Новые возможности современной базальной инсулинотерапии в лечении пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2: от результатов клинических исследований к реальной практике

РезюмеНеобходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения сахарного диабета (СД) инсулино-терапия имеет особое значение. При СД типа 2 с течением времени на фоне сохраняющейся гипергликемии продукция инсулина β-клетками начинает снижаться, сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности. При СД типа 1 на фоне абсолютного инсулинодефицита введение инсулина является единственно возможным средством лечения данной категории больных. Получение аналогов человеческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов качественно улучшило возможности управления СД. Базальные аналоги инсулина имеют более ровный профиль, большую длительность действия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Тем не менее не все проблемы базальной инсулинотерапии решены. Появление новых базальных инсулинов может улучшить существующую терапию благодаря более продолжительному и стабильному действию при одной инъекции, меньшему риску гипогликемий и меньшей прибавке массы тела на фоне обеспечения должного уровня гликемического контроля.

Ключевые слова:инсулин, сахарный диабет, клиническая практика, базальные аналоги человеческого инсулина, гларгин U-100, гларгин U-300, EDITION 1, 2, 3, 4

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 10-18.

Сегодня в мире насчитывается уже 415 млн пациентов с установленным диагнозом "сахарный диабет" (СД) (рис. 1) [1]. На долю СД типа 2 (СД2) приходится от 85 до 90% всех выявляемых случаев заболевания, СД типа 1 (СД1) зарегистрирован у ~10% пациентов. Только в России СД болеют более 10 млн человек. Клинические последствия заболевания, ведущие к ранней инвалидизации и высокой смертности пациентов, хорошо известны - это поздние сосу­дистые осложнения диабета. СД является ведущей причиной развития терминальной почечной недостаточности, потери зрения у людей работоспособного возраста и нетравматиче­ской ампутации нижних конечностей. Кроме того, СД1 и СД2 относятся к заболеваниям с высоким сердечно-сосудистым риском.

Распространенность сахарного диабета в мире

Хроническая гипергликемия как ведущий фактор разви­тия поздних осложнений заболевания требует оптимально­го лечения с достижением целевых метаболических пока­зателей с момента дебюта СД. Однако на практике достичь и длительно поддерживать нормальный уровень глюкозы крови достаточно сложно. Серьезность этой острейшей медико-социальной проблемы усугубляется не только стре­мительным ростом числа больных СД, но и неудовлетворительным уровнем гликемического контроля: большинство пациентов в разных странах мира, в том числе в России, не достигают рекомендованных терапевтических целей. Основная причина этой печальной ситуации заключается в том числе в клинической инерции врачей, занимающихся лечением СД, и плохой мотивацией самих пациентов. По­казательно отношение к СД2. Мало кто из специалистов учитывает тот факт, что у большинства пациентов с СД2 даже на фоне избыточной массы тела огромное значение имеет прогрессирующее снижение количества функцио­нирующих β-клеток, что можно объяснить их постоянно прогрессирующей дисфункцией. В связи с этим у многих пациентов с СД2 лечение пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) не позволяет достичь или поддер­живать адекватный гликемический контроль. Известно, что при СД2 существуют 3 широко признанные патофизиологи­ческие характеристики, на степень выраженности которых следует обращать внимание, когда речь идет о достижении нормогликемии [2]:

инсулинорезистентность (ИР);

инсулинодефицит;

нарушение действия инсулина.

Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения СД2 добавление к терапии инсулина па­тогенетически обосновано. С течением времени, если ИР и гипергликемия продолжают сосуществовать, продукция инсулина β-клетками начинает снижаться, сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности. Принять решение о назначении инсулинотерапии больным СД2 непросто. В этой связи хочется вспомнить высказыва­ние европейских экспертов по формированию политики в области СД (1989 г.): "Лечение инсулином должно начи­наться не слишком рано и не слишком поздно. Не слишком рано потому, что дефицит секреции инсулина может быть вторичным по отношению к ИР и в связи с повышением риска развития гипогликемий, а также из-за опасения прибавки массы тела [3, 4]. Не слишком поздно - чтобы достичь опти­мального гликемического контроля".

Вследствие того, что СД1 - это заболевание с развитием абсолютного дефицита инсулина, его введение является единственно возможным средством лечения данной катего­рии больных. Общепризнанной стратегией лечения больных СД1 является интенсифицированная инсулинотерапия, под которой подразумевается режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсу­лина β-клетками.

Распространенность латентного аутоимунного диабета взрослых (lADA) достаточно велика. Среди пациентов с СД2 старше 35-40 лет она достигает 10%, а в возрастной катего­рии младше 35 лет возрастает до 25% [5]. Общие принципы лечения lADA не отличаются от терапии СД1. На рис. 2 пред­ставлены современные портреты пациентов с СД1, СД2 и lADA.

Преимущества сахароснижающей терапии с добавлением базального аналога человеческого инсулина суточного действия

Большой интерес клиницистов направлен на исследо­вания, посвященные оценке эффективности и безопасности применения базальных инсулинов. Пожизненная замести­тельная терапия базальными и прандиальными инсулинами является основным условием для пациентов с СД1 и показа­на многим пациентам с lADA. В современной литературе ши­роко обсуждается вопрос старта инсулинотерапии при СД2. По данным российской части международного исследования Сredit [6], в качестве старта инсулинотерапии используют­ся различные схемы: только базальный инсулин - у 66,2% (n=355) пациентов, базальный инсулин + инсулин короткого действия - у 17,9%, двухфазный инсулин - у 14,4%, только инсулин короткого действия - у1,1%, другие схемы - у 0,4%. Самым распространенным началом инсулинотерапии явля­ется комбинированный вариант, включающий базальный инсулин и ПССП. Наиболее вероятный механизм контроля гликемии при комбинированной терапии инсулин/ПССП -подавление продукции глюкозы печенью днем и ночью. Не­смотря на то что назначение базального инсулина являет­ся единственно возможным вариантом ведения пациентов (СД1, lADA) или патофизиологически обусловленным вари­антом интенсификации терапии (СД2), все еще существует ряд серьезных недостатков, которые ограничивают проведе­ние адекватной инсулинотерапии. Давно сформулировано и хорошо известно ключевое правило успешной терапии базальным инсулином - титрация до цели. Однако это правило не всегда соблюдается - одним из самых важных факторов является страх развития гипогликемии в ответ на необхо­димое увеличение дозы базального инсулина. Серьезным барьером при назначении инсулина пациентам с СД2 явля­ется наличие у них избыточной массы тела или ожирения в связи с высоким риском дальнейшего увеличения массы тела. Улучшить метаболический контроль без прироста мас­сы тела - сложная задача в управлении заболеванием.

Получение с помощью современных высокотехнологич­ных генно-инженерных методов аналогов человеческих инсулинов стало существенным достижением в возможности управления СД, так как снизило риски возникновения ука­занных осложнений инсулинотерапии за счет улучшенного профиля, наиболее приближенного к профилю действия эндогенного инсулина в здоровом организме. С появлени­ем аналогов инсулина дополнительным важным свойством стала возможность однократного в течение суток введения базального инсулина, что, без сомнений, положительно по­влияло на улучшение приверженности пациентов к лечению. Несмотря на огромный прорыв, который произошел благода­ря появлению в арсенале эндокринологов аналогов челове­ческого инсулина, мы продолжаем сталкиваться с осложне­ниями инсулинотерапии: гипогликемическими состояниями, ятрогенной прибавкой массы тела, что приводит к низкой приверженности к получаемой терапии и, как следствие, отсутствию должного гликемического контроля. В связи с этим дальнейшее совершенствование базальных инсулинов является естественным, необходимым и клинически оправданным процессом.

Принципиально важными современными характеристи­ками базального инсулина являются:

24-часовой беспиковый профиль активности;

ограничение липолиза и повышенной продукции глю­козы печенью;

возможность быстрой и легкой титрации инсулина для достижения целевой гликемии натощак;

воспроизводимость действия инсулина [7];

низкий риск гипогликемий;

отсутствие влияния или незначительное влияние на массу тела.

В Российской Федерации в настоящее время исполь­зуются 3 базальных аналога инсулина: гларгин (Лантус, применяется с 2003 г.), детемир (Левемир, применяется с 2004 г.), деглудек (Тресиба, применяется с 2013 г.). Они имеют более ровный профиль, большую длительность дей­ствия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Большие меж­дународные и собственные исследования аналогов, про­веденные у пациентов с СД1 и СД2, показали, что с их по­мощью удается улучшить показатели углеводного обмена с одновременным снижением риска гипогликемий, что чрез­вычайно важно для всех пациентов, повысить качество их жизни, уменьшить ограничения в питании, создать более гибкий режим жизни, к тому же они меньше влияют на массу тела [8].

Исходя из этого заслуживают внимания данные, полу­ченные в ходе исследования, направленного именно на оценку динамики массы тела у пациентов с СД2, получаю­щих инсулин [9]. В течение 36 нед были обследованы 72 па­циента. 32 пациента получали терапию инсулином гларгин в комбинации с глимепиридом или глимепиридом с метформином, а 40 пациентов - инсулин гларгин однократно в те­чение суток и аналог человеческого инсулина лизпро перед основными приемами пищи. У 32 пациентов, ранее получав­ших терапию ПССП, масса тела уменьшилась по сравнению с начальной, а у 40 пациентов, ранее получавших инсулинотерапию, повышение массы тела не было статистически значимым. В другом исследовании с участием 90 пациен­тов подросткового возраста с СД1, получающих гларгин, было доказано значимое снижение вариабельности глике­мии, исследованное в условиях CGMS (Continiouse glucose monitoring study) [10]. Данные суточного мониторирования 30 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, проведенные через 6-8 нед после перевода на инсулин гларгин с инсулинов НПХ и Ленте, продемонстрировали значимое сниже­ние частоты бессимптомных гипогликемий без увеличения уровня HbA1c.

В мае 2016 г. в России к применению был одобрен новый базальный инсулин длительного действия для лечения СД1 и СД2 у взрослых. Инсулин гларгин U-300 (торговое название Туджео) представляет собой инновацию на основе инсулина гларгин. Новая форма разработана для обеспечения еще более плавного профиля активности препарата, удлинения его действия и обеспечения более стойкого поддержания концентрации глюкозы крови. Несмотря на то что препараты Туджео и Лантус содержат одно и то же активное вещество -инсулин гларгин, его концентрация в единице объема препа­рата Туджео в 3 раза больше [11], поэтому для одного и того же количества единиц инсулина гларгин вводимый объем инсулина Туджео составляет 1/3 часть. Объем депонирован­ного преципитата зависит от концентрации инъекционного раствора, однако количество единиц введенного инсулина остается постоянным. Таким образом, гларгин U-300 (Туджео) образует преципитат меньшего объема, чем гларгин U-100 (Лантус). Ввиду того что скорость высвобождения мо­лекул инсулина гларгин из депо пропорциональна площади поверхности депо препарата, меньший объем преципитата гларгина U-300 обеспечивает более медленное поступление в системный кровоток инсулина по сравнению с таковым при введении гларгина U-100, который имеет больший объем преципитата. В результате этого применение гларгина U-300 сопровождается более постепенным высвобождением инсу­лина и, соответственно, более равномерным и длительным периодом активности.

Профиль действия инсулина Туджео изучали в рамках ис­следований с применением клэмпового метода у пациентов с СД1 и СД2.

В двойном слепом рандомизированном исследовании Becker и соавт. [12] с участием 30 пациентов с СД1 сравни­вали фармакокинетические характеристики инсулинов Лантус и Туджео в двух группах. Пациенты каждой группы по­лучали инсулин Лантус или Туджео в суточной дозе 0,4 ЕД на 1 кг массы тела в течение 7 дней, на 8-й день терапии проводили клэмповое исследование. После этого был предусмо­трен перекрест терапии с последующим 7-дневным приемом инсулина и повторным проведением клэмпа (рис. 3).

Согласно результатам этого исследования, при подкож­ном введении инсулина гларгин U-300 его фармакокинетический и фармакодинамический профили были более ровными и пролонгированными, чем таковые у инсулина гларгин U-100, вследствие более медленного высвобождения инсу­лина гларгин U-300 из подкожного депо (рис. 4).

Для определения того, в какой мере эти свойства будут выражаться в клинических преимуществах, была начата программа клинических исследований 3а фазы EDITION, которая состояла из 6 исследований (2 из которых, EDITION JP1 и JP2, - с участием японских пациентов), объединен­ных схожим дизайном. Все исследования являлись пря­мыми сравнительными, в качестве препарата сравнения выступал инсулин гларгин U-100. Принципом всех иссле­дований программы клинических исследований EDITION было "лечение до цели", поэтому титрация осуществля­лась до достижения уровня глюкозы плазмы натощак 4,4-5,5 ммоль/л [13].

Первичной конечной точкой для всех исследований яв­лялась неменьшая эффективность Туджео по сравнению с Лантусом (margin 0,4%). Главная вторичная конечная точ­ка для исследований СД2 - доля (в %) участников, имеющих хотя бы 1 эпизод подтвержденной (≤3,9 ммоль/л) или тяже­лой ночной (00:00-05:59 ч) гипогликемии с 9-й недели до 6-го месяца лечения. Остальные конечные точки представ­лены в табл. 1.

Главной вторичной конечной точкой для исследований СД1 являлась доля (в %) пациентов, достигших HbA1c 7,0% через 6 мес лечения. Популяции включенных пациентов были очень разнообразными. Ниже представлен обзор ре­зультатов исследований EDITION 1, 2 и 3 (СД2) и EDITION 4 (СД1).

Первое исследование данной программы EDITION 1 [14] продемонстрировало, что у пациентов с СД на базис-болюс-ной инсулинотерапии применение базального инсулина гларгин U-300 приводило к такому же улучшению гликемического контроля, как и применение инсулина гларгин U-100. При этом применение инсулина гларгин U-300 сопро­вождалось снижением относительного риска развития ноч­ных подтвержденных или тяжелых гипогликемий на 21% по сравнению с применением инсулина гларгин U-100 [ОР 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) - 0,67-0,93, p=0,0045] без увеличения общей частоты развития гипогликемии или эпизодов дневной гипогликемии. Сопоставимое уменьшение частоты эпизодов гипогликемии наблюдалось как в течение первых 8 нед (фаза титрации), так и в течение всего 6-месяч­ного периода исследуемой терапии.

Подробнее остановимся на исследовании EDITION 2 [15]. Пациентов на терапии базальным инсулином в сочетании с ПССП рандомизировали на получение гларгина U-300 или гларгина U-100 1 раз в сутки на протяжении 6 мес. В табл. 2 приведена исходная характеристика пациентов, включенных в исследование.

Основные результаты

У рандомизированных в группы терапии участни­ков (n=811) средний уровень HbA1c составил 8,24% (0,82), а средний индекс массы тела (ИМТ) - 34,8 кг/м2 [15]. В обеих группах через 6 мес после начала терапии наблюдалось со­поставимое улучшение гликемического контроля; среднеква­дратичное среднее (СО) уменьшения уровня HbA1c от исход­ного составило 0,57% (0,09) в группе инсулина гларгин U-300 и 0,56% (0,09) в группе инсулина гларгин U-100 (средняя разница -0,01%; 95% ДИ: -0,14-0,12), при этом средняя су­точная доза инсулина гларгин U-300 была на 10% выше. В группе инсулина гларгин U-300 с 9-й недели исследования до 6-го месяца было зарегистрировано меньше эпизодов ноч­ной подтвержденной (≤3,9 ммоль/л) или тяжелой гипоглике­мии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,61-0,99; р=0,038), так же как и в пер­вые 8 нед исследуемой терапии. За весь 6-месячный период получения исследуемой терапии также было зарегистрирова­но меньше эпизодов ночной гипогликемии и эпизодов гипо­гликемии в любое время суток. Увеличение массы тела было меньшим в группе терапии инсулином гларгин U-300 по срав­нению с группой пациентов, получающих инсулин гларгин U-100 (р=0,015) (рис. 5). Не выявлено различий в профилях безопасности между двумя группами лечения.

Несмотря на отличия в режимах терапии, результаты ис­следований EDITION 1 (базальный + прандиальный инсулин) и EDITION 2 (базальный инсулин + ПССП) согласуются между собой. В обоих исследованиях продемонстрировано со­поставимое по выраженности улучшение гликемического контроля при терапии инсулином гларгин U-300 по срав­нению с терапией инсулином гларгин U-100 со сходным снижением уровня HbA1c наряду с более низким риском развития гипогликемий на протяжении всех периодов ис­следования, в том числе гипогликемий отдельных категорий, по сравнению с таковым при терапии инсулином гларгин U-100.

Следует отметить, что в обоих исследованиях наблюда­лось увеличение дозы инсулина на протяжении периода те­рапии, особенно в первые 8 нед после назначения при наибо­лее активном периоде титрации [14, 15]. Несколько большее повышение дозы инсулина наблюдалось в группе инсулина гларгин U-300, чем в группе инсулина гларгин U-100; к 6-му месяцу терапии в исследовании EDITION 2 суточная доза инсулина была на 10% выше в группе инсулина гларгин U-300, чем в группе инсулина гларгин U-100. Эта разница обусловлена более низкой 24-часовой экспозицией инсули­на гларгин U-300 по сравнению с инсулином гларгин U-100, которая была продемонстрирована в исследованиях фармакокинетики и фармакодинамики в условиях равновесной фармакокинетики [12]. Это указывает на несколько меньшую биодоступность инсулина гларгин U-300 вследствие более длительного нахождения препарата в подкожной клетчатке и, соответственно, более выраженной деструкции препарата тканевыми пептидазами.

В ходе исследования было отмечено небольшое увели­чение массы тела, значительно менее выраженное в груп­пе инсулина гларгин U-300, чем в группе инсулина гларгин U-100. Эти результаты согласуются с данными исследования EDITION 1. Полученные результаты отражают высокую эф­фективность базальных инсулинов гларгин U-100 и U-300, демонстрируя преимущества инсулина гларгин U-300 в раз­личных популяциях пациентов.

Исследование EDITION 3 включало инсулиннаивных пациентов с СД2 [17]. Участники рандомизировались в группы гларгин U-300 или гларгин U-100 1 раз в сутки в течение 6 мес с отменой препаратов сульфонилмочевины и глинидов.

Средний возраст рандомизированных участников (n=878) составлял 57,7 года, длительность диабета - 9,8 года, ИМТ - 33,0 кг/м2, уровень HbA1c - 8,54%. По данным ис­следования было получено снижение уровня HbA1c, экви­валентное для двух препаратов; таким образом, как и для всех исследований программы, была достигнута первичная конечная точка не меньшей эффективности по сравнению с гларгином U-100; среднее наименьших квадратов изме­нения от исходного составило 0,04% (95% ДИ 0,09-0,17). Меньше участников отмечали ≥1 явления подтвержденной (<3,9 ммоль/л) или тяжелой ночной гипогликемии (ОР 0,89; 95% ДИ 0,66-1,20) при использовании гларгина U-300 по сравнению с гларгином U-100; значительное снижение риска для данного определения гипогликемии наблюдалось в течение 6 мес терапии (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59-0,99). Раз­личий в нежелательных явлениях между группами терапии не отмечено.

Большой интерес представляет исследование EDITION 4, выполненное у пациентов с СД1, получающих базис-болюсную инсулинотерапию со средним уровнем HbA1c 8,1%, старше 18 лет [18]. Через 6 мес среднее изменение уровня HbA1c по сравнению с исходными показателями было сопостави­мо в обеих группах [СО=-0,42 (0,98) vs -0,44 (0,72)]. Риск развития как минимум 1 случая подтвержденной или тяже­лой ночной гипогликемии был сопоставим в обеих группах с начала исследования до 6-го месяца и с 9-й недели до 6-го месяца, в то время как с начала исследования до 8-й недели риск был ниже в группе гларгина U-300. Результаты исследования EDITION 4 демонстрируют меньшее увеличение массы тела на фоне терапии гларгином U-300 по сравнению с гларгином U-100.

Результаты дополнительных субанализов, проведенных по результатам серии исследований EDITION, демонстрируют сопоставимый гликемический контроль при меньшей частоте гипогликемии и меньшей прибавке массы тела по сравнению с инсулином гларгин U-100 независимо от возраста, ИМТ, длительности СД, вида предшествующей сахароснижающей терапии.

Таким образом, новую форму инсулина гларгин, содержа­щую 300 ЕД в 1 мл (Туджео), можно рассматривать как аль­тернативу применяемым в настоящее время базальным инсулинам длительного действия, демонстрирующую важные клинические преимущества у пациентов с СД1 и СД2.

ЛИТЕРАТУРА

1. IDF Diabetes Atlas 7th Edition 2015 Update.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 254-287.

3. Goldberg R.B., Holman R., Drucker D.J. Clinical decisions. Management of type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. N 3. P. 293-297.

4. Davidson M.B. Early insulin therapy for type 2 diabetic patients: more cost than benefit // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. N 6. P. 222-224.

5. Naik R.G., Palmer J.P. latent autoimmune diabetes in adults // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. Vol. 4. N 3. P. 233-241.

6. Анциферов M. Б. Инновационный комбинированный препарат Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин) в лечении сахарного диабета типа 2 // Фарматека. 2009. № 17. С. 30-35.

7. Аметов А.С., Черникова Н.А., Анциферов М.Б. Базальная инсулинотерапия: опыт клинической практики // Фарматека. 2013. № 16. C. 37-41.

8. Кураева Т.Л. Аналоги инсулина в достижении компенсации и улучшении качества жизни детей и подростков c сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 147-152.

9. Schreiber S., Russman A. Improved metabo-lic control with a favorable weight profile in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargin in clinical practice // Diabetes. 2002. Vol. 51 (Suppl. 2). 114. A464-P.

10. White N.H., Chase H.P., Arslanian S., Tamborlane W.V. 4030 Study Group. Comparison of glycemic variability associated with insulin glargine and intermediate-acting insulin when used as the basal component of multiple daily injections for adolescents with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol 32. N 3. Р. 387-393.

11. Home P., et al. // Diabetes Care. 2015; 38: 2217-2225.

12. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K., et al. New insulin glargine 300 Units · ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Units · ml-1 // Diabetes Care. 2014. Vol. 38, N 4. P. 637-643.

13. Никонова Т.В. Конгресс ADA 2015 г. в Бостоне (США) - обзор основных тем // Сахарный диабет. 2015. Т.18. № 3. С. 110-113.

14. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., et al. New insulin glargine300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 2 diabetes using basal and mealtimeinsulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 10. P. 2755-2762.

15. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., Wardecki M., et al. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 12. P. 3235-3243.

16. Aschner P., Chan J., Owens D.R., et al.; EASIE investigators. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2diabetesmellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial // lancet. 2012. Vol. 379. P. 2262­2269.

17. Bolli G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M., et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3) // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 4. P. 386-394.

18. Goldman J., White J.R. New insulin glargine 300 u/ml for the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. 2015. Vol. 49, N 10. P. 1153-1161.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»