провоспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого клиницисты возлагают большие надежды на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

В 1973 г. J.C. Brown и J. Dupre обнаружили важное свойство выделенного ранее желудочного ингибирующего полипептида (ЖИП) - глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина - и предложили назвать его глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП).

В 1983 г. из гена проглюкагона хомяка была выделена последовательность двух глюкагоноподобных пептидов, которые впоследствии были названы глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2). Основные инкретиновые гормоны (ГИП и ГПП-1) высвобождаются из расположенных главным образом в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки Lи K-клеток после попадания в пищеварительный тракт питательных веществ [2]. Оба инкретина способствуют секреции инсулина, хотя ГПП-1 в этом отношении более эффективен. Кроме того, он ингибирует высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и усиливает чувство насыщения, проводя к снижению массы тела [3].

Быстрая инактивация и недостаточный эффект нативного инкретина при СД2 привели к разработке препаратов на основе его действия. Существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с СД2 [3]:

1) пероральный прием ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), которая присутствует во всех тканях и вызывает быстрое расщепление ГПП-1 in vivo;

2) парентеральное введение инкретиновых миметиков, устойчивых к разрушению ДПП-4 (агонистов рецепторов ГПП-1).

Агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) в настоящее время широко используются для лечения СД2. Метаболические эффекты АР ГПП-1, дополненные потенциальными эффектами (кардиопротекторным и сосудорасширяющим), особенно актуальны для пациентов с СД2. Поскольку действие АР ГПП-1 проявляется только в условиях гипергликемии, риск развития гипогликемии сведен к минимуму (при отсутствии сопутствующей терапии препаратами, способствующими секреции инсулина или дополнительного введения инсулина).

Основными проблемами применения АР ГПП-1 являются непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тошнота и рвота. Эти явления обычно носят преходящий характер и редко возникают после первых нескольких недель терапии, хотя их частота при применении различных АР ГПП-1, по-видимому, варьирует [4].

В настоящее время в мировой клинической практике для лечения СД2 применяются 6 АР ГПП-1: эксенатид, эксенатид медленного высвобождения, лираглутид, ликсисенатид [5], дулаглутид. Помимо этого разработаны и другие АР ГПП-1, включая албиглутид, семаглутид [6].

При этом в России используются пока только 3 АР ГПП-1: эксенатид, лираглутид и ликсисенатид.

Для оптимизации выбора препарата необходимо детально понимать эффекты АР ГПП-1 в отношении гомеостаза глюкозы у людей с СД2. Хотя различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия фармакокинетических/фармакодинамических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии (табл. 1).

ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1 НА ПАРАМЕТРЫ ГЛИКЕМИИ ГПП-1 в нормальных физиологических условиях вырабатывается в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина, регулируя постпрандиальные колебания глюкозы. Таким образом, инкретиновая система в норме предотвращает чрезмерную постпрандиальную гликемию и ее потенциально неблагоприятное воздействие на эндотелий сосудов, предшествующее развитию сердечнососудистых заболеваний.

Абсолютный вклад постпрандиальной глюкозы в гипергликемию при СД2 довольно постоянен при различном уровне гликемического контроля, однако в относительном выражении ее вклад становится все более актуальным по мере снижения значений гликозилированного гемоглобина [7, 8]. Таким образом, достижения целевых значений только глюкозы плазмы натощак (ГПН) недостаточно, и лишь дополнительное внимание к постпрандиальной гипергликемии может повысить шансы на достижение, а не просто приближение к рекомендуемым целевым значениям HbA1С [7-9]. Кроме того, существуют доказательства, что достижение целевых значений постпрандиальной глюкозы имеет потенциальное независимое благотворное влияние на риск развития поздних осложнений СД [10]. Традиционные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), такие как препараты сульфонилмочевины (ПСМ), не оказывают непосредственного воздействия на постпрандиальную гликемию (ППГ). Лишь ингибиторы альфа-глюкозидазы и короткодействующие глиниды способны ограничивать ее колебания.

Важным моментом при оценке АР ГПП-1 в лечении гипергликемии у людей с СД2 является их способность ослаблять постпрандиальные колебания уровня глюкозы.

Различия в фармакокинетических и фармакодинамических характеристиках препаратов этого класса обусловливают разницу в эффектах в отношении параметров контроля гликемии: в потенциальном влиянии на уровень глюкозы натощак и снижении ППГ. Выделяют прандиальные и непрандиальные АР ГПП-1 (табл. 1).

Прандиальные АР ГПП-1: эксенатид и ликсисенатид

Структуры предназначенных для ежедневного применения эксенатида и ликсисенатида аналогичны. Эксенатид является синтетической формой эксендина-4, пептида из 39 аминокислотных остатков, выделенных из секрета слюнных желез аризонского ядозуба (Gila monster). Он сохраняет частичную гомологию последовательности с ГПП-1 и является мощным агонистом рецептора ГПП-1 [3]. Период полувыведения эксенатида составляет около 2 ч, что требует введения дозы 2 раза в день. Ликсисенатид представляет собой аналог эксендина-4 из 44 аминокислотных остатков с более длинной С-концевой последовательностью [11]. Период полувыведения ликсисенатида составляет 2,8 ч [5].

Оба агониста являются короткодействующими: время до достижения пиковой концентрации [Tmax] составляет около 2 ч [12].

Аффинность связывания ликсисенатида с рецепторами ГПП-1 человека в 4 раза выше по сравнению с нативным ГПП-1, тогда как эксенатид обладает аналогичным человеческому ГПП-1 сродством к рецепторам [13].

Непрандиальные АР ГПП-1: эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид

К непрандиальными агонистами ГПП-1 относятся эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид. При помощи различных механизмов происходит задержка всасывания этих веществ из подкожной ткани, что в результате увеличивает продолжительность их действия.

Экcенатид замедленного высвобождения представляет собой лекарственную форму, в которой экcенатид инкапсулирован в микросферах из поли-(D,L-лактид-ко-гликолида), медицинского полимера, который распадается в биологической среде и обеспечивает возможность контролируемой доставки лекарственного препарата на протяжении продолжительного периода времени. Препарат обладает 2-недельным периодом полувыведения, что допускает введение 1 раз в неделю для обеспечения непрерывной экспозиции, превышающей порог терапевтического действия [14].

Лираглутид представляет собой аналог ГПП-1 человека с 97% гомологией последовательности. Для увеличения продолжительности его действия лираглутид содержит C16-боковую цепь пальмитиновой жирной кислоты у остатка Lys26, а также остаток лизина заменен в нем на аргинин в положении 34. Добавление цепи жирной кислоты позволяет лираглутиду образовывать гептамеры при подкожной инъекции, что в сочетании со связыванием с альбумином замедляет его всасывание [15]. Препарат достигает максимальной концентрации через 9-12 ч после введения дозы, а уровни в плазме после однократной подкожной инъекции остаются стабильными на протяжении до 13 ч [16].

Албиглутид является димером ГПП-1, соединенным с альбумином человека [17]. Аминокислота в 8-м положении каждой субъединицы ГПП-1 подвергнута замене, повышающей устойчивость к расщеплению под действием ДПП-4. Подобно лираглутиду албиглутид обладает 97% гомологией с нативным ГПП-1. Препарат достигает максимальной концентрации через 3-5 дней после введения и обладает периодом полувыведения 6-7 дней, что делает возможным его введение 1 раз в неделю.

Семаглутид является моноацилированным аналогом ГПП-1 человека. Механизм действия, лежащий в основе снижения уровня глюкозы крови и снижения массы тела, следует принципам, идентичным лираглутиду, но с более длительным собственным периодом полувыведения, равным приблизительно 6-7 дням [6]. Следовательно, молекула семаглутида обладает фармакокинетическим профилем, подходящим для подкожного введения 1 раз в неделю.

Различия эффектов АР ГПП-1

Прандиальные АР ГПП-1 короткого действия подавляют секрецию глюкагона и снижают перистальтику и опорожнение желудка во время приема пищи, приводя к замедле- нию всасывания глюкозы в тонкой кишке и, опосредованно, к умеренному снижению постпрандиальной секреции инсулина. Непрандиальные АР ГПП-1 длительного действия непосредственно влияют на поджелудочную железу, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона.

При этом непрандиальные АР ГПП-1 способствуют умеренному снижению постпрандиальной гликемии и значительному уменьшению гликемии натощак за счет подавления секреции глюкагона и снижения аппетита. Эффекты нативного ГПП-1, а также прандиальных и непрандиальных АР ГПП-1 в различных системах организма показаны на рис. 1.

Как эксенатид (при введении 2 раза в день), так и ликсисенатид (1 раз в день) ассоциированы с выраженным, дозозависимым снижением ППГ, что было исходно описано в исследованиях II фазы по подбору дозы, а также подтверждено результатами рандомизированных исследований для обоих средств. Это и позволяет рассматривать эти препараты как прандиальные АР ГПП-1.

При применении эксенатида 2 раза в день снижение уровня ППГ через 2 ч после приема пищи варьирует от 1,7 до 6,6 ммоль/л в зависимости от схемы терапии (монотерапия или применение в сочетании с другими ПССП по отдельности либо в различных комбинациях).

Добавление эксенатида 2 раза в день к инсулину гларгину снижало колебания гликемии через 2 ч после завтрака на 2,0 ммоль/л по данным самоконтроля глюкозы [18].

Ликсисенатид, 1 раз в день, позволял достигать снижения ППГ через 2 ч на 5,5-6,2 ммоль/л относительно исходного уровня у пациентов как на монотерапии, так и у получавших метформин ± ПСМ. Добавление ликсисенатида к базальному инсулину приводило к снижению ППГ через 2 ч в диапазоне от 3,1 (GetGoal-Duo-1) до 8,0 ммоль/л (GetGoal-L-Asia). Более умеренное снижение в исследовании GetGoal-Duo-1, по всей вероятности, отражает относительно лучший исходный гликемический контроль в данной популяции (HbA1С 7,6% на момент рандомизации) [19]. В исследовании GetGoal-X при прямом сравнении эксенатида и ликсисенатида препараты продемонстрировали сходную эффективность в отношении гликированного гемоглобина, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и массы тела, однако сравнения значений ППГ, к сожалению, не проводилось [20].

При прямом сравнении эксенатида 2 раза в день и эксенатида 1 раз в неделю применение препарата короткого действия приводило к меньшему эффекту в отношении ГПН, но более выраженному снижению ППГ в сравнении с препаратом длительного действия (рис. 2) [21]. Замедление опорожнения желудка было более выражено под действием эксенатида 2 раза в день, что приводило к снижению значений Cmax и AUC уровня глюкозы крови на 21 и 20% соответственно, в сравнении с 5 и 4% при применении эксенатида 1 раз в неделю. Стабильное повышение концентрации эксенатида в плазме, отмеченное при применении лекарственной формы длительного действия (использование 1 раз в неделю), приводило к тахифилаксии - прогрессирующей утрате ингибирования опорожнения желудка [22]. Замедление опорожнения желудка является ключевым фактором, связанным со снижением ППГ под действием эксенатида, дозируемого 2 раза в день. Препарат короткого действия сохранял способность ингибировать опорожнение желудка за счет острого и краткосрочного пика повышения концентрации ГПП-1, наблюдавшегося после введения.

Сравнение эксенатида 2 раза в день и лираглутида 1 раз в день демонстрирует различия между прандиальными и непрандиальными АР ГПП-1 в отношении ГПН и ППГ. На фоне применения лираглутида достигается более выраженное снижение ГПН, а под действием эксенатида 2 раза в день - лучшее снижение ППГ [23]. Данные прямого сравнения эффектов эксенатида и лираглутида в отношении постпрандиальных концентраций инсулина или глюкагона отсутствуют.

Сравнение между лираглутидом 1 раз в день и ликсисенатидом 1 раз в день дополнительно иллюстрирует влияние фармакодинамических различий на эффект в отношении снижения ППГ [24]. Ликсисенатид приводил к значимо большему среднему снижению ППГ относительно исходных значений в сравнении с лираглутидом, уменьшая колебания ППГ на 8,6 ммоль/л и ΔAUCsubscript на 8,6 ч×ммоль/л (p<0,0001) в большей степени, чем лираглутид после тестового приема пищи (рис. 3).

Ликсисенатид предотвращает рост ППГ после тестового приема пищи, при этом значения через 2 ч после приема пищи оказываются даже ниже зарегистрированных натощак, что позволяет сделать вывод о возможном вкладе дополнительных факторов, помимо эффекта ликсисенатида на замедление опорожнения желудка, таких как подавление выброса глюкагона после тестового приема пищи. Ликсисенатид значимо снижал AUCsubscript постпрандиального глюкагона от исходного уровня к 28-му дню терапии в сравнении с лираглутидом (оценочное различие между препаратами: - 21,2 ч×пг/мл; p=0,032). Этот результат также сопровождается значимым снижением AUC постпрандиального инсулина (рис. 4) [24]. Различные эффекты в отношении уровня инсулина, вероятнее всего, обусловлены влиянием на замедление опорожнения желудка.

Недавно полученные доказательства позволяют сделать вывод, что быстрая тахифилаксия в отношении замедления опорожнения желудка при непрерывной инфузии ГПП-1 опосредуется адаптацией автономной нервной системы через блуждающий нерв, однако этот эффект, по-видимому, не распространяется на гормональный ответ со стороны островков поджелудочной железы [22].

МЕСТО ПРАНДИАЛЬНЫХ АР ГПП-1 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Внедрение ГПП-1-миметиков в клиническую практику привнесло дополнительные возможности в терапию СД2.

Их действие по нормализации уровня глюкозы крови основывается на функционировании β-клеток и дополняется воздействием на опорожнение желудка и чувствительность к инсулину за счет снижения массы тела. Препараты показали свою эффективность как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими ПССП. АР ГПП-1 полезны в отношении улучшения гипергликемии натощак/перед приемами пищи, а следовательно, комбинирование взаимодополняющих механизмов действия препаратов базального инсулина и инкретинового ряда, особенно прандиальных АР ГПП-1, является логичным в отношении воздействия как на гипергликемию натощак/перед приемом пищи, так и на колебания ППГ, а также в целях минимизации риска гипогликемии и увеличения массы тела. Препараты на основе АР ГПП-1 в настоящее время дают возможность использовать меньшую дозу инсулина, снижая риск гипогликемии, что в сочетании со способностью АР ГПП-1 приводить к снижению массы тела устраняет потенциальный риск повышения массы тела как прямого результата терапии инсулином.

Различные фармакологические профили АР ГПП-1 вносят вклад во влияние препаратов данного класса на уровни ГПН и ППГ, позволяя сделать вывод, что при выборе АР ГПП-1 следует руководствоваться преобладающим дизгликемическим состоянием в соответствии с данными мониторинга уровня глюкозы крови. Вклад гликемии натощак и после приемов пищи в общий контроль изменяется по мере прогрессирования заболевания, при этом колебания ППГ вносят больший вклад в гипергликемию у пациентов с начальными стадиями заболевания, тогда как колебания ГПН приобретают большее значение на более поздних стадиях СД2 [25]. Таким образом, коротко действующие прандиальные АР ГПП-1 могут лучше подходить при умеренной гипергликемии, преимущественно обусловленной повышенным уровнем ППГ, тогда как длительно действующие непрандиальные АР ГПП-1 будут более эффективны у пациентов с выраженной гипергликемией, определяемой главным образом повышением ГПН. Для дополнительного изучения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования [7].

Короткодействующие прандиальные АР ГПП-1 идеально подходят пациентам, получающим базальный инсулин, у которых повышение массы тела неприемлемо.

Мощный эффект снижения уровней ППГ под действием короткодействующих АР ГПП-1 дополняет способность базального инсулина снижать ГПН, одновременно сохраняя благоприятный эффект в отношении массы тела. Необходимо отметить, что новое положение Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета одобряет добавление АР ГПП-1 к терапии базальным инсулином [26].

АР ГПП-1 демонстрируют различные профили безопасности, при этом короткодействующие АР ГПП-1 обладают несколько большей частотой желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с АР ГПП-1 длительного действия, в частности преходящих тошноты и рвоты [27].

В исследовании с прямым сравнением эксенатида, применявшегося 1 раз в неделю, с эксенатидом 2 раза в день, тошноту отмечали 50% пациентов, получавших эксенатид 2 раза в день, и 39% пациентов, получавших эксенатид 1 раз в неделю [21]. При прямом сравнении эксенатида 2 раза в день и ликсисенатида в группе последнего меньшее количество участников отмечало симптоматические гипогликемии (2,5 против 7,9%, р<0,05) и реже встречались желудочно-кишечные побочные эффекты (особенно тошнота; 24,5 против 35,1%, р<0,05) [20].

ЛИКСИСЕНАТИД КАК АЛЬТЕРНАТИВА ПРАНДИАЛЬНОМУ ИНСУЛИНУ

Широкое внедрение ранней инсулинотерапии больным СД2 способствовало увеличению числа пациентов, применяющих преимущественно базальный инсулин в комбинации с ПССП. В клинической практике инсулин наиболее часто используется для снижения уровня глюкозы, однако его применение ассоциировано с повышенным риском гипогликемий и увеличения массы тела. Кроме того, среди пациентов, получающих терапию базальным инсулином, лишь 60% достигает целевого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1С), равного 7%, что зависит от разнообразных причин, включая задержку с началом терапии базальным инсулином и/или неадекватным титрованием дозы. В случае достижения пациентами целевого уровня ГПН сохраняющийся патологический уровень HbA1С, вероятно, должен корректироваться средствами, биологическое действие которых направлено на ППГ. Актуальна также потребность в ограничении колебаний ППГ у пациентов, которые не смогли достичь целевого уровня гликемии и для которых альтернативой является введение в схему лечения инсулина короткого действия перед приемами пищи с необходимостью титрования дозы и частого самостоятельного контроля глюкозы крови. Несмотря на достижение контроля гликемии, эквивалентного базальному инсулину, прандиальный инсулин подвергает пациентов большему риску гипогликемии, повышению массы тела и, следовательно, способствует ухудшению качества жизни.

Эффективность и переносимость ликсисенатида в дозе 20 мкг 1 раз в день оценивались в 11 рандомизированных исследованиях III фазы программы GetGoal, в которой участвовали более 5000 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания - от 1,1 до 14,1 года. Тип базового лечения варьировал от отсутствия фармакотерапии до применения 2 ПССП ± базальный инсулин. Первичной конечной точкой исследований был уровень HbA1С, вторичной - значения постпрандиальной гликемии. В 7 исследованиях указывались значения постпрандиальной гликемии: GetGoal-Mono [28], GetGoal-M [29], GetGoal-S [30], GetGoal-L [31], GetGoal-L-Asia [32], GetGoal-M-Asia [33] и GetGoal-Duo 1 [19], из них в 3 (n=1253) изучалось влияние ликсисенатида на значения постпрандиальной гликемии у лиц с субоптимальным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина с ПССП [19, 31, 32] (табл. 2).

В исследовании GetGoal-L-Asia участвовали 311 пациентов монголоидной расы с недостаточным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина и ПСМ [32]. Участники были рандомизированы на 2 группы. В течение 24 нед 1-я группа (n=154) получала ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в день, 2-я (n=157) - плацебо. В 1-й группе постпрандиальная гликемия снизилась до 9,9 ммоль/л (при исходном значении 17,8 ммоль/л), при этом во 2-й группе зарегистрированы незначительные изменения или их отсутствие. Выраженное снижение постпрандиальной гликемии сопровождалось снижением уровня HbA1с на 0,77%. Во 2-й группе указанный показатель повысился на 0,11% (p<0,0001). В исследовании GetGoal-L под действием ликсисенатида ППГ снизилась на 5,5 ммоль/л относительно исходного уровня 16,4 ммоль/л, в группе плацебо - лишь на 1,7 ммоль/л относительно исходного уровня 15,9 ммоль/л. В обеих группах наблюдалось уменьшение уровня HbA1с: -0,7 и -0,4% соответственно [31].

Дизайн исследования GetGoal-Duo 1 отличался от дизайна исследований GetGoal-L и GetGoal-L-Asia [19].

Пациенты с субоптимальным контролем гликемии (исходный уровень HbА1с в среднем составил 8,6%) на фоне различных пероральных препаратов (главным образом метформина, а также ПСМ или тиазолидиндионов) в течение 12 нед получали инсулин гларгин, доза которого титровалась до достижения целевого показателя ГПН <5,6 ммоль/л. В начале вводного периода терапия ПСМ прекращалась. Через 12 нед лечения инсулином гларгин и ПССП среднее значение HbА1с снизилось до 7,6%. Далее участники, которым не удалось достичь целевого уровня HbA1С <7% через 12 нед и ГПН <140 мг/дл, были рандомизированы на лечение ликсисенатидом или плацебо.

После завершения двойного слепого периода лечения длительностью 24 нед у пациентов, рандомизированных в группу ликсисенатида, уровень HbА1с снизился на 1,7% (рис. 5). В отношении ППГ в группе ликсисенатида было отмечено снижение на 3,1 ммоль/л, в группе плацебо - на 0,1 ммоль/л.

Кроме того, в комбинации с базальным инсулином и ПССП ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки оказывал благоприятный эффект на массу тела. В исследовании GetGoal-L на фоне его применения было отмечено снижение массы тела в среднем на 1,8 кг по сравнению с -0,5 кг на фоне плацебо (р<0,0001). В исследовании GetGoalL-Asia в результате применения ликсисенатида масса тела в среднем уменьшилась на 0,38 кг, однако различия с группой плацебо (увеличение массы тела +0,06 кг) не были статистически значимыми (р<0,09) [32]. В исследовании GetGoal-Duo1, напротив, у пациентов, получавших ликсисенатид, было зафиксировано повышение массы тела в среднем на 0,28 кг, что было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (+1,16 кг) (р=0,0012).

Таким образом, ликсисенатид в комбинации с базальным инсулином клинически значимо и стойко снижал уровень HbA1С и положительно влиял на динамику массы тела, являясь эффективным вариантом терапии у пациентов, у которых на фоне базального инсулина не наблюдалось достижения гликемического контроля.

Поскольку следующим шагом в интенсификации терапии у пациентов, не достигших целевых показателей гликемии на комбинации базального инсулина и ПССП, традиционно является добавление к схеме прандиального инсулина в виде либо одной инъекции перед преобладающим приемом пищи (режим "Базал плюс"), либо нескольких инъекций перед каждым приемом пищи (режим "Базал-Болюс") [34], интерес представляют результаты еще одного недавно завершенного исследования программы GetGoal - GetGoal-Duo 2 [35]. GetGoal-Duo 2 ставило своей целью оценить эффективность и безопасность ликсисенатида в комбинации с базальным инсулином гларгин (Лантус®) в сравнении с одно- или трехкратным введением аналога инсулина ультракороткого действия глулизина.

GetGoal-Duo 2 представляло собой рандомизированное контролируемое исследование в 3 параллельных группах продолжительностью 26 нед. В исследование были включены 894 пациента, получавших базальный инсулин + ПССП в течение, как минимум, 6 мес до начала исследования.

При этом в течение 2 мес до начала исследования применяемые дозы препаратов должны были быть стабильными, а заболевание не вполне контролируемым (уровень HbA1С >7% и <9%). Уровень глюкозы крови натощак после подбора оптимальной дозы Лантуса® на фоне применения метформина или без него должен был составлять <140 мг/дл (7,8 ммоль/л). Пациенты были рандомизированы на 3 группы в соотношении 1:1:1 для получения одного из трех вариантов дополнительной терапии: ликсисенатид 1 раз в день, глулизин 1 раз в день (режим "Базал плюс") или глулизин 3 раза в день (режим "Базал-Болюс"). На рис. 6 приведены основные характеристики исследования на этапе скрининга, вводного этапа и рандомизации [35].

Популяция пациентов, которые прошли скрининг исследования GetGoal-Duo 2, соответствовала пациентам, имеющим неудовлетворительную степень контроля диабета на фоне применения базального инсулина и ПССП - ситуация, которая часто наблюдается в клинической практике. Участники исследования были среднего возраста или старше, подавляющее большинство из них имели избыточный вес, характеризовались длительным течением диабета и продолжительным применением инсулинотерапии.

Большинство из них получали метформин (табл. 3).

В течение 12-недельного вводного периода исследования была подобрана оптимальная доза препарата Лантус®, при этом его средняя ежедневная доза увеличилась с 40 до 66 Ед. В результате средний показатель уровня глюкозы крови натощак снизился с 168 до 122 мг/дл, а средний показатель HbA1С уменьшился с 8,5 до 7,9%.

В основной фазе исследования в течение 26 нед во всех трех исследуемых группах было отмечено снижение уровня HbA1С и доказана неменьшая эффективность ликсисенатида в отношении снижения этого показателя по сравнению с обеими группами глулизина: при применении ликсисенатида - на 0,6%, глулизина 1 раз в день - на 0,6%, глулизина 3 раза в день - на 0,8%; при этом клинически значимых отличий между группами исследования не выявлено (рис. 7). Снижение показателя HbA1С на фоне применения ликсисенатида по сравнению с глулизином, вводимым 3 раза в день, является значимой находкой, поскольку свидетельствует о том, что добавление ликсисенатида к оптимально подобранной дозе базального Лантуса® позволяет достичь того же уровня гликемического контроля, который достигается при добавлении 3 ежедневных инъекций инсулина глулизина к базальному Лантусу® (вместе с применением метформина или без него).

К моменту окончания исследования показатель массы тела увеличился в обеих группах, получавших глулизин, по сравнению с исходным значением (+1,0 кг на фоне применения глулизина 1 раз в день и +1,4 кг на фоне применения глулизина 3 раза в день). Напротив, в группе пациентов, получавших ликсисенатид, отмечалось уменьшение массы тела к моменту окончания исследования (-0,6 кг). Это различие было статистически значимым по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 8).

В течение 12-недельного вводного периода исследования на фоне подбора оптимальной дозы Лантуса® было достигнуто снижение среднего уровня глюкозы плазмы натощак. В течение фазы лечения уровень ГПН оставался стабильным во всех группах без дальнейшего увеличения дозы базального инсулина, следовательно, не показано значимого влияния никакого исследуемого варианта лечения на изменение ГПН к 26-й неделе исследования.

К 26-й неделе исследования средняя доза препарата Лантус® не изменилась в группе пациентов, получавших ликсисенатид, однако несколько снизилась в группе, получавшей глулизин 3 раза в день, что может быть следствием более высокой частоты случаев гипогликемии в данной группе участников.

Уровень ППГ измеряли через 2 ч после стандартного жидкого завтрака у пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, и во время завтрака у пациентов, получавших ликсисенатид или глулизин 1 раз в день. Применение ликсисенатида было ассоциировано с лучшим гликемическим контролем в течение постпрандиального периода (утром) по сравнению с применением глулизина 1 или 3 раза в день (рис. 9).

Исходные показатели 7-точечного самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови были близки во всех исследуемых группах. На 26-й неделе исследования (согласно результатам последнего успешного измерения) отмечались близкие значения снижения показателей гликемии по сравнению с исходным, после ужина и перед сном в группах пациентов, получавших ликсисенатид и глулизин 1 раз в день. Снижение данного показателя, измеренного после обеда, по сравнению с исходным значением, было больше в группе пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, по сравнению с группами, получавшими ликсисенатид или глулизин 1 раз в день (рис. 10).

Частота развития симптоматической гипогликемии, определенной согласно протоколу, была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 или 3 раза в день (на 25% (p=0,01) и 51% (p=0,0001) соответственно). В ходе исследования тяжелая гипогликемия была зарегистрирована только у 2 пациентов, при этом оба из них получали глулизин 1 раз в день. В группе ликсисенатида также реже отмечались случаи ночной гипогликемии: в период с 23.00 до 06.00 частота гипогликемий была ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 раз день (на 42%) и глулизин 3 раза в день (на 53%). Указанные данные свидетельствуют о более низкой частоте развития гипогликемии в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 11). Применение ликсисенатида позволяет избежать выполнения большого числа инъекций инсулина и необходимости частого самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови.

Частота развития желудочно-кишечных нежелательных явлений (НЯ) была выше в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин (35,2 против 8,6% на фоне глулизина, вводимого 1 раз в день, и 7,5% на фоне глулизина, вводимого 3 раза в день); при этом наблюдаемые на фоне применения ликсисенатида желудочно-кишечные НЯ, как правило, носили преходящий характер и имели легкую или умеренную степень тяжести. В группе пациентов, получавших ликсисенатид, наиболее частыми НЯ, приведшими к прекращению исследуемого лечения, были тошнота и/или рвота (6 пациентов против 0 в группах, получавших глулизин).

Общее число пациентов, из числа получавших ликсисенатид и прекративших лечение вследствие развития желудочно-кишечных НЯ, составило 11 [35].

Таким образом, ликсисенатид, применяемый в комбинации с оптимально подобранной дозой препарата Лантус®, показал неменьшую эффективность по сравнению с глулизином, вводимым 1 или 3 раза в день, в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (HbA1С) через 26 нед лечения. Результаты сравнения эффективности ликсисенатида и глулизина 1 или 3 раза в день свидетельствуют о том, что полученные в GetGoalDuo 2 данные будут иметь важное клиническое значение для пациентов с CД2, у которых наблюдается недостаточная степень гликемического контроля заболевания на фоне базальной инсулинотерапии. Ликсисенатид в качестве дополнения к базальному инсулину является полноценной альтернативой интенсификации терапии по сравнению с режимами "Базал плюс" или "БазалБолюс" и связан с более низким риском гипогликемии и прироста массы тела.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 773-795.

2. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2131-2157.

3. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagonlike peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1696-1705.

4. Drucker D.J. The biology of incretin hormones // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 153-165.

5. Christensen M., Knop F.K., Vilsboll T., Holst J.J. Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus // Expert. Opin. Invest. Drugs. 2011. Vol. 20. P. 549-557.

6. Nauck M.A., Petrie J.R., Sesti G., Mannucci E. et al. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1С and body weight in patients with type 2 diabetes (T2D) // Diabetologia. 2012. Vol. 55, suppl. 1. P. 2.

7. Monnier L., Lapinski H., Colette C. Contribution of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1С) // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 881-885.

8. Peter R., Dunseath G., Luzio S.D., Chudleigh R. et al. Relative and absolute diurnal contributions of postprandial and fasting plasma glucose to daytime hyperglycemia and HbA(1С) in subjects with type 2 diabetes // Diabet. Med. 2009. Vol. 26. P. 974-980.

9. Woerle H.J., Neumann C., Zschau S. et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes: importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1С levels. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 77. P. 280-285.

10. Ceriello A., Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose; a review of recommendations. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. P. 1151-1156.

11. Werner U., Haschke G., Herling A.W., Kramer W. Pharmacological profile of lixisenatide: A new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes // Regul. Pept. 2010. Vol. 164, N 2-3. P. 58-64.

12. Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. 2005. Vol. 62, N 2. P. 173-181.

13. Thorkildsen C., Neve S., Larsen B.D., Meier E. et al. Glucagonlike peptide 1 receptor agonist ZP10A increases insulin mRNA expression and prevents diabetic progression in db/db mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307. P. 490-496.

14. Kim D., MacConell L., Zhuang D., Kothare P.A. et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 1487-1493.

15. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O., Johansen N.L. et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 1664-1669.

16. Elbrond B., Jakobsen G., Larsen S., Agerso H. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male subjects // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1398-1404.

17. Neumiller J.J. Clinical pharmacology of incretin therapies for type 2 diabetes mellitus: implications for treatment // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. P. 528-576.

18. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154. P. 103-112.

19. Riddle M., Forst T., Aronson R., Sauque-Reyna L. et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine. A 24-week, randomized, placebo-controlled study (GetGoal-Duo 1) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2497-2503.

20. Rosenstock J., Koranyi R.D.L. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily versus exenatide twice-daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X) // Diabetes Care. 2012. Vol. 10. P. 2945-2951.

21. Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K., Kendall D.M. et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study //Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1240-1250.

22. Nauck M.A., Kemmeries G., Holst J.J., Meier J.J. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 1561-1565.

23. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, openlabel trial (LEAD-6) // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 39-47.

24. Kapitza C., Forst T., Coester H., Poitiers F. et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 7. P. 642-649.

25. Peter R., Dunseath G., Luzio S.D., Owens D.R. Estimates of the relative and absolute diurnal contributions of fasting and post-prandial plasma glucose over a range of hyperglycaemia in type 2 diabetes // Diabet. Metab. 2013. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabet.2013.07.001

26. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.M., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 140-149.

27. Fineman M.S., Cirincione B.B., Maggs D., Diamant M. GLP1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. 675-688.

28. Fonseca V.A., Alvarado-Ruiz R., Raccah D. et al. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 6. P. 1225-1231.

29. Ahr n B., Leguizamo Dimas A., Miossec P. et al. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily morning or evening injections in type 2 diabetes in adequately controlled on metformin (GetGoal-M) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 9. P. 2543-2550.

30. Ratner R.E., Hanefeld M., Shamanna P. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily versus placebo in patients with type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled on sulfonylurea ± metformin (GetGoal-S) // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. S317.

31. Riddle M.C., Aronson R., Home P.D. et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled by established basal insulin: a 24-week, randomized, placebocontrolled comparison (GetGoal-L) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 9. P. 2489-2496.

32. Seino Y., Min K.W., Niemoeller E. et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia) // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14, N 10. P. 910-917.

33. Pan C.Y., Niemoeller E. On behalf of the GetGoal-M Asia study investigators // Lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes (T2DM) uncontrolled on metformin ± sulfonylurea (SU): GetGoal-M-Asia. 2012.

34. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.M., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 1364-1379.

35. Rosenstock J., Hanefeld M., Gentile S., Aronson R. et al. Advancing Basal Insulin Glargine with Prandial Lixisenatide QD vs Insulin Glulisine QD or TID in T2DM: The GetGoal-Duo2 Evidence-Based Trial (NCT01768559). Poster presented at the American Diabetes Association (ADA); June 5-9, 2015. Boston, MA, 2015.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)