Болезнь Пьера Мари. История и современность

РезюмеОбзор посвящен 130-летию регистрации новой нозологической единицы - акромегалии, что, благодаря ее автору П. Мари, не только способствовало определению физиологической и патологической роли гипофиза в жизнедеятельности организма, но и создало условия для разработки эффективных методов диагностики и лечения ранее неизлечимого заболевания. Проведен исторический анализ научных представлений об этиопатогенезе акромегалии, клинико-патоморфологических характеристиках аденом, секретирующих гормон роста, сценариях клинического течения заболевания. Рассмотрены оперативные и консервативные способы лечения акромегалии, а также показания к их проведению. Представлены сравнительные характеристики современных лекарственных препаратов и оптимальные схемы медикаментозной терапии с учетом особенностей рецепторной экспрессии, выраженности гормональной и пролиферативной активности аденоматозных клеток. Включены современные международные рекомендации по лабораторно-инструментальной диагностике акромегалии и алгоритмам лечебного пособия.

Ключевые слова:акромегалия, болезнь Пьера Мари, гормон роста

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 11-25.
DOI: 10.24411/2304-9529-2017-00021


Путь познания причин патологического ускоренного роста человека был достаточно сложен и в зави­симости от уровня развития общества включал мистический, утилитарный и клинический этапы. При этом больной представлялся то в виде таинственного великана или полубога, способного благодаря своим внушительным размерам тела и физической мощи совершать героические деяния, недоступные простым смертным, то в качестве экзо­тического явления, семейного уродца, способного поражать и потешать толпу. И только после того как в результате множественных клинических наблюдений было показано, что запредельные антропометрические показатели не только не являются признаками мифического здоровья, а, напротив, сопровождаются витальными осложнениями и малым сроком дожития, это состояние стали рассматривать сугубо как неизлечимую внутреннюю болезнь. Первое клиническое сообщение об особой форме скелетных нарушений было сделано в 1864 г. итальянским невропатологом и психиа­тром Andrea Verga. Автор назвал ее prosopectasia (от греч. prosopon - лицо, ectasis - увеличение, дословно - увели­чение лицевого скелета) [1]. В 1866 г. немецкий невропа­толог Nicola Friedreich именовал сходную патологию как общий гиперостоз [2]. В 1869 г. итальянский врач-психиатр Чезаре Ломброзо охарактеризовал ее как макросомию [3]. Однако исторической датой рождения новой нозологиче­ской единицы считается 1886 г., когда французский невро­патолог Пьер Мари (Pierre Marie; рис. 1) в опубликованной в журнале "Revue de Medicale de Liege" научной статье представил сравнительный анализ собственных и более ранних врачебных наблюдений, в ходе которого отметил поражающее сходство клинической симптоматики и специ­фики органных нарушений, отличающее данную патологию от уже известных заболеваний ("микседемы, болезни Педжета и леонтиаза костей, описанным Вирховым"). Согласно автору, болезнь "начинается коварно, в подрост­ковом или взрослом возрасте. Ведущее проявление - пахиакрия - чрезмерный рост выступающих частей тела; особенно велики нос, нижняя челюсть, надбровные дуги, губы, уши, ладони и ступни (перчатки и обувь становятся малы); увеличен также язык" (рис. 2).

Предложенное П. Мари название болезни органично вы­текало из ее характерных соматических проявлений: "забо­левание, характеризующееся гипертрофией рук, ног и лица, мы предлагаем назвать акромегалия..." (от греч. akros -конечность и megalos - большой, дословно - увеличение конечностей). В отличие от предшествующих воззрений, П. Мари полагал, что заболевание не ограничивается ис­ключительно скелетными нарушениями, а проявляется то­тальным умножением клеточной массы организма с поступа­тельным увеличением размеров конечностей, мягких тканей и внутренних органов. Среди вероятных причин данной па­тологии автор рассматривал ревматизм, поражение симпати­ческой нервной системы или врожденную семейную анома­лию в анатомическом развитии тела [4].

Несмотря на то что у представленного П. Мари больного при вскрытии была выявлена "овоидная опухоль гипофиза размером с небольшое куриное яйцо. мягкой консистен­ции, которая определенно связана с основанием мозга че­рез воронку гипоталамуса", гипофизарная этиология акро­мегалии первоначально не упоминалась, поскольку автор придерживался мнения, что гипертрофия гипофиза явля­ется лишь составной частью генерализованного процесса органомегалии, наблюдаемой при данном заболевании [5]. В совместной с G. Marinesco работе, опубликованной в 1891 г., авторы отмечали: "Постоянная гипертрофия ги­пофиза, как видно из всех новых клинических случаев, по-видимому, является установленным фактом в патологии акромегалии, но до сих пор никто не может уделить этому органу пристального внимания, поскольку мы ничего не знаем о его функции в норме" [6]. Необходимо отметить, что в то время в научной среде доминировало представление о супрессивном влиянии гипофиза на рост и развитие че­ловека, и потому П. Мари расценивал возникновение акро­мегалии как результат необратимой гипофункции гипофиза. Согласно его предположению, гипертрофия и последующее разрушение гипофиза прекращали его тоническое ингибирующее воздействие на организм, способствуя поступа­тельному и бесконтрольному увеличению всех частей тела. Что же касается возможной связи между акромегалией и ги­гантизмом, П. Мари решительно отвергал ее наличие, считая гигантизм крайним проявлением физиологической нормы: "... те случаи, которые описаны как врожденная акромега­лия, должны быть исключены из группы настоящих заболе­ваний"; "причина акромегалии пока не известна" [7].

Существовавшая этиологическая неясность выделенной П. Мари особой клинической формы патологического роста, равно как и международный авторитет автора, стала стиму­лом для объединения усилий многих научных школ, направ­ленных на поиски вероятных причин данного заболевания. Уже первые результаты исследований вступили в противо­речие с официальным представлением о функциональном предназначении гипофиза и заложили основу для разви­тия нейроэндокринологии. В 1887 г. польский физиолог O. Minkowski впервые высказал предположение о наличии причинно-следственной связи между акромегалией и уве­личением гипофиза [8]. Позднее, в 1892 г., R. Massalongo предположил, что акромегалия является следствием гипер­функции гипофиза, и доказал единую природу акромегалии и гигантизма [9]. В 1900 г. немецкий гистолог C. Benda об­наружил, что опухоль происходит из эозинофильных клеток аденогипофиза [10].

На участие гипофиза в регуляции роста и развития ор­ганизма впервые в 1909 г. указал американский нейрохи­рург H. Cushing, обозначив акромегалию как проявление гиперпитуитаризма [11]. В 1912 г. австрийский физио­лог B. Aschner доказал, что проведенная гипофизэктомия приостанавливает продолженный рост тела эксперимен­тальных животных. Согласно его утверждению, "одна из многих теорий, предложенных для объяснения природы акромегалии, та, что относится к гиперфункции или, вер­нее, дисфункции гипофиза, имеет наибольшую привлека­тельность. Противоположная теория (Мари и Маринеско) о гипофункции гипофиза как причины акромегалии не мо­жет быть утверждена ввиду наших собственных результа­тов экспериментов" [12].

Таким образом, благодаря П. Мари отдельные клини­ческие наблюдения приобрели особый нозологический формат, придав дополнительный импульс для дальнейше­го развития медицинской науки. Впервые эпизодически встречающиеся среди населения соматические аномалии стали предметом для научного анализа и лечебного по­собия, а данное заболевание среди мирового сообщества стало именоваться болезнью Пьера Мари, отдавая должное ее первооткрывателю. В последующем, поскольку авторству П. Мари принадлежало несколько отдельных нозологий [акромегалия, наследственная мозжечковая атаксия, хро­нический полиартрит с тяжелыми нейротрофическими по­ражениями костей и мягких тканей (синдром Мари-Лери), гипертрофическая остеоартропатия (синдром Мари-Бам-бергера)], данная патология стала упоминаться исключи­тельно как акромегалия.

Последующая разработка теории гиперфункции ги­пофиза сопровождалась множеством фундаментальных открытий, посвященных комплексному изучению физио­логии и патологии гипофиза, организации и принципам функционирования соматотропной функции, молекуляр­ным и генетическим механизмам туморогенеза. В резуль­тате 130-летнего многотрудного этапа накопления знаний ученым удалось не только расшифровать формулу болезни и прояснить ведущие патогенетические механизмы, лежащие в основе акромегалии и гипофизарного гигантизма, но и вплотную подойти к алгоритмам ранней диагностики и эф­фективного лечения этого заболевания. Ниже перечислены основные результаты научного поиска, а также современные международные рекомендации по диагностике и лечению акромегалии.

1. Выявлены основные носители и определена морфофункциональная организация соматотропной функ­ции (табл. 1).

2. Определены основные этиологические факторы, способствующие развитию спорадической и наслед­ственной форм акромегалии.

Накопленная к сегодняшнему дню научная информация свидетельствует, что акромегалия не является монозаболеванием, а представляет клинический синдром, вызванный длительным нефизиологическим усилением соматотропной функции, приводящим к диспропорциональному увеличе­нию размеров лицевого скелета, конечностей, мягких тка­ней и внутренних органов, а также к развитию сочетанных системных и обменных нарушений. Среди известных причин заболевания:

ГР-продуцирующая опухоль гипофиза (типичная, ати­пичная аденома, гипофизарная карцинома).

Эктопическая секреция ГР:

  • эндокраниальная (кармана Ратке, задней глотки, сфеноидального или парафарингеального синуса) или экстракраниальная (поджелудочной железы, легких, средостения и другой локализации) опухоль.

Эктопическая секреция соматолиберина:

  • эндокраниальная (гамартома, глиома, хористома, ганглиоцитома) или экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, желудочно-кишечного тракта) опухоль.

Генетические синдромы [синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, синдром Вермера (синдром МЭН-1), комплекс Карни, изолированная семейная акромегалия, X-LAG-синдром (Х-сцепленный акрогигантизм)].

Длительный прием супрафизиологических доз препа­ратов ГР и ИФР-1 (ятрогенная акромегалия) [22, 23].

Более чем в 95% случаев причиной акромегалии явля­ется доброкачественная моноклональная ГР-секретирующая опухоль аденогипофиза (соматотропинома), вызывающая активизацию оси ГР-ИФР-1 и генерализованное ускорение пролиферативной и секреторной клеточной активности. Это способствует образованию в организме характерного полиорганного симптомокомплекса, фенотипически прояв­ляющегося гипофизарным гигантизмом или акромегалией, в зависимости от того, когда - до или после завершения пубертата - болезнь манифестирует. В редких случаях (<2%) причиной акромегалии является эктопическая опу­холь, состоящая из клеток APUD-системы и имеющая эндокраниальное (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальное (опухолевые процессы в легких, средо­стении, поджелудочной железе, гонадах, кишечнике) распо­ложение. При этом опухолевые клетки продуцируют либо ГР, либо соматолиберин.

В 3-5% случаев наблюдаются генетические аномалии.

В основе синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта лежит сома­тическая мутация гена GNAS1, локализованного на хромосоме 20q13.2, которая способствует активизации α-субъединицы Gs-белка. Примерно у 20% больных с этим синдромом на­блюдается избыточная продукция ГР, из них у 1/3 пациентов обнаруживается опухоль гипофиза.

При синдроме Вермера (МЭН-1) неопластическое пере­рождение клеток нейроэндокринной системы происходит в результате наследственно обусловленного поражения гена супрессора опухолевого роста и/или мутации протоонкогена, возникших задолго до миграции эктодермальных кле­ток в соответствующие ткани. Генетический дефект (отсут­ствие или повреждение аллеля) расположен в перицентрической области длинного плеча хромосомы 11q13. Полагают, что этот локус кодирует образование ключевого энзима -фосфолипида Cb 3 (PLCb 33), являющегося переносчиком сигнала на медиаторный G-протеин мембраны нейроэндокринной клетки. Этот участок называют геном MEN-I. Сниже­ние экспрессии или исчезновение супрессорного гена PLCb 33 приводят к нарушению контролируемого деления нейроэндокринных клеток, высокому коэффициенту пролифера­ции и агрессивному росту опухоли.

Описаны случаи наследуемой формы акромегалии, являю­щиеся составным элементом комплекса Карни - аутосомно-доминантного заболевания с мультицентричным ростом опу­холей. Это достаточно редкое состояние в 70% случаев име­ет семейную предрасположенность и возникает в результате мутации гена Ia регуляторной субъединицы протеинкиназы А типа I (PRKAR1A), локус которого располагается на хромо­сомах 17q22-24 и 2p16. Как и при синдроме МЭН-1, мутации гена PRKAR1A не ассоциированы со спорадическим развити­ем аденом гипофиза. Аденомы гипофиза (как правило, соматотропиномы) при комплексе Карни развиваются примерно в 10-20% случаев и могут проявляться как гигантизмом, так и акромегалией.

Изолированные семейные формы гипофизарного ги­гантизма и акромегалии регистрируются при выявлении в семье 2 или более случаев акромегалии или гигантизма при отсутствии признаков МЭН-1 или комплекса Карни. Причи­ной высокого риска развития аденом гипофиза является на­личие врожденных мутаций одного из взаимодействующих с рецептором белков - aryl hydrocarbonreceptor interacting protein (AIP). В отличие от случаев спорадической акромегалии семейная форма акромегалии дебютирует в молодом возрасте (у 50% больных заболевание регистрируется в дет­ском и юношеском возрасте), характеризуется доминирую­щим проявлением у мужчин и ускоренным ростом аденомы. Практически у всех пациентов при диагностике заболевания регистрировались макро- или гигантские аденомы гипофиза с экстраселлярным распространением. В 80% случаев выяв­ляются "чистые" соматотропиномы. Характерны экстраселлярный инвазивный рост, склонность к рецидивированию и резистентность к лечению [включая аналоги соматостатина (АС) и агонисты дофамина (АДа)].

X-LAG-синдром-сцепленный акрогигантизм). В до­полнение к мутациям и делециям бесконтрольная дупли­кация локуса GPR101 может приводить к развитию сме­шанных ГР, пролактинсекретирующих аденом с развитием Х-сцепленного акрогигантизма (X-LAG-синдром) [24-27].

Все вышеперечисленное подтверждает синдромальный характер акромегалии и, следовательно, необходимость проведения дифференциально-диагностического поиска (с подключением генетического исследования) и дифферен­цированного медицинского пособия.

3. Созданы национальные регистры больных акро­мегалией и изучены эпидемиологические особенности заболевания.

О сравнительной редкости заболевания свидетельствует тот факт, что за период с 1550 по 1930 г. Аткинсон (Atkinson) собрал из литературы лишь 1319 случаев акромегалии [28]. Причинами являлись недостаточные знания о предмете и от­сутствие совершенных методов диагностики и активного по­иска. В настоящее время число больных акромегалией в мире по самым скромным подсчетам составляет около полумилли­она человек.

Поскольку акромегалия и гипофизарный гигантизм входят в разряд орфанных заболеваний, возможность по­лучения более точных данных о распространенности дан­ной патологии, об особенностях клинического развития и эффективности лечебного пособия появилась благодаря мировой практике создания и поддержания национальных и региональных регистров. Такая повсеместно распростра­ненная форма регистрации и динамического наблюдения за больными акромегалией позволила не только проводить сравнительный анализ заболеваемости и оценку патогенно­го участия генетических, экологических и географических факторов в развитии патологии, но и осуществлять проспек­тивные международные клинические исследования по оцен­ке эффективности различных методов лечения.

Согласно современным эпидемиологическим данным, за­болеваемость акромегалией составляет 3-4 новых случая на 1 млн жителей в год, тогда как распространенность по обра­щаемости колеблется от 40 до 125 пациентов на 1 млн жите­лей. Эти показатели существенно повышаются с возрастом, составляя в старшей возрастной группе 11 новых случаев на 1 млн и 182 случая на 1 млн соответственно [29-31]. Однако регистрация пациентов по обращаемости не соответствует реальной эпидемиологической ситуации. Согласно резуль­татам направленного массового или селективного скринин­га, реальная распространенность акромегалии колеблется от 480 до 1034 больных на 1 млн, свидетельствуя о том, что значительная масса еще недиагностированных пациентов остаются лишенными специализированной помощи [32, 33].

Как правило, дебют заболевания приходится на IV-V де­кады жизни, когда, с одной стороны, в клетках накаплива­ется патогенный пул спонтанных и наведенных мутаций, а с другой - в организме начинают преобладать инволюцион­ные изменения, приводящие к развитию полиорганных дис­трофических и неопластических процессов. Дополнительный вклад в этиопатогенез акромегалии привносят плохие эколо­гические условия проживания [34]. В среднем акромегалия диагностируется довольно поздно, спустя 7-10 лет от начала заболевания, когда у пациентов уже присутствуют характер­ные системные или обменные нарушения. При отсутствии адекватного лечения и развитии осложнений смертность в 2,5-3 раза превышает популяционные значения, что под­черкивает остроту существующей проблемы [35, 36].

4. Выявлены клинико-патоморфологические осо­бенности ГР-секретирующих аденом гипофиза, а также маркеры агрессивного опухолевого роста.

Более 100 лет (с 1900 г.) для гистологической характе­ристики аденом гипофиза использовалась цитологическая классификация немецкого гистолога C. Benda, согласно ко­торой все клетки гипофиза подразделялись на эозинофильные (ацидофильные), продуцирующие ГР или пролактин, базофильные (секретирующие АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ) и хромофобные, лишенные секреторной активности. Позднее выяс­нилось, что не все ацидофильные опухоли продуцируют ГР и не все ГР-продуцирующие опухоли состоят из ацидофиль­ных клеток. Более чем половина хромофобных опухолей являются гормонально-активными, секретируя в различных вариациях ГР, пролактин, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ.

В 2004 г. была предложена новая классификация ВОЗ, основанная на комбинации гистологических, иммуногисто-химических, электронно-микроскопических и клинических данных, что позволяет идентифицировать различные типы клеток и выявлять корреляцию между морфологическим составом и клиническими характеристиками опухолевой ткани. Согласно данной классификации, гипофизарные аде­номы подразделяются на типичные, атипичные и гипофизарные карциномы. Атипичные аденомы отличаются высоким пролиферативным индексом Ki-67 (>3%), повышенным со­держанием белка р53. Гипофизарные карцинома и аденома характеризуются быстрым развитием масс-эффекта, интракраниальной компрессией, наличием цереброспинальных и/или системных метастазов [23].

В настоящее время выделены различные клинико-патоморфологические варианты соматотропином, что объясняет­ся особенностями эмбрионального становления соматотрофов, проявляющимися множественностью промежуточных стадий клеточного развития с повышенным риском возник­новения генетической или гуморальной аномалии (табл. 2).

Соматотропиномы, состоящие из густогранулиро-ванных эозинофильных клеток, обладают дифференци­рованной цитоархитектоникой, сохранившей свою видо­вую специализацию. Они составляют примерно 40-50% от всех ГР-секретирующих опухолей. Причиной их образова­ния является точечная мутация гена, кодирующего синтез α-субъединицы рецепторного G-белка, с образованием gsp-онкогена, под воздействием которого происходит патоло­гическое замещение аминокислотных остатков в 20-м или 227-м положении белковой молекулы. Следствием экспрес­сии онкогена gsp является стабилизация активной конформации G-белка аденилатциклазы с последующим усилением внутриклеточной продукции цАМФ и соответствующим уве­личением гормональной и пролиферативной активности. Итогом активизирующей мутации является формирование моноклональной опухоли, состоящей из густогранулированных клеток с хорошо развитым секреторным аппаратом. Митозы выявляются очень редко, пролиферативный ин­декс составляет <3%. Согласно клиническим наблюдениям , gsp-экспрессирующие аденомы, как правило, небольшого размера, отличаются медленным неинвазивным ростом, об­ладают чувствительностью к тиролиберину, соматостатину и дофамину. При иммуногистохимическом исследовании в аденоматозных клетках отмечается экспрессия 2-го подти­па соматостатиновых рецепторов (ССР).

Соматотропиномы, состоящие из слабогранулированных хромофобных клеток, также относятся к чистым соматотропиномам. Они обладают скудной цитоплазмой с небольшим количеством электронно-плотных гранул диа­метром 80-200 нм и перигранулярной ареолой. Ядра часто плеоморфные и богаты хроматином. В цитоплазме содер­жатся фиброзные тела - парануклеарные сферические зоны с выраженной экспрессией кератина. Обычно такие опухо­ли возникают в юном и молодом возрасте, диагностируют­ся уже на стадии макроаденомы, отличаются повышенной суммарной гормональной секрецией, пролиферацией, инвазивным и рецидивирующим течением, а также резистент­ностью к лечению. Опухоли проявляют низкую чувствитель­ность к октреотиду, что связано с отсутствием экспрессии 2-го подтипа ССР в аденоматозных клетках.

Примерно 25% ГР-секретирующих опухолей обладают способностью параллельно продуцировать и пролактин. К таким смешанным опухолям относятся соматопролактиномы и маммосоматотропиномы.

Соматопролактиномы - биморфные, бигормональные ГР-пролактинсекретирующие аденомы, состоящие из сомато- и пролактотрофов, способных к сочетанной секре­ции ГР и пролактина.

Маммосоматотропиномы. В отличие от биморфных опухолей мономорфные ГР-пролактинсекретирующие опу­холи состоят из ацидофильных клеток среднего или боль­шого размера, похожих на клетки густогранулированной аденомы. Опухоль образуется из маммосоматотропных клеток, возникших на более ранней эволюционной стадии и способных одновременно продуцировать оба гормона. Клетки опухоли отличаются выраженной иммунореактивностью ГР и слабой - пролактина. Ультраструктура клеток очень схожа со структурой густогранулированных клеток, хотя размеры секреторных гранул больше. Клинически ГР-пролактинсекретирующие аденомы проявляются акро­мегалией или гигантизмом, а также симптомами гиперпролактинемического гипогонадизма. Смешанные аденомы от­личаются инвазивным ростом и резистентностью к лечению.

Маркеры агрессивного опухолевого роста

За истекший период определены различные категории опухолевых предикторов, свидетельствующих о характере опухолевого процесса, которые подразделяются на кли­нические, клеточно-специфичные маркеры и стромальные структуры.

К клиническим прогностическим факторам агрес­сивно развивающейся опухоли относятся большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержа­ние ГР и ИФР-1 в крови, а также низкая чувствительность к октреотиду. При этом отмечается низкая эффективность всех видов монотерапии и наклонность к продолженному росту. В группу клеточно-специфических маркеров вхо­дят такие показатели, как клеточный тип аденомы, склон­ность к инвазии, представленность маркеров клеточной пролиферации (наличие клеточной атипии, митотическая активность, содержание Ki-67 и топоизомеразы IIa), белки р27 и р53, белок, ингибирующий активность RAF-киназы, выраженность апоптоза, уровень фракции S-фазы, тип пред­ставленных в клетках соматостатиновых рецепторов, а также специфика хромосомных аберраций. Среди стромальных предикторов инвазивного роста опухолевой ткани вы­деляют активность тканевого ангиогенеза, содержание фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), металлопротеаз и мукосубстанций. Основным индуктором ангиогенного роста является ФРЭС, экспрессия которого положительно коррелирует с выраженностью клеточной пролиферации. У молодых пациентов экспрессия ФРЭС в опухолевой ткани намного выше, чем в опухолях больных пожилого возраста [37, 38].

5. Определены основные клинические сценарии раз­вития акромегалии.

В группе больных с ГР-секретирующими опухолями аденогипофиза можно выделить несколько морфоклинических вариантов течения заболевания, зависящих от сте­пени дифференцировки аденоматозных клеток, которые условно можно обозначить как "агрессивная" и "мягкая" формы заболевания.

"Агрессивная" форма заболевания наблюдается при соматотропиномах, состоящих из редкогранулированных клеток, смешанных и атипичных опухолях. Дебют возника­ет ранее 35 лет, прослеживается связь с генетическими на­рушениями. Отмечаются быстрое развитие клинической картины и выраженные соматические изменения. Опухоль отличается ускоренным ростом с быстрым выходом за пре­делы турецкого седла и развитием интраселлярной и интракраниальной компрессии. Характерен инвазивный рост и склонность к рецидивированию. Низкая экспрессия 2-го подтипа ССР отражается в слабой чувствительности к син­тетическим АС (октреотиду и ланреотиду). Сочетанное повы­шение уровня пролактина указывает на наличие смешанной (ГР-пролактинсекретирующей) опухоли. Лечение, как прави­ло, оперативное. При нерадикальной аденомэктомии или при отсутствии хирургической перспективы обсуждается возмож­ность использования медикаментозной (пасиреотид, каберголин, пегвисомант, эверолимус, темозоламид) или лучевой терапии. Стратегия вторичной терапии определяется на ос­новании данных электронно-микроскопического и иммунно-гистохимического исследования удаленного материала [39].

"Мягкая" форма (микромегалия) наблюдается при дифференцированных соматотропиномах, состоящих из густогранулированных клеток. Она отличается поздним возрастом дебюта (>45 лет), меньшей гормональной и пролиферативной активностью. В связи со слабовыраженными внешними проявлениями данная форма характеризу­ется запоздалой диагностикой и наличием полиорганных и обменных осложнений. Опухоль отличается медленным интраселлярным ростом без признаков инвазии и склонно­сти к рецидивированию. Характерна хорошая чувствитель­ность к АС I генерации [40].

6. Разработаны высокочувствительные методы гор­мональной и лучевой диагностики, позволяющие на ран­них этапах выявлять наличие опухоли и контролировать эффективность лечебных мероприятий.

В настоящее время повсеместно внедрены современ­ные методы определения концентрации ГР и гормона-по­средника - ИФР-1, содержание которого отражает суточный соматотропиновый секреторный статус и является базовым показателем для диагностики акромегалии, а также оцен­ки соматотропной функции после хирургического вмеша­тельства, радиотерапии или на фоне медикаментозного лечения. Согласно рекомендациям международного консен­суса, определение содержания ИФР-1, а также величины ГР-надира (наименьшего содержания ГР в пробах крови, взятых с 30-минутными интервалами в течение 2 ч после приема 75 г глюкозы) является достаточно информативным пока­зателем для подтверждения (или исключения) активной стадии акромегалии, а также оценки эффективности про­водимого лечения. Величина ГР-надира >1 нг/мл (радио­иммунологический метод) и >0,4 нг/мл (при использова­нии высокочувствительного иммунолюминометрического метода) указывает на секреторную автономность опухоли. Физиологическое увеличение уровня ИФР-1 (превышающее возрастную норму) наблюдается во время беременности и в отсроченном пубертатном развитии. Патологическое снижение отмечается при плохо контролируемом сахарном диабете, недостаточном питании, заболеваниях печени и по­чек. С помощью этих показателей определяется степень био­химической активности акромегалии. Выделяют активную стадию и стадию контроля, под которой понимается стойкая нормализация секреции ГР, обусловленная хирургическим, фармакологическим, лучевым или комбинированным лечеб­ным пособием [41-43] (табл. 3).

Инструментальные исследования

Для выявления аденом гипофиза и определения осо­бенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга с гипофизом. Обязательным является кон­трастное усиление с введением парамагнитных контрасти­рующих веществ (гадопентетовая кислота, гадодиамид), которые с разной скоростью накапливаются в здоровой и опухолевоизмененной ткани. Рекомендованная напря­женность магнитного поля МР-томографа более 1,5 Тл. Тол­щина среза в 2 мм является оптимальной для визуализации различных структур гипоталамо-гипофизарной области, позволяя обнаружить микроаденомы размером 2-3 мм. Как правило, соматотропиномы локализуются в латеральных отделах аденогипофиза. Чаще всего аденомы выглядят гипо- или гиперинтенсивными образованиями по отношению к ткани гипофиза на Т1- или Т2-взвешенных изображениях со­ответственно. По максимальному диаметру выделяют микро­аденомы (<10 мм), макроаденомы (диаметром 11-39 мм) и гигантские аденомы (>40 мм).

В последнее время появилась возможность с помощью МРТ косвенно судить о патоморфологическом строении опу­холевой ткани. Результаты проспективного клинико-инструментального исследования показали, что гипоинтенсивные аденомы на Т2-взвешенных изображениях характеризуются хорошей чувствительностью к антисекреторному и антипролиферативному действию АС I генерации, что характерно для густогранулированных аденом. Напротив, изо- или гиперин­тенсивные опухоли на Т2-взвешенных изображениях отлича­лись резистентностью к действию АС I генерации, что харак­терно для слабогранулированных соматотропином [44].

Офтальмологическое исследование включает осмотр глазного дна и проведение периметрии, что позволяет вы­явить наличие хиазмального синдрома и патологию дисков зрительных нервов.

7. Определены целевые задачи, методы и наиболее эффективные алгоритмы лечебного пособия.

Лечение акромегалии имеет более чем вековую исто­рию, наполненную активным поиском наиболее эффектив­ных методов и лекарственных препаратов, в итоге позво­ливших клиницистам перейти от беспомощного созерцания и паллиативной помощи к радикальному излечению забо­левания. Средства, используемые при лечении акромегалии на различных временных этапах, зеркально отражали существовавший уровень знаний о природе болезни. Многие ранее распространенные способы лечения в дальнейшем претерпели серьезное переосмысление и сохранились лишь в исторической галерее. Принципиально изменились и цели лечения. Если первоначально речь шла лишь о временном облегчении страданий у заведомо безнадежного пациента, в наши дни главным направлением лечебного пособия яв­ляются ликвидация (или блокирование) источника из­быточной продукции ГР, снижение секреции ГР и ИФР-1 до безопасного уровня, максимально возможное устране­ние клинических симптомов и признаков заболевания, повышение качества жизни пациентов и профилактика рецидивов [45].

Методы лечения

Исторически сформировались 3 основных метода ле­чения акромегалии: лучевой, хирургический и медикамен­тозный, приоритетность использования которых по мере уточнения этиологии заболевания и появления новых меди­цинских технологий со временем менялась.

Лучевая терапия

С 1908 г. для лечения акромегалии использовалось об­лучение межуточно-гипофизарной области (рентгено­терапия, телегамматерапия), эффективность которого оценивалась по состоянию полей зрения, выраженности го­ловных болей и симптомов заболевания. Помимо внешнего больным проводилось внутреннее облучение гипофиза по­средством введения в полость турецкого седла активных радиоизотопов: радиоактивного золота или иттрия-90. Однако этот метод не получил широкого распространения из-за своей инвазивности и наличия осложнений.

В настоящее время, согласно международным рекомен­дациям, в связи с отсроченным эффектом наступления ре­миссии и высоким риском развития осложнений лучевую терапию используют при неэффективности оперативного и/или медикаментозного лечения. При проведении стереотаксической радиохирургии (гамма-нож, кибер-нож) нор­мализация уровня ИФР-1 наблюдается через 3, 5 и 10 лет у 45, 58 и 86% больных соответственно. Нередко резистент­ным больным назначают повторные курсы облучения, что существенно повышает риск побочных нарушений. Среди осложнений - гипофизарная недостаточность, лучевые не­крозы, зрительные нарушения, вторичные опухоли, сниже­ние когнитивных функций, а также риск цереброваскулярной смертности. В свете сказанного, лучевая терапия является лишь третьей линией лечебного пособия и рекомендуется при наличии агрессивных опухолей [43].

Хирургическое лечение

Начальный путь хирургического лечения больных акро­мегалией был достаточно драматичен, что во многом объ­яснялось трудностью оперативного доступа и сложной техникой операций на опухоли, расположенной в центре основания черепа. Хирургическое вмешательство исполь­зовалось крайне редко из-за высокой травматичности транскраниального доступа. Смертность оперированных больных иногда доходила до 80%. Поэтому практикова­лась выжидательная тактика. Операция проводилась на последнем этапе болезни, как жест отчаяния при при­знаках внутрикраниальной компрессии, проявляющейся выраженной краниалгией или прогрессирующей поте­рей зрения. Транссфеноидальный путь объединял подход к гипофизу через нос, рот и через орбиту. За 100-летний период хирургической практики было опробовано вели­кое множество различных технологических решений, что позволило усовершенствовать этот подход и вывести метод хирургического лечения на передний план лечения больных с акромегалией. В 1970-х гг. при операциях стал применяться микроскоп, что позволило проводить толь­ко селективную аденомэктомию, сохраняя нормальные функции гипофиза. Внедрение эндоскопического видеомо­ниторинга предоставило хирургу возможность дифферен­цировать опухоль от нормальной ткани гипофиза и опреде­лять характер взаимоотношений аденомы с окружающими структурами.

На сегодняшний день оперативное вмешательство яв­ляется приоритетным методом лечения акромегалии. Сред­ством выбора при удалении интраселлярных микроаденом и неинвазивных макроаденом является селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом. В случае радикального удаления опухоли у больных акро­мегалией очень быстро наступает нормализация уровней ГР и ИФР-1, что сопровождается существенным улучшением их самочувствия и регрессом клинических проявлений забо­левания. При оперативном удалении микроаденомы полная биохимическая ремиссия наблюдается в 75-80% случаев, тогда как радикальное удаление неинвазивной макроаде­номы достигается лишь у 40-60% пациентов. К прогности­ческим факторам неэффективного хирургического пособия относятся значительные размеры опухоли, ее распростра­ненность в кавернозные синусы и содержание ГР более 50 нг/мл [46-48].

Медикаментозная терапия

Медикаментозное лечение на первых этапах носило преимущественно паллиативный характер, было направ­лено на уменьшение головных и суставных болей и улуч­шение общего самочувствия. Использовались различные гидротерапевтические процедуры (ванны, разные формы душа), электротерапия в виде световых ванн, диатермия и т.п. В ряде случаев в качестве "общестимулирующего, тонизирующего" средства применяли лизато-, гравидотерапию, йод, стрихнин и кофеин. Однако, по признанию самих врачей, эти средства не оказывали никакого вли­яния на течение болезненного процесса, не ограничи­вали рост опухоли и не улучшали зрительных функций. Специфическая консервативная терапия использовалась в случаях сифилитического поражения гипофиза. Она состо­яла из ряда ртутных, висмутовых соединений в сочетании с органопрепаратами [13].

В настоящее время в арсенале эндокринологов имеют­ся лекарственные препараты, оказывающие избиратель­ное антисекреторное и антипролиферативное действие на опухолевые клетки. Среди них агонисты дофамина (АДа), АС и блокаторы рецепторов ГР. Все эти соединения имеют свои терапевтические ниши и используются в качестве моно- (или комбинированной) терапии [49].

Из группы АДа наиболее эффективным является селек­тивный стимулятор D2-дофаминовых рецепторов - каберголин, обладающий продолжительным периодом действия (до 72 ч) и значительно меньшим количеством побочных эффек­тов. При назначении препарата в дозе от 1 до 3,5 мг в неделю у 60-70% больных наблюдается достоверное снижение уровня ИФР-1, а в 30-50% случаев его полная нормализа­ция. Наибольшая эффективность препарата наблюдается при наличии смешанных аденом гипофиза (соматопролактином, маммосоматотропином), а также в комбинации с АС [41, 43].

С 1973 г. в клинической практике при лечении боль­ных акромегалией стали активно использоваться синтети­ческие АС - октреотид и ланреотид, которые, в отличие от нативного соматостатина, избирательно связываются с 2-м и 5-м подтипами ССР, контролирующими секрецию ГР. Причем их аффинитет к 2-му лиганду в 10 раз выше, чем к 5-му подтипу ССР. Клетки ГР-секретирующих аденом гипофиза также преимущественно экспрессируют 2-й и 5-й подтипы ССР, аффинность к которым может отличаться в различных морфологических типах опухолей. АС оказывают выраженное антисекреторное и антипролиферативное действие, способствуя скорому достижению клинико-биохимической ремиссии и уменьшению объема опухолевой ткани у чувствительных к препарату больных [50, 51].

К настоящему времени в России зарегистрированы сле­дующие препараты из группы АС:

А. Октреотид-содержащие препараты:

1. Препараты короткого действия для подкожного вве­дения - Сандостатин ("Новартис Фарма", Швейцария), Октреотид (ЗАО "Фармсинтез", РФ) ампулы по 50 и 100 мкг, Октреотид (ЗАО "Ф-синтез", РФ) ампулы по 50, 100, 300 мкг.

2. Препараты продленного действия для внутримы­шечного введения - Сандостатин ЛАР ("Новартис Фарма", Швейцария), Октреотид-Депо (ЗАО "Фармсинтез", РФ), Октреотид-Лонг ФС (ЗАО "Ф-синтез", РФ) в дозировках 10, 20 и 30 мг/28 дней.

Б. Ланреотид-содержащий препарат:

Соматулин Аутожель ("IpsenBiotech", Франция) 120 мг/ 4-8 нед, подкожно.

Эти лекарственные средства относятся к группе АС I гене­рации. Пролонгированное действие октреотид-содержащих препаратов (Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг) достигается путем включения активного вещества (октреотида) в микросферы (лиофилизированные гранулы), со­стоящие из особого поли^-лактид-когликолид-глюкозного полимера, обеспечивающего постепенное высвобождение препарата из внутримышечного депо. В последующем вве­денные микросферы подвергаются биодеградации путем гидролиза. Октреотид длительного высвобождения назна­чают внутримышечно в начальной дозе 20 мг/28 дней. При необходимости дозу увеличивают до 30 мг или уменьшают до 10 мг с прежней частотой введения.

Соматулин Аутожель 120 мг представляет собой пере­насыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К достоинствам препарата относятся отсутствие фармакологического носителя, большая длитель­ность действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из подкожного депо, равномерность фармакокинетического профиля с отсутствием первоначальных пиков гиперконцентрации, наличие готовой лекарственной фор­мы, малый объем вводимого вещества и подкожный способ введения.

В настоящий момент убедительно доказано, что исполь­зование АС в качестве первичной или вторичной медика­ментозной терапии способствует нормализации содержания ИФР-1 у 67-75% больных, а также статистически значимому уменьшению размеров аденомы гипофиза. В многоцентро­вом международном проспективном исследовании Primarys было продемонстрировано уменьшение объема опухоли на 20% и более у 75% пациентов при применении Соматулина Аутожель, а также быстрое и устойчивое снижение уров­ней ГР и ИФР-1 на 71% и 57% соответственно от исходного уровня [50]. Полученные результаты легли в основу между­народных и российских клинических рекомендаций, где АС предлагаются в качестве первичной медикаментозной тера­пии у пациентов с макроаденомами гипофиза, не имеющими локального масс-эффекта, или при отсутствии хирургиче­ской перспективы. В ряде случаев рекомендуется исполь­зование АС в качестве предоперационной подготовки для улучшения соматического статуса больного и снижения ри­ска периоперационных осложнений [42, 51].

Среди перспективных направлений медикаментозной терапии следует упомянуть внедрение в клиническую прак­тику пасиреотида - АС II генерации, оказывающего более широкое воздействие на ССР. Пасиреотид (SOM230) явля­ется мультирецепторным АС путем инкорпорации 4 синте­тических и 2 нативных аминокислот в оригинальную циклогексапептидную структуру. Препарат связывается с 1, 2, 3 и 5-м подтипами ССР. При сравнении с октреотидом пасиреотид обладает в 40, 30 и 5 раз более высокой связывающей способностью с 5, 1 и 3-м подтипами и в 2,5 раза меньшей с 2-м подтипом ССР. Благодаря этому пасиреотид оказыва­ет значимое антисекреторное и антипролиферативное воз­действие у октреотид-резистентных больных. Отмечено, что использование Пасиреотида ЛАР в дозе 40-60 мг/28 дней в течение года способствовало достижению биохимического контроля у 21% больных из группы ранее плохо компенсиро­ванных пациентов при приеме максимальных доз Сандостатина ЛАР (30 мг/28 дней) [52].

В настоящее время проходят клинические испытания новых АС: Допастатин (лекарственное вещество, одновре­менно влияющее на 2-й подтип ССР и D2-рецепторы ДА), Октреолин (оральная форма АС), Соматоприм (мультире-цепторный АС, связывающийся с 2, 4 и 5-м подтипом ССР), импланты с октреотидом (длительно действующие лекар­ственные формы) [51].

Блокатор рецепторов гормона роста

С 2000 г. линейка лекарственных препаратов была до­полнена новым препаратом - Пегвисомант (Сомаверт), который является генно-инженерным аналогом эндогенного ГР с 9 мутациями. Благодаря произведенным аминокислот­ным заменам препарат путем конкурентного ингибирования блокирует биологическое действие нативного ГР в перифе­рических тканях и органах, способствуя терапевтическому снижению уровня ИФР-1 в крови и профилактике осложне­ний. В результате проведенных клинических исследований (ACROSTADY и GPOS) было отмечено, что использование Пегвисоманта в течение 12 мес обеспечивало нормализацию уровня ИФР-1 у 97% больных и регресс многих клинических симптомов. Отмечены положительные результаты совмест­ного использования АС (или Каберголина) и Пегвисоманта, позволяющие повысить чувствительность к АС и уменьшить терапевтическую дозу обоих препаратов. Начальная доза препарата составляет 10 мг/сут, подкожно, максимальная суточная доза - 30 мг/сут. В настоящее время разработана пролонгированная форма препарата с частотой введения 80 мг внутримышечно 1 раз в неделю [53].

При агрессивных и рецидивирующих вариантах опухо­левого развития (при неэффективности хирургического или фармакологического контроля) используются цитостатики (темозоламид, эверолимус, препараты интерферона) [54]. Ниже представлен международный алгоритм лечебного по­собия при акромегалии [42] (рис. 3).

Таким образом, в результате длительного многотруд­ного этапа накопления знаний о физиологии и патологии гипофиза, принципах регуляции соматотропной функции ученым удалось не только прояснить патогенетические механизмы, лежащие в основе акромегалии и гипофизарного гигантизма, но и вплотную подойти к адекватному лечению этого заболевания. У современного врача есть все возможности для ранней диагностики, эффективного лечения и динамического контроля, что позволяет суще­ственно повысить качество и продолжительность жизни па­циентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Verga A. Caso singolare di prosopectasia // Rendiconti (Reale Istituto 1st Lombardo di Scienze e Lettere. Classe di Scienze Matematiche e Naturali). 1864. Vol. 1. P. 111-117.

2. Friedreich N. Hyperostose des gesamten Skeletts // [Virchows] Archiv fur pathologische Anatomie und Physiologie und fur klinische Medizin. 1868. Vol. 43. P. 83-87.

3. Guillemin R., Acromegaly, day one and now, 120 years later // Neuroendocrinology. 2006. Vol. 83. P. 136-138.

4. Marie P. Sur deux cas d'acromegalie: hypertrophie singuliere, non congenitale, des extremites superieures, inferieures et cephaliqies // Revue Medicale de Liege. 1886. Vol. 6. P. 297-333.

5. de Herder W.W. The Hystory of acromegaly // Neuroendocrinology. 2016. Vol. 103, N 1. P. 7-17.

6. Marie P., Marinesco G. Sur l'anatomie pathologique de l'acromegalie // Arch. Med. Exp. Path. 1891. Vol. 3. P. 539.

7. Souza-Leite J.D. A Thesis on Acromegaly - Maries Maladie; thesis // Bull. Sydenham Soc. London, 1890. P. 36.

8. Minkowski 0. Uber einen Fall von Acromegalie // Berl. Klin. Wochenschr. 1887. Vol. 21. P. 371-374.

9. Massalongo R. Sull'acromegalia // Riforma Medica. 1892. Vol. 8. P. 74-77.

10. Benda C. Beitrage zur normalen und pathologischen Histologie der menschlichen Hypophysis cerebri // Klin. Wochenschr. 1900. Vol. 52. P. 1205-1210.

11. Cushing H. The hypophysis cerebri: clinical aspects of hyper-pituitarism and of hypopituitarism // JAMA. 1909. Vol. 53. P. 249-255.

12. Aschner B. Uber die Funktion der Hypophyse // Pflugers Arch. Physiol. 1912. Vol. 146. P. 1-146.

13. Evans H.M., Long J.A. The effect of the anterior lobe of the pituitary administered intra-peritoneally upon growth, maturity and oestrus cycle of the rat // Anat. Rec. 1921. Vol. 21. P. 62.

14. Li C.H., Evans H.M. The isolation of pituitary growth hormone // Science. 1944. Vol. 99. P. 183-185.

15. Daughaday W.H., Salmon W.D., Alexander F. Sulfation factor activity of sera from patients with pituitary disorders // J. Clin. Endocronol. Metab. 1959. Vol. 19. P.743-758.

16. Brazeau P., Vale W., Burgus R. et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits, the secretion of immunoreactive pituitary growth hor­mone // Science. 1973. Vol. 179. P. 77-79.

17. Rivier J., Spiess J., Thorner M., Vale W. Characterisation of a growth hormone releasing factor from a human pancreatic islet tumour // Nature. 1982. Vol. 300. P. 276-278.

18. Guillemin R., Brazeau P., Bohlen P. et al. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly // Science. 1982. Vol. 21. P. 585-587.

19. Muller T.T., Nistico G. Brain Messengers and the Pituitary. New York : Academic, 1989.

20. Ghigo E., Benso A., Broglio F. Ghrelin. Boston : Kluwer Academic Publishers, 2004. 257 p.

21. Vilar L., Vilar C.F., Lyra R. et al. Acromegaly: clinical features at diagnosis // Pituitary. 2016. Nov 3.

22. Dineen R., Stewart P.M., Sherlock M. Acromegaly // QJM. 2016. Feb 12.

23. Rostomyan L., Beckers A. Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion // Growth Horm. IGF Res. 2016. Vol. 30-31. P. 52-57.

24. Matsumoto R., Izawa M., Fukuoka H. et al. Genetic and clinical characteristics of Japanese patients with sporadic somatotropinoma // Endocr. J. 2016. Vol. 63, N 11. P. 953-963.

25. Hannah-Shmouni F., Trivellin G., Stratakis C.A. Genetics of gigantism and acromegaly // Growth Horm. IGF Res. 2016. Vol. 30-31. P. 37-41.

26. Beckers A., Lodish M.B., Trivellin G. et al. X-linked acrogigantism syndrome: clinical profile and therapeutic responses // Endocr. Relat. Cancer. 2015. Vol. 22, N 3. P. 353-367.

27. Tanimoto K., Hizuka N., Fukuda I. et al. The influence of age in the GH-JGF1 axis in patients with acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. P. 375-379.

28. Бейлин И. А. Акромегалия. Минск : Изд-во и тип. Акад. наук БССР, 1935. 246 с.

29. Lavrentaki A., Paluzzi A., Wass J.A. et al. Epidemiology of acromegaly: review of population studies // Pituitary. 2016. Oct 14.

30. Burton T., Le Nestour E., Neary M. et al. Incidence and prevalence of acromegaly in a large US health plan database // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 3. P. 262-267.

31. Rosario P.W. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population // Pituitary. 2011. Vol. 14. P. 217-221.

32. Schneider H.J., Sievers C., Saller B. et al. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 69, N 3. P. 432-435.

33. Cannavo S., Ferrau F., Ragonese V. et al. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 163, N 4. P. 509-513.

34. Dekkers O.M., Biermasz N.R., Pereira A.M. et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 61-67.

35. Varadhan L., Reulen R.C., Brown M. The role of cumulative growth hormone exposure in determining mortality and morbidity in acromegaly: a single centre study // Pituitary 2016. Vol. 19, N 3. P. 251-261.

36. Syro L.V., Rotondo F., Serna C.A. et al. Pathology of GH-producing pituitary adenomas and GH cell hyperplasia of the pituitary // Pituitary. 2016. Sep 1.

37. Sarkar S., Chacko A.G., Chacko G. An analysis of granulation patterns, MIB-1 proliferation indices and p53 expression in 101 patients with acromegaly // Acta Neurochir. (Wien). 2014. Vol. 156, N 12. P. 2221-2230.

38. Donoho D.A., Bose N., Zada G., Carmichael J.D. Management of aggressive growth hormone secreting pituitary adenomas // Pituitary. 2016. Dec 16.

39. Butz L.B., Sullivan S.E., Chandler W.F., Barcan A.L. "Micromegaly": an update on the prevalence of acromegaly with apparently normal GH secretion in the modern era // Pituitary. 2016. Vol. 19, N 6. P. 547-551.

40. Melmed S. et al. Guidelines for acromegaly management: an update // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 1509-1517.

41. Christofides E.A. Clinical importance of achieving biochemical control with medical therapy in adult patients with acromegaly // Patient Prefer. Adherence. 2016. Vol. 13, N 10. P. 1217-1225.

42. Katznelson L., Laws E.R. Jr., Melmed S. et al. Acromegaly: an endo­crine society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 11. P. 3933-3951.

43. Potorac I., Petrossians P., Daly A.F. T2-weighted MRI signal predicts hormone and tumor responses to somatostatin analogs in acromegaly // Endocr. Relat. Cancer. 2016. Vol. 23, N 11. P. 871-881.

44. Frara S., Maffezzoni F., Mazzioti G., Giustina A. Criteria for medical management of acromegaly // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2016. Vol. 138. P. 63-83.

45. Buchfelder M., Schlaffer S.M. The surgical treatment of acromegaly // Pituitary. 2016 Jan.

46. Phan K., Xu J., Reddy R. et al. Endoscopic endonasal versus microsurgical transphenoidal approach for growth hormone-secreting pituitary adenomas - systematic review and meta-analysis // Word Neurosurg. 2016. P. 1878-1887.

47. Starnoni D., DanieL R.T., Marino L. et aL. SurgicaL treatment of acromegaLy according to the 2010 remission criteria: systematic review and meta-anaLysis // Acta Neurochir. (Wien). 2016. VoL. 158, N 11. P. 2109-2121.

48. Maffezzoni F., Formenti A.M., Mazziotti G. et aL. Current and future medicaL treatments for patients with acromegaLy // Expert Opin. Pharmacother. 2016. VoL. 12. P. 1631-1642.

49. Broder M.S., Chang E., LudLam W.H. et aL. Patterns of pharmacoLogic treatment in US patients with acromegaLy // Curr. Med. Res. Opin. 2016. VoL. 32, N 5. P. 799-805.

50. Caron P.J. et aL. Tumor Shrinkage with Lanreotide AutogeL 120 mg as primary therapy in acromegaLy: resuLts of a prospective muLticenter cLinicaL triaL // J. CLin. EndocrinoL. Metab. 20014 Apr. VoL. 99, N 4. P. 1282­1290.

51. ParagLioLa R.M., CorseLLo S.M., SaLvatori R. Somatostatin receptor Ligands in acromegaLy: cLinicaL response and factors predicting resis­tance // Pituitary. 2016. Oct 24.

52. Cuevas-Ramos D., FLeseriu M. Pasireotide: a noveL treatment for patients with acromegaLy // Drug Des. DeveL. Ther. 2016. VoL. 10. P. 227-239.

53. Tritos N.A., Chanson P., Jimenez C. et aL. Effectiveness of first-Line pegvisomant monotherapy in acromegaLy: an ACROSTUDY anaLysis // Eur. J. EndocrinoL. 2017. VoL. 176, N 2. P. 213-220.

54. Shanik M.H. Limitation of current approaches for the treatment of acromegaLy // Endocr. Pract. 2016. VoL. 22, N 2. P. 210-219.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»