Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные аспекты фармакотерапии

РезюмеСогласно современным данным, ожирение и сахарный диабет типа 2 тесно связаны патогенетически. В статье рассматриваются клинические аспекты управления сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ожирением. Приводятся рекомендации по выбору сахароснижающей терапии у данной категории пациентов, обосновывается необходимость своевременного назначения медикаментозной терапии, направленной на снижение массы тела.

Ключевые слова:ожирение, сахарный диабет типа 2, сибутрамин

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 15-21.

Начало нового тысячелетия ознаменовалось эпиде­мией неинфекционных заболеваний. C 1980-х гг. распространенность ожирения выросла в 2 раза, а сахарного диабета типа 2 (СД2) - почти в 2,5 раза. Число лиц с метаболическими нарушениями продолжает прогрес­сирующе увеличиваться, значительно опережая все суще­ствующие прогнозы экспертов [1].

Этому существует несколько возможных объяснений: во-первых, повышение доступности продуктов питания привело к существенному увеличению среднесуточного потребления калорий (в США этот показатель увеличился на 24,5%, или ~530 калорий в период с 1970 по 2000 г.) [2]; во-вторых, изменение рациона питания с увеличением потребления рафинированных углеводов, сахара, животных и расти­тельных жиров и снижением уровня потребления фруктов, овощей и бобовых; в-третьих, за счет механизации труда и развития транспорта значительно уменьшились энергоза­траты; в-четвертых, благодаря усовершенствованию одежды и отопительных систем уменьшилось значение адаптивного термогенеза [3]. При этом не стоит переоценивать вклад генетических факторов в развитие ожирения: он составля­ет лишь около 20%, в основном развитие пандемии мета­болических расстройств обусловлено факторами внешней среды [4].

Около 80% пациентов с СД2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Доказано, что ожирение и СД2 тесно связаны патогенетически. Данные обширных эпидемиологи­ческих исследований подтверждают роль избыточной массы тела в развитии нарушений углеводного обмена [10]. Свое­временное снижение массы тела не только замедляет про­грессию преддиабета в диабет, но и приводит к улучшению гликемического контроля и уменьшению потребности в сахароснижающих препаратах при СД2. Наиболее эффективно снижение массы тела на ранних стадиях СД2, когда дисфунк­ция β-клеток еще обратима [5].

Патогенетическая взаимосвязь

Согласно современным представлениям, жировая ткань является одним из ключевых звеньев в развитии нарушений углеводного обмена (см. рисунок).

Избыточное потребление калорий приводит к запаса­нию энергии в виде жира. В жировую ткань поступает до 90% всех жирных кислот, потребляемых с пищей, что при­водит к ремоделированию адипоцитов: гипертрофии и ги­перплазии с целью размещения растущего количества триглицеридов.

Гипертрофированные адипоциты менее чувствительны к действию инсулина. В них увеличивается экспрессия генов воспалительных белков и пептидов, что приводит к повы­шенной продукции цитокинов, хемокинов и других медиато­ров воспаления, таких как 12-липоксигеназа.

Хроническое вялотекущее воспаление жировой ткани считается одним из основных факторов патогенеза инсулинорезистентности, обусловленной ожирением. В этом про­цессе, по всей видимости, участвуют несколько механизмов. Во-первых, характерная для жировой ткани гиперпродукция провоспалительных цитокинов может приводить к экспрес­сии супрессора цитокиновых сигналов-3, который, в свою очередь, блокирует взаимодействие между инсулиновым рецептором и субстратом инсулинового рецептора, что спо­собствует резистентности к инсулину [7].

Во-вторых, провоспалительные цитокины активируют многочисленные внутриклеточные киназы, такие как jun N-концевая киназа (JNK) и ингибитор κΒ-киназы. Эти сериновые киназы ингибируют действие инсулина на различных уровнях. Увеличение циркулирующих свободных жирных кислот ингибирует инсулиновую активность за счет сери-нового фосфорилирования субстрата рецептора инсулина и может приводить к инсулинорезистентности в скелетных мышцах и печени. Системный воспалительный ответ при ожирении способствует снижению массы функционирую­щих β-клеток и системной резистентности к инсулину, что приводит к СД2 [8].

Избыток циркулирующих свободных жирных кислот, образующихся в результате липолиза подкожной и вис­церальной жировой клетчатки, также способствует раз­витию инсулинорезистентности в печени и скелетных мышцах, связанной с ингибированием передачи сигнала инсулина [9].

Кроме того, свободные жирные кислоты оказывают токсическое действие на панкреатические β-клетки (так называемый феномен липотоксичности), что приводит к выпадению первой фазы секреции инсулина, ингибированию экспрессии гена инсулина, ускорению апоптоза в β-клетках и активации окислительного стресса. Также свободные жирные кислоты подавляют способность ин­сулина ингибировать глюконеогенез, что сопровождает­ся увеличением эндогенной продукции глюкозы. По всей видимости, липотоксичность является одной из основных причин снижения массы функционирующих β-клеток у пациентов с СД2 [10].

Основные аспекты управления сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ожирением

Поскольку ожирение - один из мощнейших факторов, способствующих развитию и прогрессии СД2, не подлежит сомнению, что терапия, направленная на снижение массы тела, является одним из вариантов патогенетически обосно­ванного лечения заболевания. Даже небольшое снижение массы тела существенно улучшает показатели гликемического контроля и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с на­рушениями углеводного обмена.

Первоначальной целью терапии пациентов с СД2 явля­ется снижение массы тела на 5% от исходного. Поскольку ожирение возникает в результате сложного взаимодействия между генетическими факторами и факторами окружающей среды, основой лечения ожирения должно стать внедрение новых рутин в образ жизни и привычную среду обитания больного.

Изменение образа жизни

Эффективность изменения образа жизни в лечении ожи­рения была показана в двух крупных интервенционных ис­следованиях: Diabetes Prevention Program (DPP) [11] и Look AHEAD [12].

В исследовании DPP приняли участие 3234 пациен­та с преддиабетом и средним индексом массы тела (ИМТ) 34 кг/м2, которые были рандомизированы на терапию пла­цебо, метформином или изменение образа жизни с целью потери массы тела >7% от исходной. За период наблюдения в группе интенсивного изменения образа жизни средняя по­теря массы тела составила в среднем 5,5%, а заболеваемость диабетом снизилась на 58% по сравнению с плацебо.

В исследовании Look AHEAD за 8 лет наблюдения в груп­пе интенсивного изменения образа жизни средняя потеря массы тела составила 4,7% [12]. Вторичный анализ результа­тов Look AHEAD показал, что снижение массы тела приводи­ло к улучшению мобильности, качества жизни и сексуальной функции у пациентов с СД2 [13].

Таким образом, уменьшение массы тела на фоне изме­нения образа жизни существенно замедляет прогрессию заболевания и улучшает качество жизни у пациентов с СД2 и ожирением. При этом следует отметить, что рекоменда­ции по изменению образа жизни должны быть максимально адаптированы к потребностям, предпочтениям, социальным условиям и физическому состоянию пациента [14].

Рекомендации по физической активности

В целом для пациентов с СД2 рекомендовано не менее 150 мин умеренной физической активности в неделю. При необходимости снижения массы тела эти рекомендации мо­гут быть расширены до 200-300 мин/нед. При этом макси­мально ограничивают время, проводимое в неподвижном со­стоянии (при просмотре телевизора, работе за компьютером и т.д.).

В то же время следует учитывать, что с увеличением мас­сы тела пациенты приобретают сопутствующие заболевания суставов и сердечно-сосудистой системы, существенно огра­ничивающие подвижность. Так, в недавнем исследовании было показано, что ожирение у пожилых людей увеличива­ет частоту вновь возникающего ограничения подвижности на 40-50% [15].

Диетотерапия

Выбор диеты должен основываться на состоянии здо­ровья и пищевых предпочтениях пациента. Диетические рекомендации могут отличаться характером ограничений и содержать белки, жиры и углеводы в различных пропор­циях, обязательным условием является лишь создание де­фицита энергии (500-750 ккал/сут). Очень малокалорийные диеты не менее эффективны для достижения краткосрочных целей, но должны применяться только в условиях стацио­нара [14].

Для пациентов, достигших краткосрочных целей, необхо­димо продолжать программу поддержания массы тела, вклю­чающую регулярный контакт с врачом, соблюдение гипокалорийной диеты и мониторинг массы тела.

Стоит отметить, что для подавляющего большинства па­циентов с ожирением сложно выполнять рекомендации по изменению образа жизни в реальной повседневной жизни, особенно на долгосрочной основе. При этом существует некая комбинация факторов, делающая процесс снижения массы тела гораздо более трудным для одних людей по срав­нению с другими. Средством повышения эффективности коррекции ожирения у пациентов с СД2 является своевременное использование альтернативных вариантов терапии -медикаментозного лечения или бариатрического вмешатель­ства. Учитывая высокую степень ассоциации ожирения с ри­ском развития осложнений, пациентам с СД2 рекомендовано назначение фармакологических препаратов для снижения массы тела сразу на фоне немедикаментозной терапии.

Сахароснижающая терапия

Еще 20 лет назад применение противодиабетических препаратов было стойко ассоциировано с увеличением мас­сы тела. Действительно, выбор сахароснижающих средств для лечения диабета был невелик, а терапия инсулином, про­изводными сульфонилмочевины и тиазолидиндионами, как известно, способствует набору массы тела.

На сегодняшний день мы располагаем широким спектром терапевтических опций, что позволяет отдавать предпочтение противодиабетическим средствам, снижающим массу тела или не оказывающим на нее никакого влияния. Препарат выбора для старта терапии СД2 - метформин - относится к средствам с нейтральным влиянием на массу тела, однако в ряде иссле­дований его применение приводило к увеличению массы тела на 1,8-2,1 кг от исходной. К этой же группе препаратов можно отнести и ингибиторы дипептидилпептидазы-4, применение которых в клинических исследованиях не сопровождалось статистически значимой динамикой массы тела.

К сахароснижающим средствам, уменьшающим массу тела, относятся аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров, приме­нение последних ассоциировано с уменьшением объема как висцеральной, так и подкожной жировой клетчатки [26, 27]. Использование препаратов, снижающих массу тела, в комби­нации с инсулином или инсулинотропными агентами нивели­рует способность последних увеличивать массу тела [28].

Таким образом, учитывая колоссальное влияние, кото­рое оказывает масса тела на состояние углеводного обмена и клинические исходы сердечно-сосудистых заболеваний, следует особенно тщательно подходить к выбору сахароснижающих препаратов у лиц с СД2 и ожирением.

Обязательной составляющей каждого врачебного осмо­тра пациентов с СД2 должен являться мониторинг массы тела с последующим занесением информации в медицинскую до­кументацию.

Медикаментозная терапия

В первую очередь стоит отметить, что терапия препара­тами, действие которых направлено на снижение массы тела, эффективна лишь в составе комплекса лечебных мероприя­тий, включающего диету, поддержание должного уровня фи­зической активности и поведенческую терапию.

Терапия по снижению массы тела осуществляется на долгосрочной основе, и поэтому идеальный препарат для снижения массы тела должен отвечать трем основным критериям: 1) иметь форму для перорального приема; 2) быть доступным по цене; 3) не иметь серьезных побочных эффектов.

Нужно сказать, что выбор препаратов для снижения мас­сы тела, зарегистрированных для применения на территории РФ, ограничен всего тремя наименованиями:

1) сибутрамин;

2) орлистат;

3) лираглутид.

Сибутрамин селективно ингибирует обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина в гипоталамусе, что в совокупности приводит к снижению аппетита и увеличе­нию термогенеза [16]. Основной механизм действия сибутрамина направлен на формирование правильного пище­вого поведения, которое позволяет не только эффективно снизить массу тела, но и удержать достигнутые результаты в дальнейшем.

Периферическая симпатомиметическая активность сибутрамина потенциально может увеличивать артериальное давление и частоту пульса. Однако анализ результатов двух плацебо-контролируемых исследований показал, что веро­ятность того, что сибутрамин вызвал бы критическое повы­шение артериального давления даже у больных гипертони­ческой болезнью с хорошо контролируемой артериальной гипертензией, крайне мала [17].

Тем не менее результаты исследования Sibutramine Cardiovascular Outcomes (SCOUT) показали, что терапия сибутрамином противопоказана пациентам с сердечно­сосудистыми заболеваниями в анамнезе и лицам с не­контролируемой артериальной гипертензией (частота не­фатальных сердечно-сосудистых событий в группе больных, получавших сибутрамин, была на 16% выше по сравнению с плацебо) [18].

При этом заслуживает внимание тот факт, что в иссле­довании SCOUT сибутрамин назначался вопреки инструкции: 97% больных исходно имели сердечно-сосудистые заболе­вания; 33% больных были старше 65 лет, а продолжитель­ность терапии пятикратно превышала допустимую [19]. Таким образом, результаты данного исследования сложно применить в реальной клинической практике.

Hаиболее крупным исследованием, в котором было полу­чено подтверждение эффективности и безопасности сибутрамина, стала наблюдательная программа "ПримаВера", вклю­чившая 98 774 больных (в том числе 18,8% пациентов с СД2).

В рамках программы препарат Редуксин® [сибутрамин + микроцеллюлоза (МКЦ)] применялся в соответствии с ин­струкцией по медицинскому применению. У пациентов, получавших препарат в течение 12 мес, среднее снижение массы тела составило 20±8,6 кг, снижение ИМТ составило 7,2±3,07 кг/м2, окружность талии за 12 мес в среднем умень­шилась на 16,0±8,94 см. Клинически значимого снижения массы тела на 10-20 и более 20% за 12 мес терапии достигли 37,6 и 42,1% пациентов соответственно [20].

Согласно полученным в исследовании "ПримаВера" ре­зультатам, терапия Редуксином не приводила к увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления. Более того, спустя 12 мес терапии уменьшение массы тела привело к снижению систолического и диастолического давления в среднем на 2,36 и 2,09 мм рт.ст. соответственно. Hежелательные явления отмечались у 3,2% пациентов, полу­чавших лечение [21].

Стоит обратить внимание на то, что терапия сибутрамином в исследованиях также была ассоциирована со снижением уровней воспалительных цитокинов, улучшением показате­лей гормональной активности жировой ткани и транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер [23].

Орлистат. Основное действие орлистата заключается в уменьшении всасывания пищевого жира посредством ингибирования желудочных и панкреатических липаз.

Данный препарат также показал эффективность при длительном применении: в исследовании XENical in the

Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) терапия орлистатом осуществлялась в течение 4 лет [22]. Было по­казано, что орлистат обладает довольно высоким профилем безопасности, однако его применение ассоциировано с раз­витием таких нежелательных явлений, как стеаторея, выде­ление газов и императивные позывы к дефекации, частота которых уменьшалась на 2-м году лечения.

При сравнении эффективности орлистата и сибутрамина последний обладал более выраженным влиянием на массу тела. Так, согласно результатам метаанализа, терапия сибутрамином приводила в среднем к потере 4,2 кг, тогда как лечение орлистатом способствовало снижению массы тела в среднем лишь на 2,9 кг.

В 4 из 7 исследований сибутрамин превосходил орлистат по эффективности. При этом даже умеренное снижение мас­сы тела (5-10%) на фоне медикаментозной терапии было ассоциировано с улучшением липидного и гликемического профиля [23].

Norris и соавт. провели метаанализ исследований влия­ния орлистата и сибутрамина на показатели гликемического контроля у лиц с диабетом и ожирением, согласно резуль­татам которого гликированный гемоглобин на фоне терапии орлистатом снижался в среднем на 0,4%, а при приеме сибутрамина - на 0,7% [24].

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1. Hовым под­ходом в терапии ожирения в сочетании с СД2 является ис­пользование препаратов, действие которых основано на инкретиновом эффекте. В первую очередь речь идет об аГПП-1 - лираглутиде, инъекционная форма которого была зарегистрирована в 2016 г. в Российской Федерации для ле­чения ожирения.

В основном влияние аГПП-1 на массу тела обусловлено за­медлением опорожнения желудка, что приводит к продлению чувства сытости и снижению аппетита. Сахароснижающее действие аГПП-1 основано на глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и подавлении секреции глюкагона.

Применение препаратов данной группы сопровождается незначительными побочными эффектами со стороны желу­дочно-кишечного тракта, в первую очередь тошнотой.

В целом данный класс препаратов выглядит весьма перспективным в плане долгосрочного управления СД2 в сочетании с ожирением, однако имеет два существенных недостатка: парентеральный способ введения и высокую стоимость [25].

Заключение

Снижение массы тела является одним из основных аспек­тов лечения нарушений углеводного обмена в сочетании с ожирением. Даже небольшое уменьшение массы тела при­водит к улучшению показателей гликемического контроля, сердечно-сосудистых и метаболических исходов.

В основе управления СД2 сегодня лежит новое чувство срочности, и потому одновременно с изменением образа жизни в комплекс лечения незамедлительно должны вклю­чаться медикаментозные средства, способствующие сниже­нию массы тела, а при наличии показаний - и бариатрические хирургические вмешательства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Diabetes atLas IDF. 7th ed. 2015. P. 32-34.

2. Putnam J., ALLshouse J., Kantor L.S. U.S. per capita food suppLy trends: more caLories, refined carbohydrates, and fats // FoodReview. 2002. VoL. 25, N 3. P. 2-15.

3. Church T.S., Thomas D.M., Tudor-Locke C. et aL. Trends over 5 decades in U.S. occupation-reLated physicaL activity and their associations with obesity // PLoS ONE. 2011. VoL. 6, N 5. P. e19657.

4. Loos R.J. Genetic determinants of common obesity and their vaLue in prediction // Best Pract Res CLin EndocrinoL Metab. 2012. VoL. 26, N 2. P. 211-226.

5. Pastors J.G., Warshaw H., DaLy A., Franz M., KuLkarni K. The evidence for the effectiveness of medicaL nutrition therapy in diabetes manage­ment // Diabetes Care. 2002. VoL. 25, N 3. P. 608-613.

6. Imai Y., Dobrain A.D., Morris M.A., NadLer J.L. IsLet inflammation: a unifying target for diabetes treatment? // Trends EndocrinoL. Metab. 2013. VoL. 24, N 7. P. 351-360.

7. Аметов А.С., Прудникова М.А. Хроническое воспаление в раз­витии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения: учеб. пос. 3-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015.

8. Pitsavos C., TampourLou M., Panagiotakos D.B., Skoumas Y. et aL. Association between Low-grade systemic infLammation and type 2 diabetes meLLitus among men and women from the ATTICA Study // Rev. Diabet. Stud. 2007. VoL. 4, N 2. P. 98-104.

9. Boden G. Fatty acid-induced inflammation and insuLin resistance in skeLetaL muscLe and Liver // Curr. Diab. Rep. 2006; VoL. 6, N 3. P. 177­-181.

10. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Стельмах М.В., Дэпюи Т.И. Взаи­мосвязь ожирения и сахарного диабета типа 2 в свете доказательной медицины // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. C. 38-50.

11. KnowLer W.C., Barrett-Connor E., FowLer S.E., et aL.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with LifestyLe intervention or metformin // N. EngL. J. Med. 2002. VoL. 346, N 6. P. 393-403.

12. Ryan D.H., EspeLand M.A., Foster G.D. et aL.; Look AHEAD Research Group. Look AHEAD (Action for HeaLth in Diabetes): design and methods for a cLinicaL triaL of weight Loss for the prevention of cardiovascuLar disease in type 2 diabetes // ControL CLin. TriaLs. 2003; 24, N 5. P. 610­-628.

13. WiLding J.P.H. The importance of weight management in type 2 diabetes meLLitus // Int. J. CLin. Pract. 2014. VoL. 68, N 6. P. 682-691.

14. NationaL Heart, Lung, and BLood Institute, North American Association for the Study of Obesity. The practicaL guide: identification, evaLuation, and treatment of overweight and obesity in aduLts. NationaL Institutes of HeaLth, 2000 (NIH pubLication no. 00-4084).

15. Koster A., PateL K.V., Visser M., van Eijk J.T. et aL. Joint effects of adiposity and physicaL activity on incident mobiLity Limitation in oLder aduLts // J. Am. Geriatr. Soc. 2008. VoL. 56, N 4. P. 636-643.

16. Hansen D.L., Toubro S., Stock M.J., MacdonaLd I.A., Astrup A. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction // Int. J. Obes. ReLat. Metab. Disord. 1999. VoL. 23, N 10. P. 1016-1024.

17. Jordan J., SchoLze J., Matiba B., Wirth A. et aL. Influence of sibutramine on bLood pressure: evidence from pLacebo-controLLed triaLs // Int. J. Obes. (Lond). 2005. VoL. 29, N 5. P. 509-516.

18. Scheen A. Sibutramine on cardiovascuLar outcome // Diabetes Care. 2011. VoL. 34 (SuppL. 2). P. S114-S119.

19. Романцова Т.И. Сибутрамин: эффективность и безопасность применения в рутинной клинической практике // Ожирение и метабо­лизм. 2015. № 3. С. 18-24.

20. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управ­ления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы "ПримаВера" // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13. № 1. С. 36-44.

21. Пигарова Е.А. Эффект сибутрамина на сердечно-сосудистые риски в реальной клинической практике // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13. № 2. С. 59-60.

22. Torgerson J.S., Hauptman J., BoLdrin M.N., Sjostrom L. XENicaL in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orListat as an adjunct to LifestyLe changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients // Diabetes Care. 2004. VoL. 27, N 1. P. 155-161.

23. Neovius M., Johansson K., Rossner S. Head-to-head studies evaLuating efficacy of pharmacotherapy for obesity: a systematic review and meta-anaLysis // Obes. Rev. 2008. VoL. 9, N 5. P. 420-427.

24. Norris S.L., Zhang X., AveneLL A., et aL. Efficacy of pharmacotherapy for weight Loss in aduLts with type 2 diabetes meLLitus: a meta-anaLysis // Arch. Intern. Med. 2004. VoL. 164, N 13. P. 1395-1404.

25. White J. Efficacy and safety of incretin based therapies: cLinicaL triaL data // J. Am. Pharm. Assoc. 2009. VoL. 49 (SuppL. 1). P. S30-S40.

26. BoLinder J., Ljunggren O., KuLLberg J., et aL. Effects of dapagLifLozin on body weight, totaL fat mass, and regionaL adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes meLLitus with inadequate gLycemic controL on metformin // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 2012. VoL. 97, N 3. P. 1020-­1031,

27. Weinstein R., Law G., CanovatcheL W. CanagLifLozin: effects in overweight and obese subjects without diabetes meLLitus // Obesity (SiLver Spring). 2014. VoL. 22, N 4. P. 1042-1049.

28. Buse J.B., BergenstaL R.M., GLass L.C., et aL. Use of twice-daiLy exenatide in basaL insuLin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controLLed triaL // Ann. Intern. Med. 2011. VoL. 154, N 2. P. 103-112.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»