Новый способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете типа 2 на основе ранней диагностики с анализом морфологии сетчатки

• Воробьева Ирина Витальевна

Резюме

Цель - оптимизировать раннюю диагностику диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека при сахарном диабете (СД) типа 2.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 300 пациентов, страдающих СД типа 2. Всем па­циентам проведено традиционное офтальмологическое обследование с анализом оптической когерентной томографии.

Результаты. Изучено клинико-морфологическое состояние сетчатки у больных СД типа 2 с разными ста­диями диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека. Изучена анатомическая структура макулы по результатам оптической когерентной томографии.

Доказано, что у больных СД типа 2 в доклинической стадии диабетической ретинопатии (ДР0) формиру­ются изменения морфологической структуры сетчатки, что затрудняет раннюю диагностику диабетической ретинопатии. На основе математического анализа впервые разработан и предложен новый способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии.

Выводы. Впервые разработана система количественно-качественной оценки структур глазного дна и предложен диагностический критерий, характеризующий выраженность объема отека по толщине сетчатки в 9 секторах макулярной зоны, а также предложен новый способ прогнозирования прогрессирования диа­бетической ретинопатии.

Конфликт интересов. Никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Ключевые слова:сахарный диабет, диабетический макулярный отек, диабетическая ретинопатия, оптическая когерентная томография

Сахарный диабет (СД) - социально значимое забо­левание, о чем заявлено в постановлении Прави­тельства РФ от 06.04.2011 № 254 "Предупрежде­ние и борьба с социально значимыми заболеваниями". У большинства больных данной патологией (до 90%) ди­агностируется СД типа 2. По данным ВОЗ, распространен­ность СД типа 2 в мире приобретает характер пандемии. Диабетическая ретинопатия (ДР) относится к поздним микрососудистым осложнениям диабета и у больных СД типа 2 развивается в 60% случаев. Диабетический макулярный отек (ДМО) может присоединяться на любой стадии ДР, вызывает выраженное снижение централь­ной остроты зрения и приводит к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста по зрению. По дан­ным ВОЗ, более 285 млн человек в мире страдают СД [1]. В России в 2015 г. возросла частота обращаемости паци­ентов с СД в лечебные учреждения, составив 3,7 млн [2]. Наиболее частая причина снижения зрения при СД типа 2 - это ДМО. Золотым стандартом лечения ДР c ДМО приняты лазерокоагуляция сетчатки (ЛКС) и анти-VEGF-терапия [3, 4]. В более тяжелых случаях ДМО при­ходится обращаться к хирургическим методам лечения -к закрытой витрэктомии с удалением эпиретинальной мембраны [5-7].

На современном этапе развития офтальмологии важен поиск новых подходов к прогнозированию развития ДР и ДМО, которые напрямую связаны с совершенствованием современного офтальмологического оборудования и воз­можностью получения объективных инструментальных дан­ных о состоянии структур глазного дна (ретинальных и хориоидальных сосудов, слоев сетчатки).

Признанный в настоящее время во всем мире термин "оптическая когерентная томография" (ОКТ) впервые был сформулирован в работах, выполненных группой под руко­водством профессора J.G. Fujimoto, которая первой в мире продемонстрировала прижизненные ОКТ-изображения сет­чатки. С тех пор ОКТ прошла интенсивный путь развития.

Оптический когерентный томограф действует на осно­ве метода оптических измерений, называемого интерфе­рометрией с низкой когерентностью [8, 9]. В современных приборах в качестве источников излучения используются фемтосекундные лазеры. С помощью ОКТ офтальмолог фак­тически может провести прижизненное морфологическое исследование сетчатки, так как данный метод позволяет проанализировать ее поперечный срез. Также метод ОКТ дает возможность с высокой точностью оценить толщину и объем сетчатки в макулярной области, что крайне важно для определения тактики ведения больного.

Оптический когерентный томограф RTVue-100 ("0ptoVue", США) был разработан специально для использования в кли­нической практике. Томограф обладает разрешением ОКТ-изображения 5 мкм (в ткани), скоростью сканирования ОКТ-изображения 26 000 А-сканов/с, глубиной сканирования в ткани 1,96 мм для области макулы, длиной скана сетчатки 2-12 мм (рис. 1). Благодаря ультравысокой скорости иссле­дования и повышенной разрешающей способности прибор позволяет значительно расширить протокол исследования и повысить точность оценки состояния структур глазного дна.

Помимо высокой диагностической ценности метод ОКТ обеспечивает комфорт пациенту, так как является неинвазивной бесконтактной методикой и в большинстве случаев не требует расширения зрачка (минимальный диаметр зрач­ка - 3 мм), а также обеспечивает быстроту и точность ис­следования даже при отсутствии у пациента центральной фиксации взора. Безусловно, прибор RTVue-100 незаменим и удобен для врача, так как позволяет наблюдать изменение структуры сетчатки на фоне лечения в динамике, увидеть слои сетчатки в виде 3D-изображения (видеоизображение в формате AVI), а также хранить и сравнивать в автоматиче­ском режиме различные карты одного больного.

ОКТ обладает наибольшей информативностью (чувстви­тельностью и специфичностью) по сравнению с другими инструментальными методами исследования толщины сет­чатки: конфокальной ретинальной томографией (на Гейдельбергском ретинальном томографе - HRT) и исследованием с помощью анализатора толщины сетчатки (RTA). Помимо этого ОКТ является единственной методикой, отражающей структуру сетчатки, что крайне важно для контроля эффективности лечения.

Отдельную проблему представляет собой диагностика ишемической макулопатии, которая не всегда визуализи­руется с помощью стандартных офтальмологических мето­дик. Объективный признак ишемии макулы - расширение фовеолярной аваскулярной зоны - можно увидеть во вре­мя ФАГ. Между тем процедура ФАГ является инвазивной, имеет противопоказания и возможные побочные эффек­ты, требует длительного времени (30, 45 мин) и специаль­но оборудованного кабинета и обученную медицинскую сестру.

На основе метода ОКТ А.В. Богомолов и соавт. разрабо­тали и запатентовали способ динамической калиброметрии ретинальных сосудов, позволяющий определять истинный (внутренний) диаметр сосудов сетчатки. Пациенту выпол­няют спектральную ОКТ с трехмерной реконструкцией ис­следуемого участка сетчатки, затем томографический срез позиционируют относительно устойчивых анатомических ориентиров глазного дна - бифуркация сосуда, сосудистый перекрест, край диска зрительного нерва - и измеряют ширину тени сосуда на уровне слоя пигментного эпите­лия, а при повторных исследованиях позиционирование оси скана выполняют по тому же устойчивому ориентиру на глазном дне.

Методика динамической калиброметрии ретинальных сосудов открывает новые возможности определения состо­яния артерий и вен в динамике на фоне лечения ДР и ДМО, оценки эффективности лечения ДР и ДМО, прогнозирования риска развития пролиферации и фиброза.

Цель исследования - оптимизировать раннюю диагно­стику ДР и ДМО при СД типа 2.

Задача исследования: провести клинико-морфологический анализ структуры сетчатки и предложить новый спо­соб прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО при СД типа 2.

Материал и методы

Офтальмологическое обследование пациентов проведе­но на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздра­ва России на базе поликлиники и стационара филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина. Всем пациентам проводили тради­ционное офтальмологическое обследование, включающее визометрию с анализом максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) с помощью проектора знаков OAP 311 ("Carl Zeiss", Германия), исследовали критическую ча­стоту слияния мельканий (КЧСМ) на аппарате "Flash-test" (Россия), уровень внутриглазного давления (ВГД) исследо­вали по Маклакову с грузами массой 5,0 и 10,0 г, биомикро­скопию переднего отрезка проводили на щелевой лампе AIA-12 2S "Appasamy Associates" (Индия), задний отрезок глаза исследовали в условиях медикаментозного мидриаза с помощью щелевой лампы с использованием бескон­тактных линз +60D и +90D ("OcuLar instruments inc.", США), с использованием прямого офтальмоскопа и проводили обратную офтальмоскопию. Ультразвуковое исследование проводили на аппарате ULtrasonic A/B Scanner UD-6000 TOMEY (Япония). Ключевым методом исследования был прижизненный анализ морфологической структуры сетчат­ки с использованием оптического когерентного томографа RTVue-100 ("OptoVue", США). Всем пациентам ОКТ проводи­ли в условиях медикаментозного мидриаза. Фоторегистра­цию глазного дна выполняли на фундус-камере NM-1000 ("Nidek", Германия). Флюоресцентную ангиографию (ФАГ) сетчатки проводили с помощью фундус-камеры FF 450 Plus ("Carl Zeiss", Германия) по показаниям в условиях медика­ментозного мидриаза. Перед исследованием всем пациен­та внутривенно вводили 5 мл 10% раствора флуоресцеина натрия. ЛКС проводили с помощью фотокоагулятора Nidek GYC1000 (Япония), щелевой лампы NIDEK SL-1800 type (Япония).

Обследованы 300 пациентов (600 глаз) с СД типа 2 с ДР и ДМО: женщин (64,6%) и мужчин (35,4%). Средний воз­раст 62,3±2,3 года. Длительность течения СД типа 2 до 5 лет была отмечена в 26,8%, 6-10 лет - у 33,2%, 11-15 лет -у 23,1 %, более 15 лет - у 16,9 % пациентов. Средний уровень гликемии натощак составил 8,8±0,6 ммоль/л. По типу сахароснижающей терапии пациенты подразделялись следующим образом: принимающие инсулин - 36,4%, принимающие пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) - 46,2%, получающие инсулин и ПССП - 17,4% пациентов. Все паци­енты были подразделены на группы, сопоставимые по полу и возрасту: контрольная группа - пациенты с СД типа 2 без диабетической ретинопатии (ДР0) (30 человек; 60 глаз) и здоровые лица (без СД) (30 человек; 60 глаз). Пациенты с СД типа 2 и ДР I, II, III и ДМО, получающие лазерное лече­ние (240 человек; 480 глаз).

Статистическая обработка результатов проводилась с по­мощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics v. 20. Результаты описательной статистики представлены в виде M±m, где M - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего. Для расчета достоверности отличий использован параметрический t-критерий Стьюдента.

Результаты и обсуждение

Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) в данной группе пациентов колебалась от 0,1 до 1,0, в среднем - 0,51±0,03, что достоверно ниже МКОЗ пациентов группы контроля: 0,95±0,02 у здоровых па­циентов (р<0,01). Средний показатель КЧСМ составил 38,2±0,3 Гц (Св). Средний показатель внутриглазного давления (ВГД) составил 18±0,21 мм рт.ст. Непролифе­ративная диабетическая ретинопатия (ДР1) диагности­рована в 60,4% случаев (рис. 2, 3), препролиферативная диабетическая ретинопатия (ДРП) в 18,6%, пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДРШ) в 21,0% случаев. При биомикроскопии прозрачная роговица от­мечена на всех глазах (100%); передняя камера сред­ней глубины в 81,5%, передняя камера мельче средней в 18,5%; влага прозрачна в 100%; субатрофия радуж­ной оболочки в 85%, радужная оболочка структурна в 15,0%; начальные помутнения во всех слоях хруста­лика в 75,0%, имплантирована заднекамерная ИОЛ в 8,3% случаев. При офтальмоскопии диск зрительного нерва с четкими границами, с бледно-розовым оттенком в 73,1,3%, монотонный диск зрительного нерва в 26,7%; сосудистый пучок находился в центре диска зрительного нерва в 100%. Микроаневризмы по ходу сосудистых ар­кад определялись в 96,7%, твердые экссудаты в 82,0%. Геморрагии различной степени выраженности выявлены в 56,7%. Только в 76,4% при офтальмоскопии выявлен ДМО. По результатам ОКТ у пациентов диагностирована ДР с ДМО в 100% случаев. Фокальный ДМО отмечали в 62,2% случаев, диффузный ДМО - в 37,8%. При био­микроскопии прозрачная роговица отмечена на всех гла­зах (100%); передняя камера средней глубины в 81,5%, передняя камера мельче средней в 18,5%; влага про­зрачна в 100%; субатрофия радужной оболочки в 85%, радужная оболочка структурна в 15,0%; начальные по­мутнения во всех слоях хрусталика в 75,0%, импланти­рована заднекамерная ИОЛ в 8,3% случаев. При офталь­москопии диск зрительного нерва с четкими границами, с бледно-розовым оттенком в 73,1,3%, монотонный диск зрительного нерва в 26,7%; сосудистый пучок находился в центре диска зрительного нерва в 100%. Микроаневризмы по ходу сосудистых аркад определялись в 96,7%, твердые экссудаты в 82,0%. Геморрагии различной сте­пени выраженности выявлены в 56,7%. Только в 76,4% при офтальмоскопии выявлен ДМО.

С использованием оптического когерентного томографа проведен анализ результатов исследования центральной толщины сетчатки в 9 зонах макулярной области. Были вы­явлены достоверные различия между здоровыми лицами и пациентами с СД типа 2 без диабетической ретинопатии ДР (ДР0) группы контроля. У здоровых лиц средняя цен­тральная толщины сетчатки (ЦТС) составила 244,6±11,1 мкм, а у больных СД типа 2 без ДР (ДР0) средняя ЦТС составила 279,2±12,3 мкм (р<0,05). Средний показатель ЦТС в группе, получающей лечение лазером, составил 384,4±23,3 мкм, что было достоверно выше аналогичного показателя как у здо­ровых лиц (p<0,05), так и у больных СД типа 2 без диабети­ческой ретинопатии (ДР0) (p<0,05).

Наблюдаясь в динамике, пациенты с ДР и ДМО в даль­нейшем в зависимости от толщины сетчатки направлялись на различные методы лечения (хирургические, лазерные). Пациентам с толщиной сетчатки до 400 мкм рекомендова­лась и выполнялась ЛКС в лазерном центре филиала № 1 ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы, где выполнялась комбини­рованная коррекция - панретинальной ЛКС с "решеткой". Пациентам с клинически значимым макулярным отеком бо­лее 500 мкм назначали в дальнейшем хирургическое лече­ние, интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза ранибизумаба.

Таким образом, из множества методов исследования, применяемых при ДР и диабетической макулопатии, наи­более высокой эффективностью обладает метод ОКТ, по­зволяющий оценивать толщину сетчатки, ее послойные структурные изменения, взаимоотношения со стекловидным телом, а также проводить калиброметрию ретинальных со­судов. Метод ОКТ незаменим для ранней диагностики и ди­намического наблюдения за больными СД типа 2 с ДР и ДМО (рис. 5, 6).

Однако, несмотря на проведенные исследования у боль­ных с ДР и ДМО, осталось много вопросов, на которые нет четких ответов: Почему на ранней и доклинической стадии (ДР0) увеличивается толщина сетчатки по результатам ОКТ и почему и за счет чего толщина сетчатки достоверно уменьшается при проведении курсов консервативной те­рапии (ангиопротекторы, антиоксиданты, тканевые био­регуляторы и др.)? Почему после хирургического лечения лазерного - панретинальная и фокальная коагуляция (панретинальная и фокальная ЛКС) долго сохраняется отек сет­чатки и в какие сроки ждать улучшения зрения у пациента врачу-офтальмологу и врачу-эндокринологу (дни, месяцы, годы)? В какие сроки (дни, месяцы, годы) уменьшится ко­личество кровоизлияний в сетчатку, твердых экссудатов и уменьшится ли? При проведении хирургического введе­ния в стекловидное тело ингибиторов ангиогенеза ранибизумаба какое количество инъекций необходимо каждому пациенту и как это определить (1, 2, 3, 10, 20)? И важней­ший вопрос: связана ли толщина сетчатки со степенью тя­жести СД по уровню гликированного гемоглобина (НвA_1с) и многие другие вопросы.

Чтобы ответить на эти вопросы, ранее нами проведены доказательные биохимические исследования в информатив­ной слезной жидкости и сыворотки крови, а именно: анализ ангиогенных факторов роста эндотелия сосудов (VEGF-A) [10, 11], матриксных металлопротеиназ [12], моноцитарного хемоатрактантного белка (МСР-1) [13], калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системы, активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [14], и доказана четкая корреляционная связь толщины сетчатки с этими показателями, а также со степенью тяжести СД по уровню гликогемоглобина.

На основе проведенных исследований впервые разра­ботан новый способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО (патент РФ на изобретение № 2520826) [15]. Ключе­вым в исследовании является толщина сетчатки по резуль­татам ОКТ, которая коррелирует с разными биохимическими показателями.

Именно зная толщину сетчатки по ОКТ, на разных стади­ях диабетической ретинопатии можно применять различные методы лечения (консервативные, лазерные, интравитреальные введения ингибиторов ангиогенеза, витрэктомию и др.) и прогнозировать прогрессирование диабетической ретино­патии.

Применяя оригинальную методику [15] (Патент РФ на изобретение) в проведенной работе на оптическом коге­рентном томографе, используем понятие "сектор", так как макулярная область, расположенная в заднем полюсе глаза между сосудистыми аркадами, при проведении ОКТ делится на три зоны: фовеа, парафовеа, перифовеа, каждая из ко­торых делится на секторы. Количество секторов зависит от технических характеристик и фирм-производителей томо­графов. В нашем изобретении применен томограф RTVue-100 ("OptoVue", США), который определяет толщину сетчатки в 9 секторах макулярной зоны (m=9). Разработанная форму­ла применима для любого томографа с различным количе­ством секторов.

Впервые разработан новый способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО [15], который состоит в том, что пациенту проводят ОКТ макулярной зоны сетчатки с по­мощью томографа RTVue-100 и определяют объем отека сет­чатки в 9 секторах: в центральной ямке, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон.

Впервые по томографии рассчитывается критерий R₁ (рис. 4).

Критерий R₁ характеризует выраженность объема отека по толщине сетчатки в макулярной зоне. Значение R₁ изме­няется в пределах от 0 до 1.

где m - количество секторов, в которых томограф осущест­вляет сканирование макулярной зоны; h_i - толщина сетчатки в каждом секторе сканирования макулярной зоны; h_min -толщина сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без учета центрального и крайнего секторов; h_max - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования.

Представляем пример расчета критерия R₁ на основании результатов ОКТ:

H_i представляет собой толщину сетчатки в каждом из m-секторов сканирования макулярной зоны;

H_min - минимальные значения определяются по цифро­вой (в мкм) и цветовой шкале, которая основана на норма­тивной базе именно при глазной патологии - ДМО, томогра­фа RTVue-100 и описана в инструкции к прибору.

Без учета центральной точки, так как центральная точка (fovea centralis) - бессосудистая зона, куда собираются все световые лучи с наименьшей толщиной сетчатки с наименьшим количеством слоев сетчатки и несопо­ставима по толщине с толщиной сетчатки в других секторах макулы.

Без учета крайних цифровых значений (в мкм), согласно нормативной базе прибора с учетом рефракции глаза кон­кретного пациента (например, при миопии - истончение сет­чатки), менее 300 мкм.

Эти данные коррелируют с биохимическими показателя­ми. По результатам ОКТ возможно прогнозировать прогрессирование диабетической ретинопатии [15].

H_max - максимальное значение толщины сетчатки, из­меренной в m-секторах сканирования. H_max индивидуален для каждого пациента и может варьировать от 300 до более 1000 мкм.

Способ является высокоинформативным и эффективным и дает возможность количественно оценить риск развития и прогрессирования ДР с ДМО, что необходимо для разработ­ки адекватной тактики ведения, проведения своевременного лечения пациента с учетом клинических, инструментальных данных.

Результаты

Из множества методов исследования, применяемых при ДР и диабетической макулопатии, наиболее высокой эффек­тивностью обладает метод ОКТ, позволяющий оценивать толщину сетчатки, ее послойные структурные изменения, вза­имоотношения со стекловидным телом, а также проводить калиброметрию ретинальных сосудов.

У пациентов с СД типа 2 при ранней диагностике при от­сутствии клинических проявлений уже формируются мор­фологические изменения сетчатки.

Впервые разработана система количественно-каче­ственной оценки структур глазного дна, и предложен диа­гностический критерий, характеризующий выраженность объема отека по толщине сетчатки в 9 секторах макулярной зоны, а также предложен новый способ прогнозирования прогрессирования ДР.

Выводы

1. Изучено клинико-морфологическое состояние сетчат­ки у больных СД типа 2 с разными стадиями ДР и ДМО.

2. Выявлены особенности анатомической структуры макулы по результатам ОКТ у больных СД типа 2 с разными ста­диями ДР и диабетического макулярного отека.

3. Доказано, что у больных СД типа 2 в доклинической стадии диабетической ретинопатии (ДР0) формируются из­менения морфологической структуры сетчатки, что затруд­няет раннюю диагностику ДР.

4. На основе математического анализа впервые разрабо­тан и предложен новый способ прогнозирования прогрессирования ДР.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С., Карпова Е.В. Ранняя комбинированная терапия при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2011. № 3. С. 80-83.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б. и др. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) // Сахарный диабет. 2015. № 1. С. 5-23.

3. Chen E. et al. Burden of illness of diabetic macular edema: literature review // Curr. Med. Res. 0pin. 2010. Vol. 26, N 7. P. 1587-1597.

4. Al-Latayfeh M., Silva P.S., Sun J.K., Aiello L.P. Antiangiogenic therapy for ischemic retinopathy // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. Vol. 2, N 6. P. 64-74.

5. Diaz-llopis M., Udaondo P., Millan J.M., Arevalo J.F. Enzymatic vitrectomy for diabetic retinopathy and diabetic macular edema // World J. Diabetes. 2013. Vol. 4, N 6. P. 319-323. doi: 10.4239/wjd.v4.i6.319

6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диа­бетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 7-й вып. // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 1. С. 1-112.

7. Национальное руководство по глаукоме. 3-е изд. / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 452 с.

8. Garas A., Vargha P., Hollo G. Diagnostic accuracy of nerve fibre layer, macular thickness and optic disc measurements made with the RTVue-100 optical coherence tomograph to detect glaucoma // Eye. 2011. Vol. 25, N 1. P. 57-65. doi:10.1038/eye.2010.139.

9. Tanga L., Roberti G., 0ddone F. et al. Evaluating the effect of pupil dilation on spectral-domain optical coherence tomography measurements and their quality score // BMC 0phthalmol. 2015. Vol. 15. P. 175. doi:10.1186/s12886-015-0168-y.

10. Воробьева И.В., Парфенова Е.В., Меркушенкова Д.А., Мака-ревич П.И. Результаты сравнительного анализа антиангиогенной и ла­зерной терапии диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом второго типа // Офтальмология. 2013. Т. 10, № 2. С. 44-48.

11. Воробьева И.В., Меркушенкова Д.А., Эстрин Л.Г. Роль фактора роста эндотелия сосудов в развитии диабетической ретинопатии и диа­бетического макулярного отека у больных сахарным диабетом второго типа // Вопр. биол. мед. и фармацевт. химии. 2012. № 3. С. 48-55.

12. Воробьева И.В., Меркушенкова Д.А., Эстрин Л.Г. Непролифе-ративная диабетическая ретинопатия с диабетическим макулярным отеком у больных сахарным диабетом второго типа: роль матриксных металлопротеиназ // Вопр. биол. мед. и фармацевт. химии. 2012. № 5. С. 57-64.

13. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Алексеев И.Б., Михалева Л.Г. Результаты лечения антиоксидантными и ангиопротекторными пре­паратами пациентов с диабетической ретинопатией и возрастной ма-кулярной дегенерацией при сахарном диабете 2-го типа // Вестн. офтальмол. 2015. № 3. С. 15-21.

14. Мошетова Л. К., Кочергин С.А., Воробьева И.В., Нешкова Е.А. и др. Активность ангиотензин-превращающего фермента в слезной жидкости и результаты влияния антиишемической и метаболической те­рапии на клинико-функциональное и морфологическое состояние сет­чатки при сахарном диабете 2 типа у больных с диабетической ретино­патией и сопутствующей гипертонической болезнью // Катарактальная и рефракционная хир. 2013. Т. 13, № 3. С. 31-37.

15. Мошетова Л.К., Воробьева И.В., Алехнович В.И., Подгузов Г.В. и др. Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека : пат. РФ на изобре­тение № 2520826 от 05.05.2014, приоритет от 14.02.2013 по заявке № 2013106360.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)