Оценка вариабельности гликемии на фоне применения ситаглиптина в сравнении с плацебо у пациентов с сахарным диабетом типа 2 без адекватного контроля гликемии на фоне применения метформина

Резюме

Цель исследования - оценить вариабельность гликемии на фоне терапии ситаглиптином 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином 1000 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо в комбинации с метформином 1000 мг 2 раза в сутки.

Материал и методы. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки вариабельности гликемии с помощью непрерывного суточного мониторирования гликемии (НСМГ). Результаты НСМГ на протяжении 72 ч оценивали первично на этапе скрининга на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут, а также через 3 нед после интенсификации терапии ситаглиптином (n=25) и плацебо (n=23). Также оценивали антропометрические параметры, показатели углеводного обмена, качество жизни по вопроснику SF-36.

Результаты. В исследуемой популяции в обеих группах средняя амплитуда колебаний уровня глюкозы в плазме крови (MAGE) и стандартное отклонение от среднего значения уровня глюкозы (STD) по окончании исследования соответствовали исходным значениям. Вместе с тем в группе ситаглиптин/метформин была выявлена положительная динамика показателей вторичной конечной точки: продолжительность периодов гипергликемии снизилась в 2 раза по сравнению с этапом скрининга: с 60,20 до 19,40% (р=0,000063). Продолжительность периодов нормогликемии составила 79,36% на визите завершения терапии против 39,72%, полученных на этапе скрининга (р=0,000063). Также в группе лечения была зарегистрирована тенденция к нормализации уровня глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) (визит на 1-й день - 7,78 ммоль/л: визит на 31-й день - 6,59 ммоль/л; р=0,01) и постпрандиальной гликемии (ППГ) (визит на 1-й день - 9,84 ммоль/л; визит на 31-й день - 7,86 ммоль/л; р=0,01). Концентрация гликированного гемоглобина по прошествии 3 нед терапии составила 6,7% против 7,91% на старте (р=0,000063). В группе плацебо/метформин достоверных изменений показателей структуры гликемии по данным НСМГ, а также ГПН и ППГ не зафиксировано.

Выводы. Добавление ситаглиптина достоверно не повлияло на изменение MAGE и STD по сравнению с группой плацебо. Однако зарегистрированы тренды в улучшении структуры гликемического профиля: увеличение периода нормогликемии, снижение времени гипергликемии; при этом гипогликемические состояния отсутствовали.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, ситаглиптин, вариабельность гликемии

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 35-42.
DOI: 10.24411/2304-9529-2017-00023


По данным IDF, в 2015 г. количество больных сахарным диабетом (СД) в мире составило 415 млн человек, опередив прогнозы предшествующих лет. При этом смертность от данной патологии больше суммарной смерт­ности таких инфекционных эпидемий, как ВИЧ/СПИД, тубер­кулез и малярия, что дает право называть диабет неинфек­ционной эпидемией XXI в. Российская Федерация занимает 5-е место в мире по числу людей, страдающих СД [1, 2].

Ежегодное увеличение количества больных СД служит толчком к созданию и внедрению в клиническую практику новых препаратов для его лечения.

Класс препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) за последнее десятилетие стал широко применяться для лечения СД типа 2 (СД2) [2].

Механизм действия иДПП-4 заключается в продлении активности инкретиновых пептидов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и ингибируют выработку глюкагона в поджелудочной железе.

Ситаглиптин - первый высокоселективный иДПП-4, про­шедший регистрацию в Российской Федерации как в качестве монотерапии при неэффективности диеты и физических нагрузках, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Уровень ингибирования ДПП-4 ситаглиптином приближается к 100%, а длительность ингибирования при приеме однократной дозы длится до 5 сут. Несмотря на растущее количество противодиабетических препаратов, достаточно большое количество людей не добиваются целей гликемического контроля.

Следует отметить, что стандартный подход к оценке эффек­тивности лечения сахарного диабета по уровню гликированного гемоглобина раз в 3-4 мес не учитывает колебаний гликемии. Более того, зачастую большие колебания гипер- и гипоглике­мии интегрируются в нормальный показатель гликированного гемоглобина, приводя к инертности в плане коррекции терапии. В то же время вариабельность гликемии все чаще рассматри­вается как самостоятельный предиктор осложнений СД [3, 4].

Материал и методы

Дизайн исследования

Данное исследование являлось проспективным рандо­мизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Пациенты проходили обследование в одном центре на базе Научного клинического центра ОАО "Российские железные дороги". Конфигурация исследования - параллельная. Структура визитов представлена на рис. 1.

Исходное непрерывное мониторирование гликемии в те­чение 72 ч проводили на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. В 1-й день после рандомизации пациенту вы­давали флакон с исследуемым препаратом/плацебо (план рандомизации был составлен с использованием предвари­тельно сгенерированной методом случайных чисел таблицы, сбалансированной по количеству пациентов в каждой груп­пе), прием 1-й дозы препарата/плацебо также осуществлял­ся на визите. Все флаконы с препаратами имели одинаковую надпись "Ситаглиптина фосфат 50 мг или плацебо" и содер­жали внешне идентичные таблетки. Режим дозирования: перорально дважды в день - на протяжении периода иссле­дования не менялся. Повторное мониторирование гликемии в течение 72 ч проводилось с 28-го по 31-й дни терапии метформином 2000 мг/сут в сочетании с препаратом/плацебо. На визитах "скрининг" и "31-й день" у пациентов брали кровь для определения стандартных показателей углеводно­го обмена, измеряли показатели жизненно важных функций (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела), массы тела, роста, окружности талии. На визитах "3-й день" и "28-й день" до момента установки НСМГ проводилось заполнение опросника оценки качества жизни SF-36.

Все пациенты получали рекомендации по диете. Еже­дневный рацион содержал приблизительно 45-65% угле­водов, 10-35% белков и 20-35% жиров. Пациенты были проинструктированы о необходимости соблюдать програм­му постоянных, обоснованных с медицинской точки зрения физических упражнений на протяжении всего исследо­вания (40 мин ходьбы в среднем темпе ежедневно на све­жем воздухе).

Критерии включения и исключения

В исследование включали женщин или мужчин в воз­расте 35-75 лет в день подписания информированного со­гласия, с подтвержденным диагнозом СД2, находящихся на лечении стабильной дозой метформина 2000 мг/сут в тече­ние не менее 3 мес до визита "скрининг", имеющих уровень HbA1c 7,5-10%, подписавших письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты с установленным диагнозом СД типа 1; с СД2, получающие иДПП-4, тиазолидиндионы, инсулин или ана­логи ГПП-1 в течение предшествующих 12 нед; пациенты с наличием в анамнезе 2 эпизодов гипогликемии или бо­лее, приведших к развитию судорог, комы или потери со­знания; клинически значимыми заболеваниями сердеч­но-сосудистой системы, почек и печени, при двукратном повышении АСТ/АЛТ, находящиеся на терапии глюкостероидами, за исключением ингаляционных форм, а так­же на антитиреоидной терапии исключались из иссле­дования.

Непрерывное мониторирование глюкозы

Непрерывное мониторирование глюкозы (continuous glucose monitoring - CGM) осуществляли с помощью при­бора iPro™2 (Medtronic), определяющего уровень глюкозы плазмы крови в интерстициальной ткани на основе оксидазного метода. Исследование проводилось в течение 72 ч первично на фоне применения метформина 2000 мг/сут и после 28 дней комбинированной терапии ситаглиптином или плацебо в сочетании с метформином 2000 мг/сут. Во время CGM пациенты вели дневник питания и самоконтро­ля, где фиксировали важные события: физическая нагрузка, стресс и прочие. Пациенты фиксировали показатели глюко­зы плазмы крови по глюкометру не менее 4 раз в день, для адекватной калибровки данных сенсора при компьютерной расшифровке.

Оценка эффективности и безопасности

Первичной конечной точкой в исследовании было опре­деление изменения вариабельности гликемии на фоне про­водимой терапии ситаглиптином или плацебо в сочетании с метформином 2000 мг/сут по результатам 3-дневного CGM, полученным на визите 31-й день, в сравнении с исходными данными на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. Вариабельность гликемии оценивалась по амплитуде ко­лебаний гликемии MAGE, а также по стандартному откло­нению STD. Определение среднего значения гликемии по данным CGM и распределение в процентном отношении пе­риодов гликемии по отношению ко времени происходили с установкой оптимального уровня гликемии в диапазоне 3,8-7,8 ммоль/л. Вторичными конечными точками в иссле­довании были изменения показателей углеводного обмена, измеренных на 31-й день: уровень ГПН, ППГ (через 2 ч после приема пищи), HbA1c по сравнению с исходным уровнем, дли­тельность периодов нормо-, гипер- и гипогликемии, а также частота эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии) в структуре гликемического про­филя по результатам CGM с помощью аппарата CGMS у паци­ентов в исследуемых группах, изменение индекса качества жизни пациентов по опроснику SF-36, заполненного пациен­тами на 28-й день, по сравнению с исходными показателями скринингового обследования, а также антропометрических данных на 31-й день по сравнению с исходным показателем скринингового обследования.

Статистика

План статистического анализа, согласно протоколу ис­следования, предусматривал тестирование основной ги­потезы путем сравнения вариабельности глюкозы по MAGE и STD. В протоколе было предусмотрено, что термин "до­стоверный" в отношении результатов будет применяться в случае значений р<0,05. Все критерии были запланиро­ваны как двусторонние. Первичная и вторичные конечные точки, согласно плану статистического анализа, должны были оцениваться на визите в 31-й день. В настоящем ис­следовании была сформулирована только одна гипотеза эффективности, тестирование которой предусматривало сравнение двух групп с использованием одной конечной точки. Проведения межгрупповых сравнений других ко­нечных точек эффективности по протоколу запланирова­но не было. Популяция для анализа безопасности и ITT-популяция состояла из 50 субъектов, тогда как завершили исследование по протоколу (PP-популяция) 48 пациентов. Объем выборки каждой анализируемой популяции был достаточен для проведения статистического анализа и полу­чения достоверных данных по эффективности и безопас­ности проводимой терапии.

Этика

Данное исследование было проведено в соответствии с этическими нормами, изложенными в ст. 21 Конституции РФ, Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обра­щении лекарственных средств", Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", а также Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Участие в исследова­нии было добровольным. Пациент имел право отказаться от участия в проводимом исследовании на любой его стадии. Гарантами соблюдения этических норм при проведении ис­следования выступали одобрение исследования Советом по этике и Локальными этическими комитетами и подписание пациентом формы информированного согласия.

Результаты

Демографические и основные характеристики, распределение пациентов

Из одного центра было отобрано и рандомизировано 50 пациентов (ITT-популяция), тогда как закончили иссле­дование по протоколу 48 пациентов - 96% (PP-популяция). Объем выборки каждой анализируемой популяции был до­статочен для проведения статистического анализа и получе­ния достоверных данных по эффективности и безопасности проводимой терапии.

В исследуемой популяции демографические характери­стики были хорошо сбалансированы между двумя группами (табл. 1).

В обеих исследуемых группах соотношение мужчин/жен­щин было сопоставимо и составляло 1:2.

Состояние физического (ФК) и психического (ПК) ком­понентов здоровья пациентов перед началом лечения было удовлетворительным и не имело отклонений от нормальных значений по результатам опросника SF-36 (см. табл. 1).

У 54% РР-популяции имелись микро- и макрососудистые осложнения СД2, у 78% имелась артериальная гипертония. На сопутствующей терапии находились 84% пациентов, сре­ди них 50% - на терапии β-блокаторами, 50% - на терапии ингибиторами АПФ, 24% - на терапии сартанами, 22% полу­чали липидснижающую терапию статинами.

Стартовые показатели углеводного обмена представлены в табл. 2.

Первичная конечная точка

Первичной конечной точкой являлась оценка вариа­бельности уровня глюкозы в плазме крови, определяемая по MAGE и STD на визите в 31-й день. Указанные показатели ос­новного критерия эффективности получали в процессе не­прерывного 72-часового мониторирования гликемии.

При анализе MAGE и STD показатели в группах ситаглиплин/метформин и плацебо/метформин на старте были со­поставимы и составили соответственно 6,89±2,56/7,61+2,9 (р=0,08) и 1,46+0,68/2,5+4,72 (р=0,34). На визите в 31-й день MAGE и STD составили в тех же группах соответствен­но 6,37+1,57/7,02+2,35 ( р=0,31) и 1,26+0,36/1,49+0,56 (р=0,16). Таким образом, тенденция к снижению MAGE и STD не продемонстрировала достоверной разницы меж­ду группами на этапе завершения 30-дневной терапии (рис. 2).

Вторичные конечные точки

К параметрам, характеризующим вторичную конечную точку, относились стандартные показатели углеводного об­мена: концентрация гликированного гемоглобина, уровень ГПН и ППГ. Также анализировалась продолжительность пе­риодов гипер-, нормо- и гипогликемии, зарегистрированных в ходе 72-часового мониторирования уровня глюкозы плаз­мы крови, при этом интервалом нормогликемии считался уровень глюкозы плазмы крови 3,9-7,8 ммоль/л. При оценке вторичной конечной точки учитывались биометрические по­казатели, полученные на визите в 31-й день.

В группе лечения была зарегистрирована тенденция приближения к целевым значениям следующих дополни­тельных параметров эффективности: отмечалось статисти­чески значимое снижение концентрации гликированного гемоглобина с 7,91% на этапе рандомизации до 6,70% к моменту завершения терапии ( р=0,000063). Одновре­менно была установлена положительная динамика уровня ГПН, данный показатель снизился с 7,78 до 6,59 ммоль/л ( р=0,01). К визиту на 31-й день в группе лечения было за­регистрировано статистически значимое снижение ППГ, которая составила 7,86 против 9,84 ммоль/л в день ран­домизации ( р=0,01). Вместе с тем в контрольной группе пациентов, получавших плацебо/метформин, ни один из анализируемых показателей не обнаружил положительной ди­намики.

При межгрупповом сравнении данных гликемического профиля выявлены статистически значимые различия всех анализируемых показателей. Так, среднее содержание гликированного гемоглобина на фоне применения комби­нации ситаглиптин/метформин снизилось до 6,70% против 7,93% в группе пациентов, получавших плацебо/метформин ( р=0,0002). Уровень ГПН составил 6,59 и 7,81 ммоль/л в 1-й и во 2-й группах соответственно ( р=0,01). ППГ в группе лечения составила 7,86 ммоль/л, а в группе плацебо достиг­ла 9,73 ммоль/л ( р=0,002).

В группе лечения была выявлена положительная дина­мика показателей вторичной конечной точки, полученных в ходе CGMS: продолжительность периодов гипергликемии снизилась в 2 раза по сравнению с этапом скрининга: с 60,20 (визит в 1-й день) до 19,40% (визит на 31-й день, р=0,000063). Обращает на себя внимание почти двукратное увеличение продолжительности периода нормогликемии. Данный пока­затель составил на этапе скрининга 39,72%, к моменту за­вершения терапии возрос до 79,36% (р=0,000063). При этом периоды гипогликемии не зарегистрированы (рис. 3).

Показательно, что в контрольной группе пациентов, получавших комбинацию плацебо/метформин, динамики структуры гликемического профиля не выявлено. Все значе­ния, полученные в ходе мониторинга на 31-й день, соответ­ствовали таковым на визите в 1-й день (см. рис. 3).

При оценке динамики биометрических показателей в обеих группах в период 30-дневной терапии было за­регистрировано достоверное уменьшение окружности та­лии (ОТ). На визите в 31-й день ОТ в 1-й группе составила 99,44 см ( р=0,02), а во 2-й -103,39 см ( р=0,043). Парал­лельно в анализируемый период "визит в 1-й день - визит в 31-й день" в 1-й группе регистрировалось достоверное снижение массы тела (с 94,75 до 93,55 кг соответственно ви­зитам; р=0,01) и ИМТ (с 34,35 до 33,80 кг/см2 соответственно визитам; р=0,01) [5]. Масса тела и ИМТ во 2-й группе на мо­мент завершения исследования соответствовали исходным значениям. Сравнительный анализ биометрических пока­зателей не выявил статистически значимых межгрупповых различий абсолютных величин.

При сравнении данных опросника SF-36 на 31-й день против данных, полученных на старте, выяснилось, что ни в одной группе лечения не наблюдалось динамики пока­зателей, характеризующих функциональный статус паци­ентов.

Также было установлено, что на момент завершения те­рапии функциональный статус пациентов группы лечения был сопоставим с таковым у пациентов контрольной группы.

Безопасность

В течение клинического исследования нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений, эпизодов гипо­гликемии, в том числе ночных и бессимптомных, а также ле­тальных исходов не зарегистрировано.

Межгрупповое сопоставление данных физикального ос­мотра на 31-й день не выявило статистически значимых раз­личий в уровне систолического =0,25) и диастолического артериального давления =0,391744), а также частоты сер­дечных сокращений =0,42).

Обсуждение

При проведении анализа первичной конечной точки не зафиксировано достоверного снижения уровня вариабель­ности гликемии, определяемого по MAGE и стандартному отклонению STD, как в группе плацебо/метформин, так и в группе ситаглиптин/метформин на фоне 30-дневного пе­риода терапии в сравнении с исходными данными. В ряде исследований наблюдалось изменение MAGE и STD при ис­пользовании некоторых представителей класса иДПП-4 [6-8]. Однако необходимо отметить, что данные параметры не учитывают частоту колебаний гликемии и не отражают того, в каком диапазоне значений (нормо-, гипо-, гипер­гликемии) происходили данные колебания [9]. Несмотря на это добавление ситаглиптина прибавило 9,5 ч (39,64%) к состоянию нормогликемии по результатам непрерывного 3-суточного мониторирования гликемии. Изменение струк­туры гликемического профиля с увеличением состояния нормогликемии до 79,36%, безусловно, демонстрирует эф­фективность исследуемой комбинации (рис. 4, 5).

В проведенных исследованиях было доказано, что перио­дические подъемы гликемии от 5 до 15 ммоль/л активируют свободнорадикальные процессы и ухудшают поток-зави­симую вазодилатацию в большей степени, чем стабильная гипергликемия на уровне 10-15 ммоль/л [10-12].

Из полученных нами результатов отчетливо видно сниже­ние нахождения пациента в состоянии глюкозотоксичности, которая способствует прогрессированию осложнений СД2.

Следует особо отметить отсутствие достоверного увели­чения частоты гипогликемических состояний, в том числе бессимптомных ночных гипогликемий в группе ситаглиптин/ метформин по сравнению с группой плацебо/метформин, что доказывает безопасность данной комбинации, особенно в проекции назначения данной терапии у лиц с заболева­ниями сердечно-сосудистой системы [13, 14].

Резюмируя все вышесказанное, можно сделать следую­щие выводы:

1. Сравнительный анализ данных первичных конечных точек показал, что в группе ситаглиптин/метформин вариа­бельность гликемии достоверно не изменилась.

2. Преобладание периодов нормогликемии в структуре гликемического профиля говорит о качественном улучшении гликемического контроля и доказывает эффективность ком­бинации ситаглиптин/метформин.

Конфликт интересов

Спонсором исследования выступило Негосударствен­ное (частное) учреждение здравоохранения "Научный клинический центр ОАО "Российские железные дороги"". Препарат для данного клинического исследования был предоставлен компанией-производителем "Мерк и Ко. Инк", США (Whitehouse Station, NJ, 08889 USA).

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. Вып. 7. М., 2015.

2. IDF Diabetes Atlas. 7th ed. 2015. URL: http://www.diabetesatlas.org/

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011.

4. Barbieri M., Rizzo M.R., Marfella R., Boccardi V. et al. Decreased ca­rotid atherosclerotic process by control of daily acute glucose fluctuations in diabetic patients treated by DPP-IV inhibitors // Atherosclerosis. 2013. Vol. 227. P. 349-354.

5. Deacon C.F., Lebovitz H.E. Comparative review of dipeptidyl pep-tidase-4 inhibitors and sulfonylureas // Diabetes Obes. Metab. 2016. Vol. 18. P. 333-347.

6. Murai K., Katsuno T., Miyagawa J.-I., Matsuo T. et al. Very short-term effects of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin on the secretion of insulin, glucagon, and incretin hormones in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: Analysis of meal tolerance test data // Drugs. R D. doi: 10.1007/s40268-014-0072-6.

7. Guerci B., Monnier L., Serusclat P., Petit C. et al. Continuous glucose profiles with vildagliptin versus sitagliptin in add-on to metformin: Re­sults from the randomized Optima study // Diabetes Metab. 2012. Vol. 38. P. 359-366.

8. Mori Y., Taniguchi Y., Miyazaki Sh., Yokoyama J. et al. Effects of Add-On treatment with sitagliptin on narrowing the range of glu­cose fluctuations in Japanese type 2 diabetes patients receiving in­sulin therapy // Diabetes Technol. Ther. 2013. Vol. 15, N 3. P. 327-340. doi: 10.1089/dia.2012.0214

9. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при са­харном диабете: инструмент для оценки качества гликемического кон­троля и риска осложнений // Сахарный диабет. 2014. № 2. С. 76-82.

10. Shannon R.P., Angeli F.S. Beyond glucose: cardiovascular effects of incretins and dipeptidyl peptidase-4 substrates // Eur. Heart J. Suppl. 2012. Vol. 14, suppl. B. P. B14-B21. doi: 10.1093/eurheartj/ sus001.

11. Rizzo R.M., Barbieri M., Marfella R., Paolisso G. Reduction of oxidative stress and inflammation by blunting daily acute glucose fluctuations in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 10. P. 2076-2082.

12. Nauck M.A., Meininger G., Sheng D., Terranella L. et al.; for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial // Diabetes Obes. Metab. 2007. Vol. 8. P. 194-205. doi: 10.1111/j.1463-1326.2006.00704.x

13. Zhong J., Goud A., Rajagopalan S. Glycemia Lowering and Risk for Heart Failure. Recent Evidence from Studies of Dipeptidyl Peptidase Inhibition. URL: https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001967

14. Matsubara J., Sugiyama S., Akiyama E., Iwashita S. Dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its anti-inflammatory effects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes // Circ. J. 2013 May. Vol. 77. P. 1337-1344.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»