Субклинический тиреотоксикоз и сердечно-сосудистая система

РезюмеВзаимосвязь между функциональным состоянием щитовидной железы и деятельностью сердечно-сосудистой системы установлена более 200 лет назад. До последнего времени преимущественно изучались изменения миокарда при манифестных заболеваниях щитовидной железы. Однако сейчас большой интерес для практической медицины представляют субклинические состояния щитовидной железы и их влияние на работу сердца. Результаты большого количества проведенных исследований достаточно противоречивы, но тот факт, что уже на стадии субклинических нарушений работы щитовидной железы происходят изменения в сердечно-сосудистой системе, является неоспоримым. Так, уже при субклиническом тиреотоксикозе возникают нарушения ритма сердца и изменяется его геометрия.

Ключевые слова:субклинический тиреотоксикоз, частота сердечных сокращений, фибрилляция предсердий, ремоделирование миокарда

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 16-21.
DOI: 10.24411/2304-9529-2017-00001


Диагностика субклинических состояний функцио­нальной активности щитовидной железы (ЩЖ) стала возможной благодаря развитию лабораторных методов исследования. Для определения функциональных нару­шений ЩЖ важное значение имеет уровень тиреотропного гормона (ТТГ) [1]. Современные высокочувствительные методы третьего поколения позволяют определить концен­трацию ТТГ <0,01 мЕд/л, поэтому с их помощью удается выявить малейшие изменения данного показателя [2]. Созданная в 2002 г. рабочая группа, включающая предста­вителей Американской тиреоидологической ассоциации, Американской ассоциации клинических эндокринологов, Эндокринологического общества, установила референсный интервал для ТТГ - 0,45-4,50 мЕд/л. Уровень ТТГ <0,1 мЕд/л предложено считать существенно сниженным, от 0,1 до 0,45 мЕд/л - незначительно сниженным [3].

Для субклинического тиреотоксикоза характерны сни­женный уровень ТТГ и нормальные уровни свободного Т4 (св. Т4) и свободного Т3 (св. Т3). При этом, как правило, какие-либо симптомы отсутствуют или они неспецифичны [2, 4, 5].

Распространенность субклинического тиреотоксикоза варьируется от 0,6 до 3,9% населения - в зависимости от чувствительности метода исследования, используемого для определения ТТГ, и дефицита йода в регионе [4, 5]. В йод-дефицитных регионах распространенность субклинического тиреотоксикоза может быть значительно выше. В среднем в популяции частота субклинического тиреотоксикоза составляет около 2% [6-8].

Этиология субклинического тиреотоксикоза

Субклинический тиреотоксикоз принято подразде­лять на экзогенный и эндогенный. Причинами первого являются передозировка левотироксином при замести­тельной терапии гипотиреоза или супрессивной терапии у пациентов, получающих лечение по поводу высоко-дифференцированного рака ЩЖ, а также прием йодсодержащих препаратов, в частности амиодарона, рентгеноконтрастных средств. Причинами второго - болезнь Грейвса, многоузловой зоб и функциональная автоно­мия ЩЖ [3, 9-13]. Среди эндогенных причин первое место занимает болезнь Грейвса. По данным В. Brownlie и соавт., около 20% пациентов, получавших радиойод-терапию или подвергнутых субтотальной тиреоидэктомии по поводу болезни Грейвса, имеют низкий уровень ТТГ при нормальных сывороточных концентрациях св. Т3 и св. Т4. Низкий уровень ТТГ наблюдался у аналогич­ного количества пациентов, получавших медикаментоз­ную тиреостатическую терапию [14, 15]. Однако болезнь Грейвса может быть причиной субклинического тиреоток­сикоза и без предшествующего лечения манифестного тиреотоксикоза - так называемая ранняя болезнь Грейвса. Ее подтверждением служит диффузное усиление захвата изотопа при сцинтиграфии ЩЖ, а также положительные уровни антител к рецептору ТТГ [8, 16]. Субклинический тиреотоксикоз может быть следствием замедленного вос­становления функции гипофиза после лечения манифест­ного тиреотоксикоза [8, 17]. Вторая по частоте причина эндогенного субклинического тиреотоксикоза - многоуз­ловой зоб. Значительно реже субклинический тиреоток­сикоз развивается на фоне автономно функционирующей аденомы ЩЖ [14].

Изменение сердечно-сосудистой системы при субклиническом тиреотоксикозе

Сердечно-сосудистые проявления манифестного тирео­токсикоза хорошо изучены, но в отношении влияния субкли­нического тиреотоксикоза на сердечно-сосудистую систему однозначных данных пока не получено.

Тем не менее сердечно-сосудистая патология может развиваться уже при субклиническом тиреотоксикозе. Так, некоторые исследования доказали, что хронотропные, инотропные и лизинотропные (т.е. диастолическое расслабле­ние) эффекты избытка тиреоидных гормонов на сердце при манифестном тиреотоксикозе отмечаются и при субкли­ническом, что обусловливает повышение риска сердечно­сосудистой заболеваемости и смерти. У пациентов с субкли­ническим тиреотоксикозом 24-часовое мониторирование электрокардиограммы показало увеличение числа сердеч­ных сокращений в сутки (по сравнению с пациентами с эутиреоидным состоянием) и преждевременных сокращений предсердий и желудочков [18, 19].

G. Leese и соавт. сравнивали частоту обращений по поводу ишемической болезни сердца пациентов, получав­ших длительную терапию препаратами левотироксина. Уста­новлено, что пациенты старше 65 лет, получавшие препараты левотироксина, обращались по поводу данного заболевания чаще, чем пациенты, не получавшие подобную терапию (женщины - 2,7 против 0,7%, мужчины - 6,4 против 1,7%, р<0,01) [20].

Субклинический тиреотоксикоз может быть связан и с изменениями показателей свертываемости крови. Име­ются данные о случаях развития тромбоза у пациентов с манифестным тиреотоксикозом, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований [21]. К допол­нительным факторам развития риска атеросклероза относят более выраженное увеличение комплекса "интима-медиа" у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, чем у пациентов с эутиреоидным состоянием или мягким гипо­тиреозом [22].

При субклиническом тиреотоксикозе повышается час­тота образования бляшек в каротидных артериях [23].

Нарушения ритма сердца при субклиническом тиреотоксикозе

Манифестный и субклинический тиреотоксикоз, как правило, сопровождаются мерцательной аритмией и предсердной экстрасистолией [5, 24, 25]. Тиреоидные гормоны изменяют частоту сердечных сокращений, увеличивая диастолическую деполяризацию синусового узла и облегчая проведение возбуждения через атриовентрикулярный узел. Кроме того, они влияют на предсердные миоциты, укорачи­вая их рефрактерный период. Это обусловливает электри­ческую гетерогенность и возможность повторной циркуля­ции возбуждения и предсердной фибрилляции. В условиях сокращения периода рефрактерности атриовентрикулярного узла и повышения его чувствительности к адренергической стимуляции регуляция ритма оказывается резистентной к лечению препаратами наперстянки. Желудочковые нару­шения ритма встречаются редко и, как правило, у пациентов с патологией сердца [26].

Несколько крупных исследований было посвящено оценке степени риска развития фибрилляции предсердий при субклиническом тиреотоксикозе. Так, J. Auer и соавт. обследовали 23 000 человек в возрасте 65-70 лет. Частота развития фибрилляции предсердий при субклиническом тиреотоксикозе составила 13%, при манифестном тирео­токсикозе - 14%, при эутиреозе - 2% [27, 28]. В последу­ющих исследованиях (n = 5860, возраст - 65 лет и старше) мерцательная аритмия диагностирована у 5-9% пациентов с субклиническим тиреотоксикозом против 4-7% пациен­тов контрольной группы. Распространенность мерцательной аритмии была одинаковой как при уровне ТТГ 0,1-0,4 мЕд/л, так и при уровне ТТГ <0,1 мЕд/л [5, 29].

Таким образом, при субклиническом тиреотоксикозе наи­более часто развиваются такие нарушения ритма сердца, как предсердная экстрасистолия и фибрилляция предсердий.

Характер изменения геометрии миокарда при клиническом и субклиническом тиреотоксикозе

Под термином "ремоделирование сердца", как правило, подразумевают необратимые изменения в свойствах мио­карда, которые связаны со структурными заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда (ИМ), гипертрофия и сердечная недостаточность (СН). Однако причиной ремо-делирования сердца могут быть и нарушения ритма сердца, например фибрилляция предсердий (ФП), то есть состояния, изначально не влекущие структурных изменений. В настоя­щее время в литературе приведено множество определений понятия "ремоделирование сердца", однако указание на наличие структурных и функциональных изменений присут­ствует во всех.

Самой распространенной в современной медицинской практике классификацией типов ремоделирования счита­ется предложенная в 1992 г. A. Ganau [30], в основе которой лежит определение индекса массы желудочка и относитель­ной толщины его стенок, исходя из чего получилось 4 основ­ных вида:

эксцентрическая гипертрофия (толщина стенки нор­мальная, индекс массы желудочка увеличен);

концентрическая гипертрофия (оба показателя увели­чены);

концентрическое ремоделирование левого желудочка (толщина стенки увеличена, индекс массы желудочка нормальный);

нормальный размер левого желудочка.

В современной литературе встречаются данные о выяв­лении у больных тиреотоксикозом как нормальной геоме­трии [31], так и гипертрофии миокарда - эксцентричес­кой [31] и концентрической [32]. Причина имеющихся раз­ногласий до конца не ясна. Вероятно, на характер геоме­трии левого желудочка (ЛЖ) влияют длительность тирео­токсикоза, а также возраст, пол больных и сопутствующая патология [31, 33, 34].

Однако до настоящего времени нет полной ясности в вопросе влияния субклинического тиреотоксикоза на сер­дечно-сосудистую систему, вызывает ли субклинический тиреотоксикоз гипертрофию ЛЖ и какой тип ремоделирования миокарда характерен для него. Тем не менее имеющая клиническое значение кардиальная патология может разви­ваться уже при субклиническом тиреотоксикозе.

По данным исследования А. Бабенко и соавт., в кото­рое были включены 219 больных с клиническим тиреоток­сикозом и 56 больных с субклиническим тиреотоксикозом, установлено, что относительная толщина стенок (ОТС) при субклиническом тиреотоксикозе была достоверно больше (0,38±0,009), чем при клиническом (0,36±0,004) (р<0,01). Частота развития гипертрофии была сопоставимой, но рас­пределение различных типов ремоделирования существенно различалось между группами. У больных с клиническим тиреотоксикозом преимущественно встречалась эксцентри­ческая гипертрофия левого желудочка (ЭГЛЖ), а у больных с субклиническим тиреотоксикозом - концентрическая гипертрофия левого желудочка (КГЛЖ). При проведении корреляционного анализа установлено, что вероятность развития КГЛЖ увеличивается по мере нарастания длитель­ности как клинического (r=0,33; р<0,01), так и субклиниче­ского тиреотоксикоза (r=0,34; р<0,01). С увеличением воз­раста больных вероятность развития концентрических форм геометрии ЛЖ также увеличивалась, особенно у больных с субклиническим тиреотоксикозом (r=0,46; р<0,01 и r=0,26; р<0,1 соответственно). Как при клиническом, так и при суб­клиническом тиреотоксикозе КГЛЖ развивалась у пациентов старше 45 лет. У молодых пациентов при субклиническом тиреотоксикозе чаще развивалась КГЛЖ, а при клиниче­ском - ЭГЛЖ. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) чаще встречалась у мужчин (33% при субклиническом и 37% при клиническом тиреотоксикозе), чем у женщин (14 и 25,5% соответственно), но зависимости между полом пациентов и типом ГЛЖ выявлено не было [35].

В исследовании Ching и соавт. [36] более выражен­ная ГЛЖ обнаружена у больных тироксининдуцированной супрессией ТТГ по сравнению с больными клиническим тиреотоксикозом, у которых наблюдались в основном функ­циональные изменения. Напротив, Petretta и соавт. [37] не установили никаких изменений ЭхоКГ-параметров у больных с субклиническим тиреотоксикозом, кроме увели­чения времени изоволюмического расслабления. Следует отметить, что в эти два исследования включались больные с различным генезом субклинического тиреотоксикоза: экзогенным [36] и эндогенным [37].

Заключение

За последние годы проведен ряд исследований, в ходе которых выявлено поражение сердечно-сосудистой системы при субклиническом тиреотоксикозе, что, в свою очередь, диктует необходимость назначения тиреостатической тера­пии на данном этапе. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом, узловым/многоузловым зобом [38], лечение субклинического тиреотоксикоза рекомендуется при стойком снижении уровня ТТГ менее 0,1 мЕд/л у всех пациентов 65 лет и старше, у женщин в постменопаузе, кото­рые не принимают эстрогены или бисфосфонаты, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, забо­леваниями сердца, остеопорозом. Если уровень ТТГ стойко ниже границы референсного диапазона, но ≥0,1 мЕ/л, лече­ние субклинического тиреотоксикоза должно быть рассмо­трено у пациентов >65 лет и у пациентов с заболеваниями сердца или симптомами тиреотоксикоза. По данным АТА/ ААСЕ и ЕТА от 2015 г., следует проводить лечение субкли­нического тиреотоксикоза при уровне ТТГ менее 0,1 мЕд/л у пациентов старше 65 лет, возможно назначение терапии пациентам с симптомами тиреотоксикоза, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями и остеопорозом. При уровне ТТГ ≥0,1 мЕд/л возможно лечение субклинического тире­отоксикоза у пациентов старше 65 лет при наличии сопут­ствующей патологии (заболевания сердца, остеопороз), у пациентов моложе 65 лет лечение не рекомендуется [39]. Полученные знания могут быть использованы в практиче­ской медицине с целью предотвращения развития сердечно­сосудистых катастроф у пациентов с субклиническим тирео­токсикозом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Болезнь Грейвса и эндокринная офтальмопатия : практическое руководство для врачей. М., 2012. 12-13.

2. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 2. P. 489-499.

3. Cooper D.S. Approach to the patient with subclinical hyperthy­roidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92, N 1. P. 3-9.

4. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160, N 4. P. 526-534.

5. Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A. et al. Low serum thyrotropin concen­trations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331, N 19. P. 1249-1252.

6. Gharib H., Tuttle R.M., Baskin H. et al. Subclinical thyroid dysfunc­tion: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the En­docrine Society // Endocr. Pract. 2004. Vol. 10, N 6. P. 497-501.

7. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management // JAMA. 2004. Vol. 291, N 1. P. 228-238.

8. Wilson G.R., Curry R.W. Subclinical thyroid disease // Am. Fam. Phy­sician. 2005. Vol. 72, N 8. P. 1517-1524.

9. Biondi B., Palmieri E.A., Klain M. et al. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 152, N 1. P. 1-9.

10. Ross D.S. Subclinical thyrotoxicosis // Werner and IngbaKs the Thyroid: a Fundamental and Clinical Text. 8th ed. / eds L.E. Braverman, R.D. Utiger. Philadelphia : Lippincott, Williams and Wilkins, 2000.

11. Papi G., Pearce E.N., Braverman L.E. et al. A clinical and thera­peutic approach to thyrotoxicosis with thyroid-stimulating hormone sup­pression only // Am. J. Med. 2005. Vol. 118, N 4. P. 349-361.

12. Cooper D.S. Hyperthyroidism // Lancet. 2003. Vol. 362, N 9382. P. 459-468.

13. Тoft A.D. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345, N 7. P. 512-516.

14. Boelaert K., Franklyn J.A. Thyroid hormone in health and di­sease // J. Endocrinol. 2005. Vol. 187, N 1. P. 1-15.

15. Brownlie B.E., Legge H.M. Thyrotropin results in euthyroid patients with a past history of hyperthyroidism // Acta Endocrinol. (Copenh.). 1990. Vol. 122, N 5. P. 623-627.

16. Charkes N.D. The many causes of subclinical hyperthyroidism // Thyroid. 1996. Vol. 6, N 5. P. 391-396.

17. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged sub­clinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis // Eur. J. Endocrinol. 1994. Vol. 130, N 4. P. 350-356.

18. Biondi B., Palmieri E.A., Fazio S. et al. Endogenous subclinical hy­perthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85, N 12. 4701-4705.

19. Sgarbi J.A., Villaca F.G., Garbeline B. et al. The effects of early an­tithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart abnormalities // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, N 4. P. 1672-1677.

20. Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C. et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSH to those with a suppressed TSH // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1992. Vol. 37, N 6. P. 500-503.

21. Franchini M., Lippi G., Targher G. Hyperthyroidism and ve­nous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 17, N 4. P. 387-392.

22. Volzke H., Robinson D.M., Schminke U. et al. Thyroid function and carotid wall thickness // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 5. P. 2145-2149.

23. Dorr M., Empen K., Robinson D.M. et al. The association of thyroid function with carotid artery plaque burden and strokes in a population-based sample from a previously iodine-deficient area // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159, N 2. P. 145-152.

24. Tenerz A., Forberg R., Jansson R. Is a more active attitude war­ranted in patients with subclinical thyrotoxicosis? // J. Intern. Med. 1990. Vol. 228, N 3. P. 229-233.

25. Machill K., Scholz G.H. Dependence of haemodynamic changes in hypothyroidism on age of patients and etiology hyperthyroidism // Heart and Thyroid. / eds E. Braverman, O. Eber, W. Langsteger. Wien, 1994.

26. Policar R., Feld G.K., Dittrich H.C. et al. Effect of thyroid replace­ment therapy on the frequency of benign atrial and ventricular arrhyth­mias // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14, N 4. P. 999-1002.

27. Auer J.A., Scheibner P., Mische T. et al. Subclinical hyperthy­roidism as a risk factor for atrial fibrillation // Am. Heart J. 2001. Vol. 142, N 5. P. 838-842.

28. Gammage M.D., Parle J.V., Holder R.L. et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167, N 9. P. 928-934.

29. Surks M.I., Goswami G., Daniels G.H. The thyrotropin reference range should remain unchanged // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 9. P. 5489-5496.

30. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ven­tricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hyperten­sion // J. Am. Coll. Cardiol. 1992. Vol. 19. P. 1550-1558.

31. Левина Л.И. Сердце при эндокринных заболеваниях. Л., 1989. С. 62-112.

32. Donatelli M., Assennato P., Abbadi V. et al. Cardiac changes in subclinical and overt hyperthyroid women: retrospective study // Int. J. Cardiol. 2003. Vol. 90. P. 159-164.

33. Degens H., Gilde A., Lindhout M. et al. Functional and metabolic adaption of the heart to prolonged thyroid hormone treatment // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. Vol. 284. P. 108-115.

34. Benjamin E.J., Wolf P.A., D'Agostino R^. et al. Impact of atrial fi­brillation on the risk of death: the Framingham Heart Study // Circulation. 1988. Vol. 98. P. 946-952.

35. Бабенко А.Ю. Характер геометрии сердца при клиническом и субклиническом тиреотоксикозе // Вестн. с-петерб. ун-та. 2008. № 4. С. 40-42.

36. Ching G.W., Franklyn J.A., Stallard T.J. et al. Cardiac hypertrophy as a result of long-term thyroxine therapy and thyrotoxicosis // Heart. 1996. Vol. 75. P. 363-368.

37. Petretta M., Bonaduce D., Spinelli L. et al. Cardiovascular hemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P. 691-696.

38. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и ле­чению тиреотоксикоза с диффузным зобом, узловым/многоузловым зобом. Российская ассоциация эндокринологов. М. : ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, 2014.

39. Biondi В., Bartalena L., Cooper D.S., Hegedus L. et al. The 2015 European Thyroid Association Guidelines on Diagnosis and Treatment of Endogenous Subclinical Hyherthyroidism // Eur. Thyroid J. 2015. Vol. 4, N 3. P. 149-163.