Современные подходы к лечению высокодифферениированного рака щитовидной железы и осложнения супрессивной терапии левотироксином

РезюмеСамой распространенной опухолью эндокринной системы является рак щитовидной железы. Как и любая злокачественная опухоль, карцинома щитовидной железы является опасным для жизни заболеванием, которое потенциально может привести к гибели больного. Однако при правильно выполненном хирургическом лечении и послеоперационном ведении у пациентов с раком щитовидной железы отмечается благоприятный прогноз. Современные подходы к лечению данного заболевания должны учитывать не только стадию опухолевого процесса, но и наличие сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии), так как последующая супрессивная терапия левотироксином крайне отрицательно воздействует на сердечно-сосудистую систему.

Ключевые слова:высокодифференцированный рак щитовидной железы, радиойодтерапия, супрессивная терапия левотироксином

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 31-37.

Высокодифференцированный рак щитовидной железы (ВДРЩЖ) не является частой опухолью (встреча­ются не более чем в 1% случаев выявления злокачественных процессов у человека). Однако среди опухолей эндокринной системы он доминирует, составляя 90-95% тиреоидного рака [17]. Термин "высокодифференцированный рак щитовидной железы" объединяет гистологические типы папиллярных и фолликулярных карцином. Среди узловых образований щитовидной железы (ЩЖ) рак выяв­ляется в 4,7-5,0% наблюдений [29]. В 2014 г. в России было зарегистрировано 10 358 (1655 мужчин, 8703 женщины) вновь выявленных больных раком щитовидной железы (РЩЖ). Средний возраст больных 53,7 года (мужчины -53,1 года, женщины - 53,9 года). Прирост абсолютного числа заболевших составил 1,88% у мужчин и 7,73% у женщин. Мужчины болели РЩЖ значительно реже женщин [2].

Отличительные особенности ВДРЩЖ - очень медлен­ный рост и хороший прогноз при своевременном выявлении и правильно проведенном лечении. Согласно результатам исследований F.P. Ruggiero и F.G. Fedok [27], у 20% больных ВДРЩЖ развиваются рецидивы, что в 8% наблюдений при­водит к неблагоприятному прогнозу. L. Duntas и соавт. [13] указывают на 30% рецидивов после 30 лет наблюдении за больными ВДРЩЖ. В исследовании J. ALbores-Saavedra и соавт. [4] 10-летняя выживаемость больных ВДРЩЖ пре­вышает 90% [4]. Смертность 70% больных обусловлена высокодифференцированным папиллярным и фолликулярным РЩЖ [9]. По данным И.В. Комиссаренко и соавт. [3], леталь­ность, связанная с ВДРЩЖ, у пациентов до 40 лет составляет 3,4%, от 41 до 60 лет - 6,9%, у больных старше 65 лет этот по­казатель увеличивается до 24,4%. J.D. Lin и соавт. [19] отме­чают, что смертность у больных папиллярным РЩЖ HN0M0 составляет 19%.

По результатам многочисленных исследований, на прогноз у больных ВДРЩЖ влияет множество факторов: возраст и пол пациента, местное распространение опухоли и отдаленные метастазы, стадия опухолевого процесса, объем и методика операции, послеоперационная радиойодтерапия (РЙТ) и су­прессивная терапия препаратами левотироксина (L-T4). При этом, согласно разным исследованиям, степень влияния этих факторов на прогноз у больных ВДРЩЖ кардинально отлича­ется. Наибольшие споры вызывают объем оперативного вме­шательства и тактика послеоперационного ведения больного.

Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференшированного рака щитовидной железы у взрослых (2016 г.) Объем хирургического лечения

Специалистами ФГБУ "Эндокринологического научно­го центра" Минздрава России разработан проект Россий­ских клинических рекомендаций по диагностике и лечению ВДРЩЖ у взрослых (редакция 2016 г.) [1]. Согласно данным рекомендациям, стандартной операцией при ВДРЩЖ явля­ется экстрафасциальная тиреоидэктомия. Вмешательство такого объема снижает риск летального исхода и персистенции заболевания и сопряжено с минимальным риском осложнений при выполнении опытным хирургом. Гемитиреоидэктомия может быть выполнена при солитарной опухоли ЩЖ размером <2 см (Т1) в отсутствие достоверных до-, интра- и послеоперационных данных о поражении регио­нарных лимфатических узлов и отдаленных метастазах. При размере опухоли <2 см, но при наличии данных об экстракапсулярной инвазии или о предоперационном парезе голо­совой связки со стороны поражения необходима тиреоидэктомия. Пациент, которому предлагают выполнить или уже выполнили гемитиреоидэктомию, должен быть предупреж­ден о вероятности рецидива в контрлатеральной доле и зоне регионарного лимфооттока, сложности послеоперационного стадирования заболевания и, соответственно, планирова­нии дальнейшего наблюдения: проведение сцинтиграфии всего тела (СВТ) и оценка тиреоглобулина (ТГ). Показанием к хирургическому лечению при ВДРЩЖ являются IV-VI ка­тегории цитологического заключения по современной Международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009) (табл. 1). При III категории (атипия неясного значения) необходима повторная пункция, по результатам которой уточняется степень риска злокаче­ственности узла. Показания к оперативному лечению при III и IV категориях цитологического заключения могут обсуж­даться в индивидуальном порядке с пациентом в рамках дополнительного использования применяемых молекулярно-генетических панелей, дающих дополнительную инфор­мацию о риске ВДРЩЖ. Однако в связи с крайне ограничен­ным опытом таких исследований в России группа экспертов на момент публикации клинических рекомендаций не вы­сказывается ни "за", ни "против". Первичный объем опера­тивного лечения при заключениях, в разной степени подо­зрительных в отношении ВДРЩЖ (III-V категории), зависит от тактики, принятой в конкретном специализированном уч­реждении. Основополагающим является определение окон­чательного объема оперативного лечения по результатам планового гистологического исследования [1].

Удаление лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) показано, если по данным дооперационного об­следования есть подозрение на наличие метастазов в этой зоне или они выявлены интраоперационно. Профилактиче­ское удаление лимфатических узлов VI зоны при размере опухоли (опухолей) <2 см увеличивает количество ослож­нений, не влияя на смертность, однако снижает количество рецидивов и повторных вмешательств (частота микрометастазирования в центральной клетчатке составляет 25-30%). Большинство экспертов высказываются против этой про­цедуры. Удаление клетчатки VII зоны показано при нали­чии данных предоперационой компьютерной томографии (КТ) с контрастированием о метастазировании в этой зоне.

Удаление клетчатки II-V уровней фасциально-клетчаточного пространства шеи выполняют только при доказанном метастатическом поражении по результатам тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ). Первичное избиратель­ное удаление метастатических лимфоузлов без удаления футлярно-фасциального блока не рекомендовано [1].

Послеоперационное стадирование

Определение стадии заболевания после операции не­обходимо для оценки индивидуального прогноза и выбора протокола дальнейшего ведения пациента [1]:

  • ■ группа низкого риска - пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью HN0M0;
  • ■ группа промежуточного риска - пациенты с солитарной или первично-множественной опухолью Т23N01M0;
  • ■ группа высокого риска - пациенты с любой опухолью Т4N1М0, любые ТN при М1.

Послеоперационная радиойодтерапия

Терапия 131I позволяет уничтожить микроскопические остатки опухоли, а в некоторых наблюдениях оказывает пол­ный или частичный лечебный эффект при метастазировании в легких. РЙТ в целом оказывает положительное влияние на смертность и безрецидивную выживаемость в группе про­межуточного и высокого риска. РЙТ проводится на фоне безйодной диеты и высокого уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Последний может достигаться эндогенной стимуляци­ей или введением рекомбинантного ТТГ. В настоящий мо­мент не доказаны сравнительные лечебные и диагностиче­ские преимущества и недостатки каждого метода при явном преимуществе в комфорте со стороны рекомбинантного ТТГ. В настоящий момент применение рекомбинантного ТТГ опре­деляется его труднодоступностью в Российской Федерации и требует дальнейших исследований. Радиойодтерапия 131I позволяет на 2-3-и сутки провести СВТ и выявить недиагностированные метастазы. Показания для проведения радиойодтерапии 131I определяются послеоперационным стадированием. В связи с отсутствием влияния на показатели смертности проведение РЙТ в группе низкого риска не пока­зано. Радиойодтерапия 131I показана всем больным группы промежуточного и высокого риска, так как она достоверно уменьшает вероятность прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость, но может отличаться режимом дозирования [1].

Супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов

Заместительная терапия препаратами тиреоидных гор­монов направлена на коррекцию послеоперационного ги­потиреоза, супрессивная - на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток. Препаратом выбора является левотироксин (L-T4). Супрессивная терапия по­казана пациентам с доказанной опухолевой персистенцией ВДРЩЖ при отсутствии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирующего остеопороза. Целевое зна­чение ТТГ не должно превышать 0,1 мЕд/л при нормальных значениях свободного Т4. Заместительная терапия показана пациентам с ВДРЩЖ после операции без доказанной опухолевой персистенции и любым пациентам при наличии у них ишемической болезни сердца, тахиаритмий, прогрессирую­щем остеопорозе. Целевое значение ТТГ - 0,2-1 мЕд/л [1].

Клинические рекомендации Европейской и Американской тиреоидных ассоциаций

Существующие европейские и американские клиниче­ские рекомендации (2006 г.) сходны с рекомендациями российских специалистов по объему хирургического ле­чения и показаниям к проведению РЙТ [21, 8,5]. При этом подходы к назначению супрессивной терапии различаются. Если, по мнению российских специалистов, при назначении супрессивной терапии в первую очередь необходимо учи­тывать наличие у пациентов заболеваний сердечно-сосудистой (ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии) и костной (остеопороз) систем, то в клинических рекомендациях Евро­пейской (ETA) и Американской (ATA) тиреоидных ассоциаций супрессивная терапия показана всем больным ВДРЩЖ неза­висимо от сопутствующей патологии. Однако между этими рекомендациями существует несколько отличий в подходах к супрессивной терапии левотироксином (табл. 2).

Влияние супрессивной терапии левотироксином на сердечно­сосудистую систему

Терапевтический потенциал и длительность супрессив­ной терапии левотироксином до сих пор дискутируются. Супрессивная терапия левотироксином не безопасна для пациентов, потому что в результате ее проведения пациенты находятся в состоянии субклинического тиреотоксикоза.

В ряде исследований было доказано, что хроно-, ино- и лизинотропные (т.е. диастолическое расслабление) эф­фекты от избытка тиреоидных гормонов на сердце присут­ствуют и при субклиническом тиреотоксикозе, более того, они могут привести к повышению сердечно-сосудистой за­болеваемости и смертности. У пациентов с субклиническим тиреотоксикозом при проведении 24-часового холтеровского мониторирования отмечено увеличение числа сер­дечных сокращений за сутки по сравнению с пациентами с эутиреозом и количества преждевременных сокращений предсердий и желудочков [7, 30]. Результаты 2 небольших исследований показали увеличение массы миокарда левого желудочка у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, но это наблюдение не было подтверждено в более крупных исследованиях [11, 23]. Исследования по изучению систоли­ческой и диастолической функции различными неинвазивными методами имели различные результаты: систолическая функция не была нарушена в большинстве исследований, но не во всех [24, 30, 34]. Некоторые сообщают о нарушении диастолической функции, другие исследователи не видят существенных изменений [24, 26]. Различия в возрасте па­циентов, выраженности подавления ТТГ, продолжительности и причине субклинического тиреотоксикоза могут объяснить эти противоречивые результаты. В исследовании G. Leese и соавт. сравнивали обращаемость к врачу по поводу ишемической болезни сердца пациентов, получающих длительную терапию препаратами левотироксина. Оказалось, что паци­енты старше 65 лет, получающие препараты левотироксина, обращались по поводу ишемической болезни сердца чаще, чем лица, не получающие подобную терапию (женщины 2,7% vs 0,7%; мужчины 6,4% vs 1,7%; р<0,01) [18].

Субклинический тиреотоксикоз может быть связан и с изменениями показателей свертывания крови [12, 14]. Некоторые подобные изменения клинически не актуаль­ны, но сообщается о случаях тромбоза у пациентов с мани­фестным тиреотоксикозом, что указывает на необходимость дальнейших исследований [15]. К дополнительным факто­рам развития риска атеросклероза, выявленным в резуль­тате исследований, относят более выраженное увеличение комплекса интима-медиа у пациентов с субклиническим ти­реотоксикозом по сравнению с пациентами в эутиреозе или "мягком" гипотиреозе [33]. К тому же при субклиническом тиреотоксикозе повышается частота образования бляшек в каротидных артериях [10].

Мерцательная аритмия при субклиническом тиреотоксикозе

Типичными аритмиями, сопровождающими субклиниче­ский тиреотоксикоз, являются мерцательная аритмия и предсердная экстрасистолия [20, 28, 32]. Тиреоидные гормоны изменяют частоту сердечных сокращений, увеличивая диастолическую деполяризацию синусового узла и облегчая прове­дение возбуждения через антриовентрикулярный узел. Кроме того, тиреоидные гормоны влияют на предсердные миоциты, укорачивая их рефрактерный период. Это обусловливает электрическую гетерогенность и увеличивает возможность повторной циркуляции возбуждения и предсердной фибрил­ляции. В условиях укорочения периода рефрактерности атриовентрикулярного узла и повышения его чувствительности к адренергической стимуляции регуляция ритма оказывается резистентной к лечению препаратами наперстянки. Желудоч­ковые нарушения ритма встречаются редко и, как правило, у лиц с кардиальной патологией [25]. Несколько крупных ис­следований были посвящены оценке степени риска развития мерцания предсердия при субклиническом тиреотоксикозе. J. Auer и соавт. обследовали 23 000 человек в возрасте 65­70 лет, при этом у многих имелись сердечно-сосудистые забо­левания. В результате исследования установлена частота раз­вития фибрилляции предсердий при субклиническом (13%) и манифестном тиреотоксикозе (14%) по сравнению с 2% в контрольной группе пациентов с эутиреоидным состоянием [6, 16]. В последующих исследованиях при изучении 5860 пациентов в возрасте 65 лет и старше было установлено наличие мерцательной аритмии у 5-9% пациентов с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с 4-7% в контрольной группе. При этом распространенность мерцательной аритмии была одинаковой как среди пациентов с уровнем ТТГ 0,1-0,4 мЕд/л, так и при ТТГ<0,1 мЕд/л [28,31].

Смертность при субклиническом тиреотоксикозе

J.V. Parle и соавт. опубликовали результаты исследова­ния "Предсказание всех случаев смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пожилых людей только на основании низкого уровня тиреотропина в сыво­ротке: 10-летнее когортное исследование" [22]. В данном исследовании оценивали влияние длительно существую­щего субклинического тиреотоксикоза на общую смерт­ность у 1191 человека в возрасте 60 лет и старше, уровень ТТГ<0,5 мЕд/л был определен как низкий. Показано, что у пациентов с низкой концентрацией ТТГ в сыворотке наблю­далась повышенная смертность от любых причин. Причем у лиц с уровнем ТТГ<0,1 мЕд/л и 0,1-0,49 мЕд/л не отмече­но разницы в выживаемости. Такая картина в значительной степени объяснялась существенным повышением уровня смертности в связи с сердечно-сосудистыми болезнями. Иными словами, низкий уровень ТТГ (<0,5 мЕд/л) ассоции­руется с повышенной смертностью от всех причин, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний. Также было отмечено отсутствие значимой взаимосвязи между сывороточными уровнями свободных T4 или T3 и смертностью у лиц с низким уровнем сывороточного ТТГ, "что свидетельствует о высокой специфичности сывороточного ТТГ как маркера функцио­нального состояния щитовидной железы" [22].

Заключение

Согласно статическим данным, заболеваемость ВДРЩЖ неуклонно растет. В настоящее время разработаны Россий­ские клинические рекомендации по диагностике и лечению ВДРЩЖ у взрослых, клинические рекомендации ETA и ATA. И если эти рекомендации совпадают по объему хирургиче­ского лечения в зависимости от распространенности про­цесса и требованиям к необходимости проведения РЙТ в послеоперационном периоде, то подходы к назначению супрессивной терапии левотироксином различаются. Сама супрессивная терапия неблагоприятно влияет на организм человека и прежде всего на сердечно-сосудистую систему, что требует дальнейшего изучения и проведения дополни­тельных исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., Мудунов А.М. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. Проект. Редакция 2016 г. // Эндокринная хир. 2015. Т. 9, № 3. С. 7-14.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2016.

3. Комисаренко И.В. и др. Хирургическое лечение рака щито­видной железы в Украине после аварии на Чернобыльской АЭС. Со­врем. асп. хир. эндокринол. Материалы XI (XIII) Рос. симп. с меж-дунар. участием по хир. эндокринол., 15-18 июля, 2003. СПб., 2003. С. 66-72.

4. Albores-Saavedra J., Henson D.E., Glazer E. Changing patterns in the incidence and survival of thyroid cancer with follicular phenotype papillary, follicular, and anaplastic: a morphological and epidemiological study // Endocr. Pathol. 2007. Vol. 18, N 1. P. 1-7.

5. Amdur R.J., Mazzaferri E.L. Essentials of thyroid cancer management. New York : Springer, 2005.

6. Auer J.A., Scheibner P., Mische T., Langsteger W. et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation // Am. Heart J. 2001. Vol. 142. P. 838-842.

7. Biondi B., Palmieri E.A., Fazio S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism aff ects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. P. 4701-4705.

8. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R. et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Thyroid. 2006. Vol. 16, N 2. P. 109-142.

9. Dаnilа R., Popovici R., Andriescu L. The role of lymphadenectomy in the treatment of differentiated thyroid cancer // Rev. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2007. Vol. 111, N 1. P. 129-134.

10. Dorr M., Empen K., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. The association of thyroid function with carotid artery plaque burden and strokes in a population-based sample from a previously iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. P. 145-152.

11. Dorr M., Ittermann T., Aumann N. et al. Subclinical hyperthyroidism is not associated with progression of cardiac mass and development of left ventricular hypertrophy in middle-aged and older subjects: results from a 5-year follow-up // Clin. Endocrinol. (0xf.). 2010. Vol. 73. P. 821­826.

12. Dorr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 530-534.

13. Duntas L., Grab:Duntas B.M. Risk and prognostic factors for differentiated thyroid cancer // Hell. J. Nucl. Med. 2006. Vol. 9, N 3. P. 156-162.

14. Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2006. Vol. 64. P. 323­329.

15. Franchini M., Lippi G., Targher G. Hyperthyroidism and venous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 17. P. 387-392.

16. Gammage M.D., Parle J.V., Holder R.L. et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 928-934.

17. Ito Y., Miyauchi A. Prognostic factors and therapeutic strategies for differentiated carcinomas of the thyroid // Endocr. J. 2009. Vol. 56, N 2. P. 177-192.

18. Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C. et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSU to those with a suppressed TSH // Clin. Endocrinol. (0xf.). 1992. Vol. 37. P. 500­503.

19. Lin J.D., Lin K.J., Chao T.C. Therapeutic outcomes of papillary thyroid carcinomas with tumors more advanced than T1N0M0 // Radiother. Oncol. 2008. Vol. 89, N 1. P. 97-104.

20. Machill K., Scholz G.H. Dependence of haemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology hyperthyroidism // Heart and Thyroid / eds E. Braverman, 0. Eber, W. Langsteger. Wien, 1994. P. 203.

21. Pacini F. Why do we need guidelines for differentiated thyroid cancer? // Thyroid. 2006. Vol. 16, N 2. P. 103-104.

22. Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al. // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 861-865.

23. Pearce E.N., Yang Q., Benjamin E.J., Aragam J. et al. Thyroid function and left ventricular structure and function in the Framingham Heart Study // Thyroid. 2010. Vol. 20. P. 369-373.

24. Petretta M., Bonaduce D., Spinelli L. et al. Cardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P. 691-696.

25. Policar R., Feld G.K., Dittrich H.C. et al. Effect of thyroid replacement therapy on the frequency of benign atrial and ventricular arrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14. P. 999-1002.

26. Psaltopoulou T., Ilias I., Toumanidis S. et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism: Metabolic and cardiac parameters // Eur. J. Intern. Med. 2007. Vol. 18. P. 423-429.

27. Ruggiero F.P., Fedok F.G. Outcomes in reoperative thyroid cancer // OtoLaryngoL. CLin. North Am. 2008. VoL. 41, N 6. P. 1261-1268.

28. Sawin C.T., GeLLer A., WoLf P.A. et aL. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atriaL fibriLLation in oLder persons //N. EngL. J. Med. 1994. VoL. 331. P. 1249-1252.

29. SchLumberger M. PapiLLary and foLLicuLar thyroid carcinoma // Ann. EndocrinoL. 2007. VoL. 68, N 2-3. P. 120-128.

30. Sgarbi J.A., ViLLaca F., GarbeLine B., ViLLar H.E. et aL. The effects of earLy antithyroid therapy for endogenous subcLinicaL hyperthyroidism on cLinicaL and heart abnormaLities // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2003. VoL. 88. P. 1672-1677.

31. Surks M.I., Goswami G., DanieLs G.H. The thyrotropin reference range shouLd remain unchanged // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2005. VoL. 90. P. 5489-5496.

32. Tenerz A, Forberg R, Jansson R. Is a more active attitube warranted in patients with subcLinicaL thyrotoxicosis? // J. Intern. Med. 1990. VoL. 228. P. 229-233.

33. Volzke H., Robinson D.M., Schminke U. et aL. Thyroid function and carotid waLL thickness // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2004. VoL. 89. P. 2145-2149.

34. Yavuz H., ALtunbas H., BaLci M. NormaL systoLic time intervaLs in subcLinicaL hyperthyroidism // J. EndocrinoL. Invest. 2000. VoL. 23. P. 38.