Взаимосвязь ожирения и сахарного диабета типа 2 в свете доказательной медицины

РезюмеСахарный диабет типа 2 (СД2) ассоциирован с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, болезни почек, инвалидности и преждевременной смертности, а также влечет за собой тяжелое экономическое бремя для пациентов, их семей и системы здравоохранения. В 2013 г. у 387 млн человек диагностирован СД2, это число, как ожидается, достигнет к 2035 г. 592 млн. Аналогичным образом продолжает расти распространенность ожирения по всему миру, количество людей с избыточной массой тела и ожирением в 2013 г. достигло 2,1 млрд. Поскольку ожирение является основным фактором риска развития СД2, понимание патогенеза развития ожирения и изучение методик, направленных на снижение массы тела, имеют большое значение для профилактики и лечения СД2.

Ключевые слова:ожирение, сахарный диабет, патогенез, лечение

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 38-50.

Число неинфекционных заболеваний неуклонно растет, как в развивающихся, так и в развитых странах. Это является следствием не только увеличения продолжительности жизни населения, но и неправильного питания и сидячего образа жизни. Изменение характера питания дополняется социально-экономическим и технологиче­ским развитием, а также ускоренной урбанизацией [1]. Среди неинфекционных заболеваний, связанных с пита­нием, сахарный диабет типа 2 (СД2) является серьезной проблемой, поскольку его распространенность быстро растет во всем мире. В 2013 г. у 387 млн человек диагно­стирован СД2, это число, как ожидается, к 2035 г. достигнет 592 млн [2]. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), 80% людей, страдающих СД2, живет в странах с низким и средним уровнем дохода. СД2 повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, болезни почек, инвалидности и преждевременной смертности [2, 3], а также влечет за собой тяжелое эконо­мическое бремя для пациентов, их семей и системы здравоохранения [4].

Аналогичным образом продолжает расти распространен­ность ожирения по всему миру, число людей с избыточной массой тела и ожирением в 2013 г. достигло 2,1 млрд [5]. По­скольку ожирение является основным фактором риска разви­тия СД2, понимание патогенеза развития ожирения и изуче­ние методик, направленных на снижение массы тела, имеют большое значение для профилактики и лечения СД2 [6].

Этиология и патогенез ожирения

Исследования, проведенные в последние годы, произ­вели революцию в понимание физиологических и молекулярных механизмов, участвующих в регуляции массы тела. Открытие лептина, его рецепторов, рецепторов меланокортина, а также открытие механизмов воздействия некоторых гормонов медиаторов, вовлеченных в поддержание массы тела - все это внесло свой вклад в лучшее понимание фи­зиологических процессов, связанных с развитием ожире­ния [7]. Современное понимание генетики и молекулярной биологии позволяет рассматривать этиологию и патогенез ожирения как комплексный феномен. В связи с этим тео­рия устойчивого роста потребления и дефицита расхода энергии является чрезмерно упрощенной, поскольку ожи­рение имеет гетерогенное происхождение, включающее взаимодействие различных генетических факторов и образа жизни [8, 9].

Генетические факторы

Недавние исследования показали, что ожирение может начать формироваться на самых ранних этапах развития, даже во внутриутробном периоде. В соответствии с этим в течение эмбрионального периода механизм программиро­вания будет активировать многие процессы: гормональные, физические и психологические, которые будут активно дей­ствовать в критические периоды жизни, формируя опреде­ленные физиологические функции [10].

Наличие в одной семье одного или нескольких человек с тяжелым ожирением предполагает участие генетических факторов в развитии этого заболевания в раннем возрасте, что было подтверждено различными исследованиями. Риск развития экстремального ожирения (ИМТ >45 кг/м2) в 7 раз выше, если один из родителей страдает ожирением [11-13]. Кроме того, исследования показали, что количество обще­го жира в организме наследуется в семье в 20-80% случа­ев [14]. Что касается структуры тела, распределение жира наследуется приблизительно от 28 до 61% в области бедер и с 29 до 82% в области талии [15].

Согласно 7-му пересмотру генетической карты ожирения человека, в котором использовались данные, собранные до 2005 г., было выявлено 47 случаев моногенного ожирения, 24 случая менделевских мутаций и 115 различных локусов, причастных к развитию полигенного ожирения. Карта ожи­рения демонстрирует то, что за исключением хромосомы Y во всех хромосомах есть гены, потенциально причастные к возникновению и развитию ожирения [16].

В настоящее время на основании результатов 222 иссле­дований, посвященных генам ожирения, получены научные данные, позволяющие идентифицировать 71 ген в качестве потенциальных индукторов возникновения ожирения [17]. 15 из этих генов тесно связаны с объема жира в теле чело­века [18]. Так, одним из генов, потенциально участвующих в развитии ожирения в раннем возрасте, является ген FTO [19]. Этот ген, как полагают, вызывает прогрессивное увеличение массы тела у людей, у которых он избыточно экспрессируется [20], так как его экспрессия, как правило, больше в обла­сти гипоталамуса, которая отвечает за процесс питания [21]. Кроме того, было отмечено, что в случае острого лишения пищи экспрессия гена FTO изменяется, это означает, что он потенциально влияет на уровень аппетита и ощущение сы­тости [22].

Рацион питания и физическая активность

На Западе достижения пищевой биотехнологии при­вели к тому, что любые продукты стали доступны в тече­ние всего года. И в сочетании с почти неограниченным доступом большей части населения к продуктам это при­вело к ряду изменений в обычном рационе людей. Таким образом, увеличилось потребление пищи животного про­исхождения и газированных напитков, которые обеспечи­вают 20-30% общей суточной калорийности. G. Jimenez (2010) предположил, что общее количество калорий, со­став пищи, вкусовое разнообразие, а также размер и чис­ло приемов пищи - все это факторы, тесно связанные с ожирением [23].

Другие факторы, которые необходимо учитывать, вклю­чают текущий образ жизни, в котором часто не хватает вре­мени на приготовление пищи, и люди используют полуфа­брикаты [24] и употребляют богатые углеводами напитки: пакетированные фруктовые соки и газированные напитки. Как результат - формируется практически неуправляемый и неправильный рацион питания.

Помимо перечисленных выше причин, рост распростра­ненности ожирения в последние 25 лет частично связан с прогрессивным снижением уровня физической актив­ности [25]. Stefanick считает, что ежедневная физиче­ская активность является преобладающим фактором в поддержании массы тела [26]. Тем не менее любая фи­зическая активность, связанная с расходом энергии, за­служивает особого внимания, потому что в большинстве случаев она связана с регулированием массы тела [27]. На рис. 1 отражены основные факторы риска развития ожирения.

Гормоны

Открытие лептина и генов, регулирующих его производ­ство в адипоцитах, вызвало революцию в понимании регу­лирования поступления/расхода энергии и, таким образом, в изучении ожирения. Ген лептина (Ob) локализуется на хромосоме 7q 31.3 [28] и состоит из 3 экзонов, разделен­ных на 2 интрона. 2-е и 3-и экзоны содержат области, ко­дирующие синтез лептина. Через этот гормон гипоталамус контролирует энергетический гомеостаз в теле [29]. Лептин индуцирует активацию катаболической эффекторной системы. Эта система снижает аппетит (анорексигенное действие), стимулируя расход энергии, и отключает анаболическую эффекторную систему, целью которой явля­ется увеличение массы тела (через повышение аппетита), способствуя липолизу жировой ткани [30]. Лептин ока­зывает свое анорексигенное действие через его ре­цептор, расположенный в нейронах воронкообразно­го ядра гипоталамуса. Активация рецептора лептина вызывает комплекс определенных механизмов. Они включают в себя снижение секреции нейропептида Y, самого мощно­го эндогенного стимулятора аппетита. Параллельно про­исходит снижение секреции агути-связанного белка. Этот белок является антагонистом рецепторов меланокортина 1 и 4, которые, в свою очередь, регулируют аппетит [31]. А также лептин через гипоталамус влияет на симпатическую нервную систему, стимулируя высвобождение тиреотропного гормона [32]. Кроме того, норадренергические рецепто­ры также модулируют массу тела через лептин, стимулируя α1- и β3-рецепторы, уменьшая потребление и увеличивая расход энергии [33].

Еще один гормон, активно принимающий участие в регу­лировании потребления пищи, - меланоцитстимулирующий гормон (МСГ). Он синтезируется в дугообразном ядре, про­никает в желудочковую систему головного мозга, взаимо­действует с рецепторами головного мозга 3-го и 4-го типа (МС3 и МС4) и приводит к снижению аппетита и увеличе­нию термогенеза [34]. Его функции до сих пор изучаются, и он может стать одним из ключевых элементов в лечении ожирения.

Другая биомолекула, участвующая в модуляции потре­бления пищи, - нейропептид Y, является самым мощным нейромедиатором с анаболическим действием [35].

Кишечные пептиды также регулируют прием пищи. Пеп­тиды, такие как холецистокинин, гастрин-высвобождающий пептид и бомбезин, снижают потребление пищи. А инсулин, в свою очередь, обладающий анаболическим эффектом, способствует поглощению глюкозы и накоплению липидов в тканях [36].

Не стоит забывать и про грелин (пептид с анорексигенным эффектом), который впервые был описан Kojima в 1999 г. [37]. Грелин действует в гипоталамусе двумя пу­тями: во-первых, через дугообразное ядро, во-вторых, афферентно воздействуя через блуждающий нерв из желудка в гипоталамус [38]. Исследования показали, что уровень грелина в плазме увеличивается в период отрицательного энергетического баланса, т.е. в условиях голодания, а за­тем нормализуется при поступлении питательных веществ в организм [39].

Другой желудочно-кишечный пептид, участвующий в процессе насыщения, - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), который способен индуцировать секре­цию инсулина при повышенном уровне глюкозы в крови [40]. У мышей с дефицитом рецепторов к ГИП развивался фенотип, устойчивый к диете. Это наводит на мысль, что ГИП играет не последнюю роль в патогенезе центрального ожирения [41]. Секреция еще одной важной молекулы - глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) L-клетками кишечника происхо­дит после потребления питательных веществ (углеводов и жиров), и количество выделенного пептида пропорцио­нально калорийности пищи. В исследовании, проведенном Naslund и соавт. [42], было выявлено, что у пациентов с ожи­рением на фоне подкожного введения ГПП-1 перед каждым приемом пищи в течение 5 дней уменьшилось количество по­требляемой пищи на 15%, что привело к потере 0,5 кг.

Следует отметить пептид YY (ПУУ) или тирозин - пептид­ный гормон из семейства панкреатического полипептида. ПУУ синтезируется не только L-клетками дистального отдела желудочно-кишечного тракта (в толстой и прямой кишке), но также присутствует в желудке, поджелудочной железе и в некоторых областях центральной нервной системы [43]. В условиях голодания уровень ПУУ в плазме низкий, но уве­личивается в течение 15-30 мин после приема пищи [44].

Глюкагон - гормон, синтезируется поджелудочной же­лезой, также участвует в регуляции потребления пищи. Ос­новной функцией глюкагона является стимуляция распада гликогена и глюконеогенеза, что приводит к стимуляции ка­таболизма.

На рис. 2 более четко изображены механизмы, основные биомолекулы и структуры нервной системы, участвующие в регуляции аппетита.

Ожирение и сахарный диабет

Рост распространенности висцерального ожирения тесно связан с увеличением числа случаев СД2. В про­спективном исследовании когорты женщин показано, что 61% случаев приобретенного СД2 связаны с избыточной массой тела и ожирением [45]. Уже умеренное увеличение ИМТ повышает риск развития СД2: например, у женщин с ИМТ 23-25 кг/м2 риск развития СД почти в 3 раза выше по сравнению с женщинами, имеющими ИМТ ниже 23 кг/м2. Этот относительный риск возрастает до 20 для женщин с ИМТ ≥35 кг/м2 [45].

Классическое восприятие жировой ткани в качестве ме­ста для хранения жирных кислот было изменено в течение последних лет. В настоящее время считается, что жировая ткань играет центральную роль в развитии инсулинорезистентности и участвует в метаболизме глюкозы.

Принято считать, что СД2, как правило, развивается в результате сочетания двух процессов: резистентности к инсулину и уменьшения секреции β-клеток поджелу­дочной железы. Так, нарушение функции β-клеток было выявлено у пациентов с ожирением и связано с избыточ­ным потреблением питательных веществ (глюкозы и СЖК) [46, 47]. При ожирении длительно повышенный уровень СЖК в плазме подавляют секрецию инсулина [48]. При наличии гипергликемии окисление СЖК тормозится, что приводит к накоплению длинноцепочечных молекул жирных-ацетил-KoA. Длинноцепочечные молекулы жирных-ацетил-КоA и СЖК открывают каналы β-клеток для калия, что снижает секрецию инсулина. Также СЖК усиливают экспрессию ра­зобщающего белка 2, который снижает производство АТФ, необходимого для секреции инсулина. Кроме того, СЖК мо­гут индуцировать апоптоз β-клеток путем ингибирования экспрессии антиапоптического фактора Bcl-2 [49].

В большинстве исследований показано, что низкий уровень адипонектина и повышенные уровни других адипоцитокинов (например, лептин, ФНО-α, ИЛ-6) связаны с повышенным риском развития СД2. Предположитель­но, это связано не только с их влиянием на чувствитель­ность к инсулину, но и на β-клетки поджелудочной железы [50, 51]. Так, адипонектин повышает чувствительность к ин­сулину путем ингибирования продукции глюкозы в печени и увеличивая окисление жирных кислот в печени и мышцах в результате усиления активности 5АМФ-активируемой протеинкиназы. К тому же однонуклеотидный полиморфизм гена адипонектина может быть связан с развитием рези­стентности к инсулину, ожирением и СД2 [52, 53]. В иссле­довании F. Vasseur и соавт. продемонстрировали то, что при ожирении однонуклеотидный полиморфизм гена адипонектина был связан с удвоением риска развития СД2 [54].

Давно изучается роль лептина в развитии СД2. Так, в норме лептин сдерживает секрецию инсулина поджелудоч­ной железой, однако на фоне ожирения лептинорезистентность приводит к возникновению в β-клетках избыточной секреции инсулина. Кроме того, на фоне лептинорезистентности снижаются антиапоптические эффекты лептина в β-клетках [55].

Таким образом, нет сомнений в том, что существует связь между ожирением и СД2, а это значит, что управление СД2 на фоне ожирения должно быть направлено на контроль гликемии с помощью сахароснижающих препаратов, вместе с умеренной потерей массы тела (~7%).

Лечение ожирения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Известно, что терапия ожирения может замедлить раз­витие предиабета [56, 57] и может быть одним из ключевых факторов в лечении СД2. Так, у пациентов с СД2 и ожире­нием небольшое и устойчивое снижение массы тела приво­дит к улучшению гликемического контроля и снижению доз сахароснижающих препаратов [58-60]. Некоторые исследо­вания показали, что у тучных пациентов с СД2 на фоне низ­кокалорийной диеты (даже при отсутствии фармакологической терапии) НbA снижается до 6,5% и уровень глюкозы натощак снижается до 7,0 ммоль/л [61, 62]. Таким образом, снижение массы тела индуцирует улучшение гликемии.

Улучшение гликемии на фоне снижения массы тела наи­более заметно в начале патогенетического пути развития СД2, когда связанная с ожирением резистентность к инсули­ну уже привела к обратимой дисфункции β-клеток, но еще относительно сохранна секреторная функция поджелудоч­ной железы [63].

Исследование Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) показало, что интенсивное изменение образа жизни может способствовать снижению риска развития сердечно-сосу­дистых осложнений у пациентов с СД2 на фоне избыточной массы тела или ожирения [64].

Look AHEAD

В исследовании Look AHEAD интенсивное изменение об­раза жизни в течение 8 лет привело в среднем к снижению массы тела на 4,7% [65]. Приблизительно 50% пациентов снизили массу тела больше 5%, и у 27% пациентов отмечено снижение больше 10% от первоначальной массы тела [65]. У пациентов из ведущей группы отмечены снижение уров­ня глюкозы, улучшение параметров артериального давления и снижение дозы медикаментов по сравнению с контроль­ной группой. Дополнительно было доказано, что снижение массы тела у пациентов с СД2 приводит к улучшению мо­бильности, физической и сексуальной функции [66].

Диета, физическая активность и психологическая помощь

У каждого пациента индекс массы тела (ИМТ) рассчи­тывается с использованием значения массы тела и роста. Интересно, что у азиатов ИМТ меньше, чем у американ­цев; нормой является индекс меньше 23 кг/м2, излишняя масса тела диагностируется при ИМТ 23-27,4 кг/м2, ожи­рение - при 27,5-37,4 кг/м2 и экстремальное ожирение -при ИМТ >37,5 кг/м2 [67]. Врач должен определить, являет­ся ли излишняя масса тела фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний, к тому же необходимо оце­нить готовность пациента к снижению массы тела и вместе разработать стратегию по лечению ожирения. Варианты терапии включают диету, физическую активность, терапию поведения, фармакологическое лечение и бариатрическую хирургию. Последние 2 варианта должны быть включены в дополнение к диете, физической активности и психоло­гической помощи.

Среди пациентов с излишней массой тела или ожирением и СД2, неадекватным уровнем гликемии, высоким артериаль­ным давлением или прочими заболеваниями, связанными с лишней массой тела, изменение образа жизни и снижение массы тела приводит к значимому уменьшению уровня глю­козы в крови, НbА и триглицеридов [58-60], понижению артериального давления, улучшению липидного профиля и уменьшению дозировки медикаментов [64, 65] (табл. 1).

Снижение массы тела может быть достигнуто при дефиците 500-750 ккал в день или при диете в 1200-1500 ккал в день для женщин и 1500-1800 ккал в день для мужчин. Несмотря на то что улучшение наступает при снижении 5% массы тела, уменьшение массы тела на 7% является оптимальным.

Диеты различаются по виду, но являются одинаково эф­фективными, если приводят к дефициту энергии [57-60]. Выбор диеты зависит от здоровья и предпочтений пациента.

Интенсивное изменение образа жизни должно включать как минимум 16 сессий в течение 6 мес и сфокусировано на диету, физическую активность и изменение поведения, ко­торые приводят к дефициту энергии в 500-700 ккал в день. Сессии могут проходить индивидуально или в группах.

Для пациентов с излишней массой тела или ожирением и СД2 при успешном снижении массы тела в течение 6-месячной программы необходимо разработать программу для долгосрочного соблюдения (больше 1 года), которая бу­дет включать как минимум ежемесячные встречи с врачом и сфокусирована на еженедельном контроле массы тела. Некоторые коммерческие программы доказали свою эффек­тивность по борьбе с лишней массой тела [68].

Под присмотром специалиста в специальных учреждени­ях программы по интенсивному снижению массы тела (мень­ше 800 ккал в день) и полной замене приемов пищи приво­дят к более значимым потерям массы тела (10-15%). Однако если после подобных интенсивных программ не разработана долгосрочная стратегия, возможен возврат к первоначаль­ной массе тела [69, 70].

Фармакологическая терапия

При выборе сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 необходимо учитывать их влияние на массу тела. К группе препаратов, снижающих массу тела или нейтраль­ных по отношению к массе тела, относятся метформин, инги­биторы альфа-глюкозидазы, агонисты ГПП-1, аналоги амилина, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ингибиторы дипептидилпептидазы 4. Препараты, приводя­щие к увеличению массы тела:тиазолидиндионы, инсулин, секретагоги инсулина.

Необходимо изучить все прописанные пациенту препа­раты и по возможности исключить или найти альтернативу медикаментам, способствующим увеличению массы тела. К таким препаратам относятся нейролептики (клоназепам, оланзапин) и антидепрессанты (трициклические анти­депрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы), глюкокортикоиды, оральные контрацептивы, содержащие гестагены, антиконвульсанты, и ряд антигистаминных и антихолинергических препаратов.

Стоит отметить, что большинству пациентов с ожирени­ем соблюдение сбалансированного рационального питания и расширенной физической нагрузки сложно выполнять в реальной повседневной жизни, особенно на долгосрочной основе. Средством повышения эффективности немедика­ментозных методов коррекции ожирения является исполь­зование фармакологических препаратов для снижения мас­сы тела.

Согласно FDA, в США одобрено применение 5 препаратов для снижения массы тела (или их комбинация) для паци­ентов с ИМТ больше 27 с одним или более сопутствующим заболеванием или пациентов с ИМТ больше 30 [70-73]. Препараты, одобренные для долгосрочного использования, описаны в табл. 2. Назначают данные препараты, чтобы по­мочь пациентам адаптироваться к низкокалорийным диетам и физической активности. Адекватно подобранная фармакотерапия ожирения обеспечивает более выраженное сниже­ние массы тела, компенсацию метаболических нарушений, повышает приверженность пациентов к лечению, а также облегчает выполнение рекомендаций по изменению обра­за жизни, предотвращая рецидивы заболевания. В России к использованию разрешен препарат Редуксин® (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза). Сибутрамин -ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, является эффективным препаратом при лечении пациентов с ожирением, нуждающихся в фармакотерапии в рам­ках мультимодального подхода в снижении массы тела. Редуксин® обеспечивает клинически значимое снижение массы тела и уменьшение окружности талии, способствует снижению резистентности к инсулину, улучшению метабо­лизма глюкозы и липидов у пациентов с СД2 [74]. Данные результаты подтверждены в ходе различных клинических исследований, а также в рамках двух наблюдательных про­грамм ВЕСНА и ПримаВера.

Программа ВЕСНА позволила 48% пациентов (из 34 719 че­ловек, участвующих в программе) избавиться от диагноза "ожирение". Было продемонстрировано положительное влияние терапии препаратом Редуксин® на основные пара­метры липидного обмена и гликемического контроля, а так­же произошло значительное улучшение углеводного обмена. 6-месячный контроль потребления пищи при приеме Редуксина позволил пациентам выработать правильные привычки питания и снизить калорийность суточного рациона, что мо­жет служить гарантией закрепления полученных результа­тов и обеспечения долгосрочной стабилизации массы тела. Сибутрамин оказывает периферический симпатомиметический эффект, который может способствовать увеличению частоты сердечных сокращений и повышению артериаль­ного давления [68]. Однако программа ВЕСНА подтвердила благоприятный профиль безопасности Редуксина - частота возникновения нежелательных явлений составила 2,8%. Более того, в программе ВЕСНА было продемонстрировано, что снижение массы тела на фоне курса приема препарата Редуксин® привело к снижению САД и ДАД на 3,78 и 2,75 мм рт.ст. соответственно, а также к снижению ЧСС в среднем на 3 в минуту [75].

Наблюдательная программа ПримаВера доказала, что длительная терапия Редуксином (более 6 мес) является без­опасной и позволяет добиться целевого снижения массы тела: 12,6% пациентов удалось избавиться от морбидного ожирения, 58,7% пациентов удалось снять диагноз "ожире­ние", 14,1% пациентов удалось нормализовать массу тела. Важно помнить, что необходимо регулярно оценивать эф­фективность и безопасность препаратов для лечения ожире­ния. Если через 3 мес лечения наблюдается недостаточная эффективность терапии (снижение массы тела менее чем на 5 % от исходного) или возникли какие-либо осложнения или выраженные побочные эффекты, необходимо немедленно прекратить использование препарата и назначить альтерна­тивное лечение.

Для эффективной компенсации метаболических на­рушений у пациентов с впервые выявленным СД2 целе­сообразно назначение препарата, который позволяет воздействовать на оба патофизиологических механизма метаболических нарушений - избыточную массу тела и ИР. Известно, что совместное применение сибутрамина и метформина способствует повышению эффективности терапии, направленной на улучшение метаболических по­казателей. Так, эффективность применения сибутрамина для борьбы с ожирением у пациентов с СД2, принимающих метформин, была оценена в 12-месячном рандомизиро­ванном проспективном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном в 21 центре в Англии, Канаде, Франции и Бельгии и включившем в общей слож­ности 195 пациентов. Добавление сибутрамина к тера­пии метформином вызвало значительную потерю массы тела (р<0,001) как при дозировке в 15 мг/сут (5,5±0,6 кг за 12 мес), так и при дозировке 20 мг/сут (8,0±0,9 кг), в то время как добавление плацебо не привело к подоб­ным результатам (0,2±0,5 кг). Гликемический контроль улучшался одновременно с уменьшением массы тела, и у пациентов, которые потеряли >10% массы тела, по­казатели (1,2±0,4%, р<0,0001) и уровня глюкозы в плазме натощак (1,8 ммоль/л, р<0,001) снизились [76]. В настоя­щее время на российском рынке появился новый комбинированный препарат - Редуксин®Мет, содержащий в одной упаковке капсулы сибутрамина (10 или 15 мг) с целлюлозой микрокристаллической и таблетки метформина (850 мг). Такая нефиксированная комбинация позволяет индивиду­ально титровать дозу метформина для достижения опти­мальных показателей гликемии. Рациональная комбинация Редуксина и метформина в одной упаковке обеспечивает более выраженное снижение массы тела и инсулинорезистентности по сравнению с монотерапией метформином. В результате терапия Редуксином®Мет позволяет усилить контроль за массой тела, улучшить контроль гликемии и повысить эффективность терапии ожирения у пациентов с СД2.

Бариатрическая хирургия

Рекомендации

  • ■ Бариатрическая хирургия может быть предложена пациентам с ИМТ >35 кг/м2 и СД2, в особенности если сопутствующие заболевания и СД2 не подда­ются лечению с помощью изменения образа жизни и фармакотерапии.
  • ■ После операции пациенты с СД2 должны пожизнен­но проходить ежегодное обследование.
  • ■ Небольшое количество исследований продемонстри­ровали послеоперационное снижение уровня глюко­зы у пациентов с ИМТ 30-35 кг/м2 и СД2, однако еще недостаточно данных, подтверждающих эффектив­ность бариатрической операции при ИМТ <35 кг/м2.

Бариатрическая хирургия либо бандажирование желуд­ка или процедуры, которые связаны с резекцией желудка и тонкой кишки, могут привести к положительному резуль­тату по снижению массы тела только в том случае, когда яв­ляются частью полноценной программы по изменению об­раза жизни. В одном метаанализе бандажирование желудка привело к меньшему снижению массы тела, чем рукавная гастрэктомия или Roux-en-Y шунтирование желудка (33% против 70%) [77]. Считается, что бариатрическая хирургия необходима пациентам с СД2 и ИМТ больше 35.

М. Peltonen и соавт. показали, что операция приводит к нормализации уровня сахара в течение 2 лет у 72% пациен­тов (по сравнению с 16% пациентов, находящихся на меди­каментозном лечении) [78]. В исследовании была проанали­зирована возможность достижения HbA1c ≤6 при сравнении хирургического вмешательства и фармакотерапии по отно­шению к фармакотерапии в отдельности. Целевое значение HbA1c было достигнуто у 38% (р≤0,001) при бариатрической операции, 24% при в рукавной гастрэктомии (р=0,001) и 5% при медикаментозной терапии [79].

Меньший возраст пациентов, более короткий срок СД2, низкий HbA1c, более высокий уровень инсулина в сыворотке крови ассоциируются с более быстрым восстановлением по­сле операции [80].

Бариатрическая операция - дорогостоящая процедура, к тому же она ассоциируется с большим риском, хотя в по­следние годы уровень смертности после этой процедуры сни­зился [81, 82]. Результат зависит от вида операции и опыта хирурга. Отдаленные побочные эффекты включают демпингсиндром (тошнота, боли в животе и диарея), недостаточность витаминов и минералов, остеопороз и редко гипогликемию из-за высокого уровня инсулина лет продемонстрировали.

Заключение

Тесная взаимосвязь СД2 и ожирения - известное во всем мире явление. Накоплено много знаний о патофизиологии СД2, к сожалению, нельзя так сказать об ожирении, которое долгое время считалось косметической проблемой. Однако в последнее время из-за его частой ассоциации с СД2, а так­же с гипертензией начата обширная работа по изучению фи­зиологической функции и патологической роли адипоцитов.

Снижение массы тела имеет решающее значение для профилактики и лечения СД2. Остается неясным, какая стра­тегия снижения массы тела больше всего подходит для опти­мизации гликемического контроля, или является ли сниже­ние массы тела само по себе основной причиной улучшения углеводного обмена.

Необходимо продолжать разрабатывать новые эффек­тивные терапевтические средства для лечения больных ожирением и СД2, которые позволят увеличить ожидаемую продолжительность жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Popkin B.M. GLobaL nutrition dynamics: the worLd is shifting rapidLy toward a diet Linked with noncommunicabLe diseases // Am. J. CLin. Nutr. 2006. VoL. 84, N 2. P. 289-298.

2. IDF. InternationaL Diabetes Federation Diabetes AtLas. 6th ed. InternationaL Diabetes Federation (IDF), 2014.

3. Mbanya J.C., MotaLa A.A., Sobngwi E. Diabetes in sub-Saharan Africa // Lancet. 2010. VoL. 375, N 9733. P. 2254-2266.

4. Kirigia J.M., Sambo H.B., Sambo L.G. Economic burden of diabetes meLLitus in the WHO African region // BMC Int. HeaLth Hum. Rights. 2009. VoL. 9. P. 6.

5. Ng M., FLeming T., Robinson M., Thomson B. GLobaL, regional, and nationaL prevaLence of overweight and obesity in chiLdren and aduLts during 1980-2013: a systematic anaLysis for the GLobaL Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2014. VoL. 384, N 9945. P. 766-781.

6. IsLam S.M., Purnat T.D., Phuong N.T. Non-communicabLe diseases (NCDs) in developing countries: a symposium report // GLobaL HeaLth. 2011. VoL. 10. P. 81.

7. Boguszewski C.L., Paz-FiLho G., VeLLoso L.A. Neuroendocrine body weight reguLation: integration between fat tissue, gastrointestinaL tract, and the brain // EndokrynoL. PoL. 2010. VoL. 61. P. 194-206.

8. Hurt R.T., Frazier T.H., McCLave S.A., KapLan L.M. Obesity epidemic: overview, pathophysioLogy, and the intensive care unit conundrum //J. Parenter. EnteraL Nutr. 2011. VoL. 35. P. 4-13.

9. Urek R., Crncevic-Urek M., CubriLo-Turek M. Obesity a gLobaL pubLic heaLth probLem // Acta Med. Croatica. 2007. VoL. 61. P. 161-164.

10. Tounian P. Programming towards chiLdhood obesity // Ann. Nutr. Metab. 2011. VoL. 58. P. 30-41.

11. Hernandez Cordero S. Prevention of infant obesity // Gac. Med. Mex. 2011. VoL. 147. P. 46-50.

12. JunniLa R., Aromaa M., Heinonen O.J. The weighty matter intervention: a famiLy-centered way to tackLe an overweight chiLdhood // J. Community HeaLth Nurs. 2012. VoL. 29. P. 39-52.

13. Serene T.E., Shamarina S., Mohd N.M. FamiLiaL and socio-envi-ronmentaL predictors of overweight and obesity among primary schooL chiLdren in SeLangor and KuaLa Lumpur // MaL. J. Nutr. 2011. VoL. 17. P. 151-162.

14. Murrin C.M., KeLLy G.E., TrembLay R.E., KeLLeher C.C. Body mass index and height over three generations: evidence from the Lifeways Cross-GenerationaL Cohort Study // BMC PubLic HeaLth. 2012. VoL. 12. P. 81.

15. McCormack G.R., Hawe P., Perry R., Blackstaffe A. Associations between familial affluence and obesity risk behaviours among children // Paediatr. Child Health. 2011. Vol. 16. P. 19-24.

16. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon У.С, Weisnagel S.J. The human obesity gene map: the 2005 update // Obesity. 2006. Vol. 14. P. 529-644.

17. Doo M., Kim У. Association between ESR1 rs1884051 polymorphism and dietary total energy and plant protein intake on obesity in Korean men // Nutr. Res. Pract. 2011. Vol. 5. P. 527-532.

18. Pеrusse L., Rankinen T., Zuberi A. The human obesity gene map: the 2004 update // Obes. Res. 2005. Vol. 13. P. 381-490.

19. Батурин A.K., Погожева A.B., Сорокина Е.Ю. и др. Изучение по­лиморфизма rs9939609 гена FTO у лиц с избыточной массой тела и ожи­рением // Вопр. питан. 2011. Т. 80, № 3. С. 13-17.

20. Peng S., Zhu У., Xu F., Ren X. FTO gene polymorphisms and obesity risk: a meta-analysis // BMC Med. 2011. Vol. 9. P. 71.

21. McTaggart J.S., Lee S., Iberl M. FTO is expressed in neurones throughout the brain and its expression is unaltered by fasting // PLoS One. 2011. Vol. 6. P. 279.

22. Liu G., Zhu H., Dong У., Podolsky R.H. Influence of common variants in FTO and near INSIG2 and MC4R on growth curves for adiposity in African- and European-American youth // Eur. J. Epidemiol. 2011. Vol. 26. P. 463-473.

23. Gonzalez Jimenez E. Evaluacion de la eficacia de una intervencion educativa sobre nutricion y actividad fisica en ninos y adolescentes escolares con sobrepeso y obesidad de Granada y provincia. Tesis Doctoral. Universidad de Granada, 2010.

24. Welsh J.A., Cogswell M.E., Rogers S., Rockett H. Overweight among low-income preschool children associated with the consumption of sweet drinks: Missouri, 1999-2002 // Pediatrics. 2005. Vol. 115. P. 223-229.

25. Salmon J., Timperio A., Teldford A., Carver A. et al. Association of family environment with children's television viewing and with low level of physical activity // Obes. Res. 2005. Vol. 13. P. 1939-1951.

26. Stefanick M.L. Exercise and weight loss // Clinical trials in cardiovascular disease: A companion guide to braunwald's heart disease / ed. C.H. Henneckens. Philadelphia : W.B. Saunders, 1999. P. 375-391.

27. Jeffcoale W. Obesity is a disease: food for thought // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 903-904.

28. Konner A.C., Klockener T., Bruning J.C. Control of energy homeostasis by insulin and leptin: targeting the arcuate nucleus and beyond // Physiol. Behav. 2009. Vol. 97. P. 632-638.

29. Coll A.P., Farooqui S., O'Rahilly S. The hormonal control of food intake // Cell. 2007. Vol. 129. P. 251-262.

30. Robertson S.A., Leinninger G.M., Myers M.G. Molecular and neural mediators of leptin action // Physiol. Behav. 2008. Vol. 94. P. 637­642.

31. Marshall S. Role of Insulin, adipocyte hormones, and nutrient-sensing pathways in regulating fuel metabolism and energy homeostasis: a nutritional perspective of diabetes, obesity, and cancer // Sci STKE. 2006. Aug 1. P. re7.

32. Saper C.B., Chou T.C., Elmquist J.K. The need to feed: homeostatic and hedonic control of eating // Neuron. 2002. Vol. 36. P. 199-211.

33. Tong Q., Ye C.P., Jones J.E., Elmquist J.K. et al. Synaptic release of GABA by AgRP neurons is required for normal regulation of energy balance // Nat. Neurosci. 2008. Vol. 11. P. 998-1000.

34. Wren A.M., Bloom S.R. How appetite is controlled // Curr. Opin. Endocrinol. 2002. Vol. 9. P. 145-151.

35. Cummings D.E., Overduin J. Gastrointestinal regulation of food intake // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 13-23.

36. Heymsfield S.B., Greenberg A.S., Fujioka K. Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial // JAMA. 1999. Vol. 282. P. 1568-1575.

37. Kojima M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. 1999. Vol. 402. P. 656-660.

38. Pusztai P. Ghrelin: a new peptide regulating the neurohormonal system, energy homeostasis and glucose metabolism // Diabetes Metab. Res. Rev. 2008. Vol. 24. P. 343-352.

39. Huda M.S.B. Gut peptides and the regulation of appetite. The International for the Study of Obesity // Obes. Rev. 2006. Vol. 7. P. 163­182.

40. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2131-2157.

41. Alvarez M., Gonzalez L.C., Gil M., Fontans S. et al. Las hormonas gastrointestinales en el control de la ingesta de alimentos // Endocrinol. Nutr. 2009. Vol. 56. P. 317-330.

42. Naslund E., King N., Mansten S. Prandial subcutaneous injections of glucagon-like peptide-1 cause weight loss in obese human subjects //Br. J. Nutr. 2004. Vol. 91. P. 439-446.

43. Essah P.A., Levy J.R., Sistrun S.N., Kelly S.M. et al. Effect of macronutrient composition on postprandial peptide УУ levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 4052-4055.

44. Arsenijevic D., Gallmann E., Moses W., Lutz T. et al. Enterostatin decreases postprandial pancreatic UCP2 mRNA levels and increases plasma insulin and amylin // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 289. P. 40-45.

45. Hu F.B., Manson J.E., Stampfer M.J. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 790-797.

46. Lillioja S., Mott D.M., Spraul M., Ferraro R. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 1988-1992.

47. Weyer C., Bogardus C., Mott D.M., Pratley R.E. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 104. P. 787-794.

48. Zhao Y.F., Feng D.D., Chen C. Contribution of adipocyte-derived factors to beta-cell dysfunction in diabetes // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006. Vol. 38. P. 804-819.

49. Nolan C.J., Madiraju M.S., Delghingaro-Augusto V., Peyot M.L. et al. Fatty acid signaling in the beta-cell and insulin secretion // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 2. P. 16-23.

50. Morioka T., Asilmaz E., Hu J., Dishinger J.F. et al. Disruption of leptin receptor expression in the pancreas directly affects beta cell growth and function in mice // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 2860­2868.

51. Rakatzi I., Mueller H., Ritzeler O., Tennagels N. et al. Adiponectin counteracts cytokine- and fatty acid-induced apoptosis in the pancreatic beta-cell line INS-1 // Diabetologia. 2004. Vol. 47. P. 249-258.

52. Filippi E., Sentinelli F., Romeo S., Arca M. The adiponectin gene SNP+276G>T associates with early-onset coronary artery disease and with lower levels of adiponectin in younger coronary artery disease patients (age <or=50 years) // J. Mol. Med. 2005. Vol. 83. P. 711-719.

53. Vasseur F., Helbecque N., Dina C., Lobbens S. et al. Single-nucleotide polymorphism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French Caucasians // Hum. Mol. Genet. 2002. Vol. 11. P. 2607-2614.

54. Vasseur F., Helbecque N., Lobbens S., Vasseur-Delannoy V. et al. Hypoad-iponectinaemia and high risk of type 2 diabetes are associated with adiponectin-encoding (ACDC) gene promoter variants in morbid obesity: evidence for a role of ACDC in diabesity // Diabetologia. 2005. Vol. 48. P. 892-899.

55. Permana P.A., Menge C., Reaven P.D. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 341. P. 507-514.

56. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 1343-1350.

57. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.

58. UK Prospective Diabetes Study 7: response of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients, UKPDS Group // Metabolism. 1990. Vol. 39. P. 905-912.

59. Goldstein D.J. Beneficial health effects of modest weight loss //Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1992. Vol. 16. P. 397-415.

60. Pastors J.G., Warshaw H., Daly A., Franz M. et al. The evidence for the effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management //Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 608-613.

61. Lim E.L., Hollingsworth K.G., Aribisala B.S. Reversal of type 2 diabetes: normalisation of beta cell function in association with decreased pancreas and liver triacylglycerol // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. 2506-2514.

62. Jackness C., Karmally W., Febres G. et al. Very low-calorie diet mimics the early beneficial effect of Roux-en-Y gastric bypass on insulin sensitivity and b-cell function in type 2 diabetic patients // Diabetes. 2013. Vol. 62. P. 3027-3032.

63. Rothberg A.E., McEwen L.N., Kraftson A.T. Very-low-energy diet for type 2 diabetes: an underutilized therapy? // J. Diabetes Complications. 2014. Vol. 28. P. 506-510.

64. Wing R.R., Bolin P., Brancati F.L. et al.; Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 145-154.

65. Look AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the Look AHEAD study // Obesity. 2014. Vol. 22. P. 5-13.

66. Wilding J.P.H. The importance of weight management in type 2 diabetes mellitus // Int. J. Clin. Pract. 2014. Vol. 68. P. 682-691.

67. WHO Expert Consultation. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies //Lancet. 2004. Vol. 363. P. 157-163.

68. Gudzune K.A., Doshi R.S., Mehta A.K. et al. Efficacy of commercial weight-loss programs: an updated systematic review // Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162. P. 501-512.

69. Tsai A.G., Wadden T.A. The evolution of very-low-calorie diets: an update and meta-analysis // Obesity. 2006. Vol. 14. P. 1283­1293.

70. Johansson K., Neovius M., Hemmingsson E. Effects of anti-obesity drugs, diet, and exercise on weight-loss maintenance after a very-low-calorie diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 99. P. 14-23.

71. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 74-86.

72. Greenway F.L., Fujioka K., Plodkowski R.A. et al. COR-I Study Group. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2010. Vol. 376. P. 595­605.

73. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K. et al.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 11-22.

74. Scheen A.J. Sibutramine on cardiovascular outcome // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P. 114-119.

75. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с эпидемией Diabetus mellipidus // Эффективная фармакотерапия. Эн­докринология. 2013. Спецвып. C. 7-11.

76. McNulty S.J., Ur E., Williams G. Multicenter Sibutramine Study Group. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin. DiabetesCare. 2003; 26 (1): 125-31.

77. Chang S.-H., Stoll C.R.T., Song J. The effectiveness and risks of bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis, 2003-2012 // JAMA Surg. 2014. Vol. 149. P. 275-287.

78. Peltonen M., Jacobson P. et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 2297-2304.

79. Schauer P.R., Bhatt D.L., Kirwan J.P. et al. STAMPEDE Investigators. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes 3-year outcomes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 2002-2013.

80. Still C.D., Wood G.C., Benotti P. et al. Preoperative prediction of type 2 diabetes remission after Roux-en-Y gastric bypass surgery: a retrospective cohort study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol. 2. P. 38-45.

81. Buchwald H., Estok R., Fahrbach K., Banel D. et al. Trends in mortality in bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis //Surgery. 2007. Vol. 142. P. 621-632.

82. The Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (LABS) Consortium. Perioperative safety in the longitudinal assessment of bariatric surgery // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 445-454.