Диабетическая невропатия у пациентов с сахарным диабетом типа 2: роль хронического воспаления

Резюме

Цель исследования - оценить эффективность терапии диабетической невропатии (ДН) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2), проводимой посредством влияния на хроническое системное воспаление с помощью препарата фенофибрат.
Материал и методы. 87 пациентов с ДН и СД2 были разделены на 2 группы: основную (n=42, получали 145 мг микронизированной формы фенофибрата в дополнение к пероральным сахароснижающим препаратам) и группу сравнения (n=45, никакие изменения в схему лечения не вносились). Оценивались показатели состояния периферической нервной системы (ПНС) с использованием общей шкалы симптомов Total symptom score (TSS) для определения интенсивности и частоты возникновения колющей боли, чувства жжения, парестезий и онемения; шкалы неврологического дефицита в ногах Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL), стимуляционной электронейромиографии нижних конечностей; параметры гликемического контроля, показатели липидного спектра, уровень мочевой кислоты, ФНОα.
Результаты и обсуждение. У пациентов с СД2 были обнаружены статистически достоверные корреляции между выраженностью неврологической сипмтоматики и уровнем ФНОα. При сравнении всего комплекса показателей, отражающих функциональное состояние ПНС в конце курса лечения между основной группой и группой сравнения, были выявлены статистически значимые различия по следующим параметрам: СРВ по n. suralis на участке S1-S2 (достоверно выше в основной группе, р=0,0082) и данные по шкале NIS-LL (достоверно ниже в основной группе, р=0,0478). У пациентов с СД2 и ДН наиболее значимым клиническим проявлением вовлечения периферических нервов служат расстройства чувствительности, оцениваемые по шкале TSS.
Заключение. В развитии ДН при СД2 важным патогенетическим фактором является хроническое системное воспаление, что подтверждается более благоприятными результатами лечения при включении в терапевтическую схему препарата фенофибрата, способствующего улучшению функционального состояния ПНС.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, диабетическая невропатия, фенофибрат, хроническое вялотекущее воспаление

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 52-58.

Согласно данным Международной федерации диабета, в 2015 г. число заболевших сахарным диабетом (СД) превысило 415 млн человек [1]. Наиболее распростра­ненным осложнением СД является диабетическое поражение периферических отделов нервной системы. По результатам российского эпидемиологического исследования феде­ральной подпрограммы "Сахарный диабет", распространен­ность диабетической невропатии (ДН) при СД типа 2 (СД2) составляет 59,5% [2], что чревато развитием диабетической стопы и целого ряда других серьезных осложнений [3].

В последние годы появились данные, свидетельствующие об участии системного хронического вялотекущего воспале­ния в развитии ДН. Показано, что воспалительные цитокины способны вызывать повреждение миелиновой оболочки и сенсибилизировать периферические рецепторы, вызывая невропатическую боль [4].

В частности известно, что повышение экспрессии факто­ра некроза опухоли α (ФНОα ) приводит к токсическому по­ражению и демиелинизации олигодендроцитов. Кроме того, ФНО стимулирует секрецию ИЛ-1β и ИЛ-6, а также других воспалительных факторов, что опосредованно усиливает его пагубное действие на периферические отделы нервной си­стемы [5].

Кроме того, ФНОα ингибирует активность синтазы оксида азота (NOS) в эндотелиальных клетках, приводя к снижению NO-индуцированной вазодилатации. Это, в свою очередь, способствует экспрессии факторов роста и молекул клеточ­ной адгезии, в результате чего развиваются эндотелиальная дисфункция и ряд патологических изменений эндоневрального микроваскуляторного русла, приводящих к нарушению трофики нервной ткани [6].

Одновременно были получены сведения о том, что спо­собностью снижать интенсивность хронического воспале­ния обладают некоторые гиполипидемические препараты, в том числе производное фиброевой кислоты - фенофибрат. Кроме того, в зарубежных многоцентровых исследованиях показано, что прием фенофибрата снижает риск развития периферической формы ДН на 70% [7].

Несмотря на высокую распространенность ДН, к насто­ящему времени отсутствует единый международный стан­дарт медицинской помощи таким пациентам. Основным ограничением в проведенных исследованиях, посвященных применению препаратов с противовоспалительным эффек­том, было отсутствие объективных нейрофизиологических тестов. Исходя из указанного выше, целью настоящего ис­следования стала объективизация результатов терапии ДН у пациентов с СД2, проводимой посредством влияния на хроническое системное воспаление с помощью препарата фенофибрат.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 87 пациентов в воз­расте от 35 до 77 лет. Методом простой рандомизации пациенты были разделены на 2 группы: 1) в основную группу вошли 42 пациента с клиническим диагнозом СД2, продолжительностью заболевания не более 10 лет, показа­телями гликированного гемоглобина (HbA1c) <8%, наличи­ем гипертриглицеридемии; 2) группу сравнения составили 45 пациентов на терапии ПССП, сопоставимые с пациента­ми основной группы по возрасту, полу и клинико-функциональным показателям. После рандомизации пациентам основной группы был назначен фенофибрат в добавление к текущей терапии, пациентам группы сравнения в течение всего периода наблюдения никакие коррективы в схему лечения не вносились. Средний возраст пациентов основ­ной группы составил 61,02±6,94 года, группы сравнения -61,13±6,12 года.

Всем пациентам проведено комплексное клиническое обследование на старте и через 24 нед исследования, вклю­чающее подробный анамнез жизни и заболевания пациента. Проведено физикальное обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии; расчет индекса массы тела (ИМТ); измерение АД по методу Н.С. Короткова. При не­обходимости дополнительная информация была получена из медицинских документов пациентов.

Для оценки состояния периферической нервной си­стемы (ПНС) использовалась общая шкала симптомов TotaL symptom score (TSS), исследующая интенсивность и частоту возникновения колющей боли, чувства жжения, парестезий и онемения [8]. Для количественной оценки неврологических нарушений нижних конечностей при ДН применялась шкала неврологических нарушений нижних конечностей Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL). Кроме того, оценивался результат прове­дения нервного импульса по моторным и сенсорным во­локнам периферических нервов с помощью стимуляционной электронейромиография нижних конечностей (ЭНМГ) на приборе "Нейроэлектромиограф-2" МБН (Россия). Определялись показатели: М-ответ n. sxtensor digitorum brevis, скорость распространения возбуждения (СРВ) по n. sxtensor digitorum brevis на голени, СРВ по n. Sxtensor digitorum brevis на уровне колена, резидуальная латентность (РЛ) n. extensor digitorum brevis, М-ответ n. suralis на участке S1-S2, СРВ n. suralis на участке S1-S2.

Лабораторное обследование включало определение на автоматическом биохимическом анализаторе ADVIA 2400 ("Siemens HeaLthcare Diagnostics", США) следу­ющих показателей: HbA1c (норма 4,0-6,5%), мочевой кислоты (норма 80-350 мкмоль/л), общего холестери­на (норма 2,3-6,5 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, норма 0,3-2,29 ммоль/л), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, норма 1,00-4,10 ммоль/л), холесте­рина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, норма 0,9-2,5 ммоль/л), холестерина липопротеинов очень низ­кой плотности (ЛПОНП, норма 0,1-1,0 ммоль/л). Уровень ФНОα - определялся иммуноферментным методом на авто­матическом иммунологическом хемилюминесцентном ана­лизаторе Immulite 1000 ("Siemens Healthcare Diagnostics Inc.", США). Референсные значения ФНОα : 0-8,1 пг/мл.

Статистический анализ полученных данных осу­ществлялся с помощью пакета статистических программ

Microsoft ExceL 2010, Statistica ("StatSoft Inc.", 2000, США, версия 10.0). Результаты статистического анализа при­ведены в виде среднего арифметического и стандартно­го отклонения. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью простого непараметрического ϋ-критерия Манна-Уитни. Достоверность различий внутри группы, полученных за период наблюдения, оценивалась с помощью непараметрического статистического теста Г-критерия Вилкоксона. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

На старте исследования отсутствовали достоверные от­личия исследуемых показателей в обеих группах (р>0,05). Большинство пациентов имели избыточную массу тела или страдали ожирением (100% в основной группе и 95,6% па­циентов в группе сравнения).

В основной группе в качестве противодиабетической терапии 24 пациента получали монотерапию метформином, 18 пациентов - препараты сульфонилмочевины (СМ) (гликлазид или глимепирид) и метформин. В группе сравне­ния 23 пациента получили метформин, 22 пациента - препа­раты СМ (гликлазид или глимепирид) и метформин.

В начале исследования средний уровень HbA1c в основ­ной группе и группе сравнения составил 6,81±0,6 и 7,19±1,1% соответственно. Параметры липидного обмена в основной группе: общий холестерин - 4,872±0,421 ммоль/л, ТГ -2,616±1,897 ммоль/л, холестерин ЛПНП 2,749+0,720 ммоль/л, холестерин ЛПВП 1,181±0,41 ммоль/л. В группе сравне­ния: общий холестерин - 4,898±0,309 ммоль/л, ТГ - 2,602± 0,963 ммоль/л, холестерин ЛПНП 2,543±0,505 ммоль/л, холе­стерин ЛПВП 1,407±1,005 ммоль/л.

У пациентов основной группы на начало исследования средний уровень ФНОα составил 10,37±3,797 пг/мл, у паци­ентов группы сравнения - 8,745±2,291 пг/мл, что превышает референсные значения (0-8,1).

При проведении корреляционного анализа были обнару­жены статистически достоверные корреляционные зависи­мости между уровнем ФНОα и СРВ по n. extensor digitorum brevis r =-0,3043 (p=0,0042) и n. suralis r=-0,4565 (p<0,0001). Кроме того, уровень ФНОα положительно коррелировал с оценкой по шкале неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - NIS-LL) r=0,2946 =0,041). Суммарно эти данные указывают на уча­стие хронического вялотекущего воспаления в повреждении периферических нервов при СД2.

Клинические проявления ДН у обследованных пациентов с СД2. У всех пациентов при осмотре обнаружены клиниче­ские признаки ДН с преобладанием сенсорной дисфункции в нижних конечностях. Согласно существующим критериям ДН, у включенных пациентов на старте исследования была диагностирована стадия процесса N2a, характеризующаяся субъективными проявлениями полиневропатии, минималь­ными параклиническими (ЭНМГ) проявлениями и снижени­ем силы тыльного сгибания стопы менее чем на 50% с обе­их сторон [9]. Кроме того, неврологические проявления ДН у этих пациентов с СД2 подтверждены результатами обсле­дования с использованием шкалы TSS. После заполнения пациентами опросника определенного вида по данной шка­ле оценивалась выраженность четырех основных симпто­мов невропатии (парестезии, жжения, стреляющей боли, онемения) (табл. 1).

На старте исследования средняя оценка по шкале TSS в основной группе составила 10,1±2,35 балла (среди них выраженность парестезий в среднем составила 3,034± 0,466, жжения - 2,763±0,563, стреляющей боли - 1,809± 1,054, онемения - 2,482±0,669); в группе сравнения -9,480±1,77 балла (из них выраженность парестезий -2,76±0,56, жжения - 2,46±0,617, стреляющей боли -1,86±0,689, онемения - 2,38±0,665).

Нами проведено неврологическое обследование с опре­делением: мышечной силы в нижних конечностях (сгибания и разгибания бедра, колена, голеностопного сустава, сгиба­ния и разгибания пальцев стопы); сухожильных рефлексов -коленного и ахиллового; тактильной, болевой, вибрацион­ной и проприоцептивной чувствительности на терминальной фаланге большого пальца [10]. Для получения конечного (итогового) балла по шкале NIS-LL мы складывали резуль­таты, полученные на правой и левой стороне. В основной группе на старте исследования средний результат оценки с использованием шкалы неврологического дефицита в но­гах (NIS-LL) составил 10,57+2,39 балла, в группе сравнения -9,556±2,417.

Результаты оценки функционального состояния ПНС с помощью ЭНМГ нижних конечностей у обследованных па­циентов обеих групп приведены в табл. 2. Представленные данные свидетельствуют о признаках умеренно выраженных неврологических нарушений, что соответствует диагнозу ДН.

На фоне проводимого лечения в основной группе отме­чалась положительная динамика по ряду показателей липидного и пуринового обмена, представленных в табл. 3.

В группе сравнения на фоне базовой сахароснижающей терапии без добавления фенофибрата достоверные изме­нения указанных показателей за период наблюдения от­сутствовали. Показатели гликемического контроля (HbA1c) за период наблюдения достоверно не изменились ни в ос­новной группе, ни в группе сравнения, оставаясь в пределах целевых значений для данной категории пациентов (<7,5%), что свидетельствует о правильно подобранной сахароснижающей терапии.

Также на фоне терапии фенофибратом отмеча­лось достоверное снижение уровня ФНОα с 10,37±3,797 до 8,172±2,466 пмоль/л =0,0004), тогда как в группе сравнения данный показатель достоверно не изменился =0,1266) (см. рисунок).

В основной группе на фоне лечения отмечалось улучше­ние результатов ЭНМГ нижних конечностей: оно проявлялось статистически достоверным повышением СРВ по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов. Кроме того, на фоне терапии фенофибратом обнаружено достовер­ное улучшение результатов показателей по используемым шкалам невропатического счета. Эти данные представлены в табл. 4.

В группе сравнения за период наблюдения выявлено ухудшение показателей состояния ПНС - статистически до­стоверное снижение СРВ по n. suralis и увеличение часто­ты парестезий по шкале TSS (табл. 5). Таким образом, даже при достижении целевых показателей гликемического кон­троля ДН продолжает медленно, но неуклонно прогресси­ровать, чем и обусловлена необходимость применения со­путствующей терапии, направленной на различные звенья патогенеза ДН.

При сравнении всего комплекса показателей, отражаю­щих функциональное состояние ПНС в конце курса лечения и указанных в табл. 4 и 5, между основной группой и груп­пой сравнения были выявлены статистически значимые раз­личия по следующим параметрам: СРВ по n. suralis на участ­ке S1-S2 (достоверно выше в основной группе, р=0,0082) и данные по шкале NIS-LL (достоверно ниже в основной группе, р=0,0478).

Таким образом, согласно нашему опыту, у пациентов с СД2 и ДН наиболее значимым с диагностической точки зрения клиническим проявлением вовлечения перифери­ческих нервов являются расстройства чувствительности, оцениваемые по шкале TSS. В развитии ДН при СД2 важным патогенетическим фактором служит хроническое систем­ное воспаление, что подтверждается более благоприятными результатами лечения при включении в терапевтическую схему препарата фенофибрата, способствующего улучшению функционального состояния ПНС.

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes atlas. 6th ed. Springer, 2015. P. 32-34.

2.Сунцов Ю.И., Маслова О.В., Дедов И.И. Скрининг осложнений са­харного диабета как метод оценки лечебно-профилактической помощи больным // Клин. эндокринол. 2010. № 1. С. 3-8.

3. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot uLcers in patients with diabetes // JAMA. 2005. VoL. 293. P. 217-228.

4. Wang X.-M., Lehky T.J., BreLL J.M., Dorsey S.G. Discovering cytokines as targets for chemotherapy-induced painfuL peripheraL neuropathy // Cytokine. 2012. VoL. 59. P. 3-9.

5. Fromont A., De Seze J., FLeury M.C., MaiLLefert J.F. et aL. Inflammatory demyeLinating events foLLowing treatment with anti-tumor necrosis factor // Cytokine. 2009. VoL. 45. P. 55-57.

6. MaLik R.A., Newrick P.G., Sharma A.K., Jennings A. et aL. Microangiopathy in human diabetic neuropathy: reLationship between capiLLary abnormaLities and the severity of neuropathy // DiabetoLogia. 1989. VoL. 32. P. 92-102.

7. Davis T.M., Yeap B.B., Davis W.A., Bruce D.G. Lipid-Lowering therapy and peripheraL sensory neuropathy in type 2 diabetes: the FremantLe Diabetes Study // DiabetoLogia. 2008. VoL. 4. P. 562-566.

8. Bastyr E.J., Price K.L., BriL V., MBBQ Study Group. DeveLopment and vaLidity testing of the neuropathy totaL symptom score-6: questionnaire for the study of sensory symptoms of diabetic peripheraL neuropathy // CLin. Ther. 2005. VoL. 27. P. 1278-1294.

9. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et aL. The prevaLence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a popuLation-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study // NeuroLogy. 1993. VoL. 43. P. 817­824.

10. BriL V. NIS-LL: the Primary Measurement ScaLe for CLinicaL TriaL Endpoints in Diabetic PeripheraL Neuropathy // Eur. NeuroL. 1999. VoL. 41. suppL. 1. P. 8-13.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»