Клинико-гормоналыная характеристика конституциональной задержки полового развития у мальчиков с ожирением

Резюме

Цель исследования - изучить клинико-гормональную характеристику конституциональной задержки пубертата у мальчиков с избыточной массой тела/ожирением.

Материал и методы. Обследованы 89 мальчиков в возрасте 14,5±0,8 года с конституциональной задержкой пубертата. Исключены мальчики с дефицитом массы тела, а остальные пациенты распределены в 2 группы: основная группа - 30 мальчиков с избыточной массой тела/ожирением, группа сравнения -47 мальчиков с нормальной массой тела. Оценивали индекс массы тела (ИМТ), рост, костный возраст, объем гонад, длину кавернозных тел, ингибин В, антимюллеров, лютенизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, общий тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), индекс свободного тесто­стерона, эстрадиол, ДГЭА-С, ИФР-1, инсулин, кортизол, тиреотропный гормон, св.Т4, пролактин.

Результаты. Мальчики с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожире­нием, в отличие от подростков с нормальной массой тела, были значимо выше (Ме SDS роста -0,6 vs -1,9, р=0,00009), патологическая задержка роста встречалась значимо реже (6,6 vs 46,8%, р=0,0004), при этом костный возраст у них был значимо больше (Ме SDS костного возраста -1,7 vs -2,9, р=0,0003), пато­логическая задержка костного возраста встречалась значимо реже (20 vs 68,9%, р=0,0002). Содержание в сыворотке крови ДГЭА-С (Ме 4,4 vs 3,1 мкмоль/л, р=0,05), инсулина (Ме 9,2 vs 4 мкЕД/мл, р=0,00002) было значимо больше, в то время как кортизола (Ме 270 vs 397 нмоль/л, р=0,03), ГСПГ (Ме 52,8 vs 93,5 нмоль/л, р=0,0001), базального тестостерона (Ме 1 vs 1,9 нмоль/л, р=0,009) и стимулированного хорионическим гонадотропином тестостерона (Ме 12,7 vs 18,1 нмоль/л, р=0,02) значимо меньше при одинаковом индексе свободного тестостерона (Ме 3,3 vs 2,4%, р=0,4). Выявлены статистически значимые отрицательные корре­ляционные связи между SDSИМТ и ГСПГ (r=-0,7, р=0,014) и между инсулином и ГСПГ (r=-0,4, р=0,009).

Заключение. В отличие от мальчиков с нормальной массой тела у подростков с избыточной массой тела/ожирением конституциональная задержка полового развития в большинстве случаев характеризу­ется соответствием показателей роста, костного возраста хронологическому возрасту, что обусловлено относительно более высоким содержанием инсулина и ДГЭА-С в сыворотке крови. У мальчиков с конститу­циональной задержкой пубертата в сочетании с избыточной массой тела/ожирением выявлено инсулининдуцированное снижение содержания ГСПГ и общего тестостерона в сыворотке крови.

Ключевые слова:ожирение, задержка полового развития у мальчиков, тестостерон, инсулин, костный возраст, глобулин, связывающий половые гормоны, индекс свободного тестостерона

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 78-84.
DOI: 10.24411/2304-9529-2017-00034


Задержка полового развития у мальчиков - это отсут­ствие вторичных половых признаков у достигших верхнего возрастного предела начала пубертата (13,5 года) или несоответствие стадии полового развития хронологическому возрасту ребенка. Частота задержки полового развития среди мальчиков в возрасте 13-14 лет составляет 5% [1]. Структура задержки полового развития гетерогенна и представлена перманентной и транзиторной формами. Перманентная форма составляет не более 0,1% всех форм задержки полового развития и включает гипер-и гипогонадотропный гипогонадизм, в то время как транзиторная форма задержки полового развития у мальчиков встречается в абсолютном большинстве случаев и пред­ставлена конституциональной задержкой пубертата и поло­вого развития на фоне хронических заболеваний [2, 3]. В большинстве случаев конституциональная задержка пубертата у мальчиков имеет семейный характер, но обсуж­даются и другие предрасполагающие факторы, способные оказывать неблагоприятное воздействие на половое развитие. К таким фактором относят неблагоприятную соци­альную и экологическую обстановку, чрезмерную физиче­скую нагрузку, дефицит массы тела/ожирение [4, 5]. Так, согласно современным представлениям, жировая ткань является гормонально активной субстанцией, выделяющей большое количество пептидов, оказывающих воздействие на весь организм человека, в том числе на репродуктивную систему.

На сегодняшний день наиболее изучено отрицательное влияние ожирения на репродуктивную систему мужчин [6]. Установлено, что ожирение у мужчин может нарушать андрогенную функцию яичек. Так, доказана сильная отрицательная корреляционная связь между индексом массы тела (ИМТ) и содержанием глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в сыворотке крови, что у мужчин с ожирением может приводить к снижению содержания общего тестостерона в сыворотке крови [7, 8]. Кроме того, показано, что избы­ток жировой ткани у мужчин бывает причиной повышен­ной ароматизации тестостерона в эстрадиол, избыточное количество которого по механизму отрицательной обрат­ной связи может приводить к снижению секреции гонадотропных гормонов с формированием гипогонадотропного гипогонадизма [9]. Данные о влиянии ожирения на сперматогенную функцию яичек противоречивы. Так, в мета-анализе N. Sermondade и соавт. продемонстрировано нарушение сперматогенной функции у мужчин с ожирением по типу азооспермии/олигозооспермии [10], в то время как в метаанализе, проведенном A. MacDonald и соавт., нару­шений сперматогенной функции у мужчин с ожирением не выявлено [11].

На сегодняшний день, в отличие от взрослой популяции, влияние ожирения на старт и дальнейшее прогрессирование полового развития у мальчиков изучено недостаточно. Пато­генетические механизмы конституциональной задержки полового развития у пациентов с ожирением до конца не изучены и являются предметом дискуссии [5].

Цель исследования - изучить клинико-гормональную характеристику конституциональной задержкой пубертата у мальчиков с избытком массы тела/ожирением.

Материал и методы

Обследованы 94 мальчика в возрасте 14,5±0,8 года с задержкой полового развития. Критерием включения являлось несоответствие стадии полового развития хро­нологическому возрасту. Критериями невключения были хронические заболевания, влияющие на половое развитие и гипергонадотропный гипогонадизм (высокое содержание гонадотропных гормонов в сыворотке крови).

Для определения формы задержки полового разви­тия всем мальчикам проводили 2 стимуляционные пробы: с гонадолиберином - диферелин 0,1 мг и с хорионическим гонадотропином из расчета 2000 МЕ/м2 (однодневная проба) из расчета 2000 МЕ 1 раз в день в течение трех последова­тельных дней (трехдневная проба). Проба с гонадолиберином считалась положительной при максимальном подъ­еме лютенизирующего гормона (max ЛГ) >10 ед./л. Проба с хорионическим гонадотропином считалась положительной при дельте тестостерона >3,5 нмоль/л.

У 5 (5,3%) мальчиков диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм: отрицательные результаты диа­гностических проб, отсутствие старта полового развития в возрасте 16 лет и старше, наличие часто сочетающихся с гипогонадотропным гипогонадизмом клинико-лабораторных проявлений: дефект гена Prop-1 - у 1 пациента, синдром Прадера-Вилли - у 1 пациента, аносмия - у 2 пациентов, гипоосмия - у 1 пациента.

У 89 (94,7%) мальчиков диагностирована конституци­ональная задержка пубертата, учитывая положительные результаты проб.

В зависимости от показателей массы тела 89 пациентов с конституциональной задержкой пубертата разделены на 3 группы: 12 (13,5%) из 89 мальчиков c дефицитом массы тела, 47 (52,8%) из 89 мальчиков с нормальной массой тела, 30 (33,7%) из 89 - с избытком массы тела/ожирением. В последующем из данной группы пациентов исключены мальчики с дефицитом массы тела, а остальные распреде­лены в 2 группы (табл. 1): 1-я группа (основная) - маль­чики с избытком массы тела/ожирением (n=30), 2-я группа (группа сравнения) - мальчики с нормальной массой тела (n=47).

Обследование включало оценку показателей роста ( n=77), костного возраста ( n=70), объема гонад ( n=77), длины кавернозных тел (n=77), ингибина В (n=62), антимюллерова гормона (АМГ) (n=61), ЛГ (n=77), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (n=77), общего тестостерона (n=77), эстрадиола ( n=50), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) (n=40), индекса свободного тестостерона ( n=35), пролактина ( n=64), кортизола ( n=52), ДГЭА-С ( n=56), ИФР-1 ( n=57), инсулина ( n=53), ТТГ( n=66), св. Т4 (n=60), а также maxЛГ (n=77), max ЛГ/max ФСГ (n=77) на пробе с гонадолиберином, дельта тестостерона ( n=75) на пробе с хорионическим гонадотропином.

Расчет показателей массы тела, фактического и целевого роста проводился с помощью компьютерной программы KIGS Auxology Calculator 1.0 ("Pfizer", США). Дефицит массы тела диагностировался при SDSИМТ -2 (n=12), нормальная масса тела - 2<SDSИМТ<1 (n=47), избыток массы тела - 1≤SDSИМТ <2 (n=16), ожирение - SDSИМТ >2 (n=14). При этом ожирение I степени - 2<SDS2,5 (n=9), II степени - 2,5 <SDS3 (n=3), III степени - 3,0<SDSИМТ≤3,9 (n=2). Патологическая задержка роста диагностировалась при SDS роста <-2.

Оценка костного возраста проводилась по методу Greulich-Pyle. Патологическая задержка костного возраста диагностировалась при SDS костного возраста <-2. Отстава­ние по костному возрасту рассчитывалась как хронологиче­ский возраст минус костный возраст.

Объем тестикул измеряли методом эховолюметрии на аппаратах EsaoteMyLab70, ToshibaAplio 500 с использова­нием линейных датчиков с частотой до 18 МГц. Объем тестикул рассчитывался по формуле: 0,523 x длина x ширина x толщина яичка. SDS объема гонад определяли по возраст­ной диаграмме объема яичек здоровых мальчиков (Joustra и соавт., 2015). Длину кавернозных тел измеряли при помощи линейки.

Концентрацию ингибина В (Ingibin B Gen II Elisa) и АМГ (AMH Gen II Elisa) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе Multiskanoriginal Labsystems. Концентрацию остальных гормонов в сыво­ротке крови определяли методом иммунохемилюминесценции на автоматических иммунохимических анализаторах: Иммулайт 2000, Аксесс 2, Лиазон, Адвия-кентавр, Элексис 2010. Референсные значения: ингибин В (Таннер 1 >35 пг/мл, Таннер 2 и более > 65 пг/мл), АМГ (Таннер 13,8-159,8 нг/мл, Таннер 2 и более 1,3-14,8 нг/мл), ЛГ (0,8-7,6 мМЕ/мл), ФСГ (0,7-11,1 МЕ/л), общего тестостерона (11-16 лет, 2,25-26,99 нмоль/л), эстрадиол (0-206 пмоль/л), ГСПГ (14,5-89,5 нмоль/л), индекс свободного тестостерона (14,8-94,8%), пролактин (90-450 мМЕ/л), кортизол (138­690 нмоль/л), ДГЭА-С (1,4-11,3 мкмоль/л), ИФР-1 (13 лет -64-508, 14 лет - 83-519, 15 лет - 102-520, 16 лет - 119­511 нг/мл), инсулин (2,6-24,6 мкЕД/мл), ТТГ (0,4-4,7 мкМЕ/л), св. Т4 (7,9-14,4 пмоль/л).

Статистический анализ полученных результатов прово­дили с использованием программ статистического анализа Statistica 7.0, SPPS 17, Microsoft Excel 2010. Результаты срав­нения количественных показателей, распределение кото­рых согласовалось с нормальным законом, представлялись как средние значения со среднеквадратичным отклоне­нием. Результаты, распределение которых не согласовалось с нормальным законом, представлялись в виде медианы (Ме) с приведением интерквартильного размаха. Взаимосвязь количественных признаков оценивали с помощью корреля­ционного анализа Спирмена. Для сравнения двух независи­мых групп использовали критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Мальчики обеих групп при одинаковых значениях целе­вого роста отличались по показателям фактического роста. Так, пациенты с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением были значимо выше, чем мальчики с нормальной массой тела (Ме SDS роста -0,6 vs -1,9, р=0,00009), отставание от целевого роста у пациентов с избыточной массой тела/ожирением было значимо меньше (Ме SDS отставания от целевого роста -1,4 vs -2,1, р=0,008), чем у мальчиков с нормальной массой тела (табл. 2).

Патологическая задержка роста в группе пациентов с конституциональной задержкой пубертата и избыточ­ной массой тела/ожирением встречалась значимо реже -в 2 (6,6%) из 30 случаев, в отличие от мальчиков с нормаль­ной массой тела - в 22 (46,8%) из 47 случаев, р=0,0004.

При оценке костного возраста выявлено, что у пациен­тов с конституциональной задержкой полового развития и избыточной массой тела/ожирением костный возраст был значимо больше, чем у мальчиков с нормальной массой тела (Ме SDS костного возраста -1,7 vs -2,9, р=0,0003) и отстава­ние костного возраста от паспортного возраста было менее выражено (1,4 vs 2,5 года, р=0,00009) (табл. 3).

При этом патологическая задержка костного возраста у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением встречалась значимо реже [у 5 (20%) из 25 человек], чем у мальчиков с нормаль­ной массой тела [31 (68,9%) из 45], р=0,0002.

Мальчики с конституциональной задержкой полового развития и избыточной массой тела/ожирением не отлича­лись по объему гонад и длине кавернозных тел от мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и нормальной массой тела (табл. 4).

По результатам гормонального исследования не выяв­лено различий между пациентами двух групп по содержа­нию ЛГ, ФСГ, ингибина В, АМГ, эстрадиола, ИФР-1, ТТГ, св.Т4, пролактина, индекса свободного тестостерона. Кроме того, результаты диагностической пробы с гонадолиберином max ЛГ и коэффициент max ЛГ/max ФСГ не отличались в обеих группах. Однако выявлено, что у пациентов с избыточ­ной массой тела/ожирением значимо больше содержание в сыворотке крови ДГЭА-С (Ме 4,4 vs 3,1 мкмоль/л, р=0,05), инсулина (Ме 9,2 vs 4 мкЕД/мл, р=0,00002), но значимо меньше кортизола (Ме 270 vs 397 нмоль/л, р=0,03), ГСПГ (Ме 52,8 vs 93,5 нмоль/л, р=0,00001), базального тесто­стерона (Ме 1 vs 1,9 нмоль/л, р=0,009). Также по резуль­татам диагностической пробы с хорионическим гонадотропином дельта тестостерона была значимо меньше (Ме 12,7 vs 18,1 нмоль/л, р=0,02), в отличие от мальчиков с нормальной массой тела (табл. 5).

По данным корреляционного анализа в группе пациентов с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением установлена сильная, статистиче­ски значимая отрицательная корреляционная связь между SDSИМТ и ГСПГ (r=-0,7, р=0,014) и средняя, но статистически значимая отрицательная корреляционная связь между инсу­лином и ГСПГ (r=-0,4, p=0,009).

Обсуждение

Целью данного исследования являлось изучение влия­ния ожирения на половое развитие мальчиков. Предпосыл­кой к проведению исследования были, во-первых, совре­менные представления о негативном влиянии ожирения на репродуктивную систему взрослых мужчин, во-вторых, рост ожирения в детской популяции, в-третьих, малочислен­ность и неоднозначность данных современной литературы о влиянии ожирения на старт и дальнейшее прогрессирование полового развития у мальчиков [5, 6]. Так, некото­рые авторы указывают на преждевременный старт пубер­тата, часть исследователей описывают нормальные сроки полового развития, в то время как другие авторы сообщают о задержке полового развития у мальчиков с ожирением [12, 13]. Предполагается, что причина этих противоречий связана с неоднородностью изучаемых популяций, с исполь­зованием различных маркеров старта полового развития у мальчиков и пороговых величин определения ожирения. С учетом этих данных в исследование включили мальчиков в возрасте 14,5±0,8 года с конституциональной задержкой полового развития с последующим разделением на группы в зависимости от массы тела. При этом критериями вклю­чения являлись несоответствие стадии полового развития хронологическому возрасту, объем гонад <-1SD, пубертат­ный ответ ЛГ на пробе с гонадолиберином и тестостерона на пробе с хорионическим гонадотропином, отсутствие хрони­ческих заболеваний, влияющих на половое развитие. Анализ индекса массы тела показал, что задержка полового разви­тия практически в трети (33,7%) случаев сопровождалась избытком массы тела или ожирением. Установлено, что ожи­рение при конституциональной задержке полового развития в первую очередь оказывает влияние на антропометриче­ские показатели. Так, при сопоставимых значениях целевого роста, ИФР-1, индекса свободного тестостерона, эстрадиола мальчики с конституциональной задержкой полового раз­вития и избыточной массой тела/ожирением имели в абсо­лютном большинстве случаев соответствие роста (93,4%) и костного возраста (80%) хронологическому возрасту, в противоположность мальчикам с нормальной массой тела, которые чаще имели патологическую задержку роста (47%) и костного возраста (69%). Полученные данные согласуются с данными зарубежных исследований, проведенных с уча­стием детей препубертатного возраста, по данным которых у мальчиков, страдающих ожирением, отмечены большая скорость роста и ускорение костного возраста по сравнению с мальчиками с нормальной массой тела. Предполагается, что данное отличие обусловлено, с одной стороны, более выраженной адреналовой активностью, с другой стороны -большей концентрацией инсулина в сыворотке крови детей этой группы по сравнению с мальчиками, имеющими нор­мальную массу тела [5, 14, 15]. В данном исследовании доказано, что у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избытком массы тела/ожирением содержание ДГЭА-С (Ме 4,4 vs 3,1 мкмоль/л, р=0,05) и инсулина (Ме 9,2 vs 4 мкЕД/мл, р=0,00002) в сыворотке крови значимо больше, чем у мальчиков с нормальной массой тела.

Изучено влияние избыточной массы тела/ожирения на репродуктивную систему мальчиков. При оценке андрогенной функции у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением, в отличие от мальчиков с нормальной массой тела, выявлено более низ­кое содержание базального тестостерона (Ме 1 vs 1,9 нмоль/л, р=0,009), стимулированного хорионическим гонадотропином тестостерона (Ме 12,7 vs 18,1 нмоль/л, р=0,02) и ГСПГ (Ме 52,8 vs 93,5 нмоль/л, р=0,00001) в сыворотке крови, при сопоставимых значениях индекса свободного тестостерона (Ме 3,3 vs 2,4%, р=0,4). Предположительно данное состо­яние обусловлено инсулин-индуцированным снижением ГСПГ, о чем свидетельствует сильная, статистически зна­чимая отрицательная корреляционная связь между SDSИМТ и ГСПГ (r=-0,7, р=0,014) и средняя, статистически значимая отрицательная корреляционная связь между инсулином и ГСПГ (r=-0,4, р=0,009). При этом низкая концентрация ГСПГ приводит к снижению общего тестостерона при сохранении сопоставимых значений индекса свободного тестостерона. Таким образом, индекс свободного тестостерона у мальчиков с конституциональной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожирением является более достоверным пока­зателем андрогенного статуса, в отличие от общего тестосте­рона. При этом у пациентов с задержкой пубертата и избы­точной массой тела/ожирением не выявлено повышенной ароматизации тестостерона в эстрадиол, о чем свидетель­ствует отсутствие значимых различий в содержании эстрадиола в сыворотке крови у пациентов обеих групп. Данное обстоятельство, по-видимому, можно объяснить, во-первых, малочисленностью выборки пациентов, во-вторых, недоста­точным количеством субстрата для образования эстрогенов, в-третьих, низкой активностью ароматазы (83,3% мальчи­ков имели избыточную массу тела и ожирение I степени). Оценка сперматогенной функции у мальчиков с задерж­кой пубертата не проводилась, учитывая молодой возраст пациентов.

Заключение

В отличие от мальчиков с нормальной массой тела у мальчиков с избыточной массой тела/ожирением консти­туциональная задержка полового развития в большинстве случаев характеризуется соответствием показателей роста, костного возраста хронологическому возрасту, что обуслов­лено относительно более высоким содержанием инсулина и ДГЭА-С в сыворотке крови. У мальчиков с конституциональ­ной задержкой пубертата и избыточной массой тела/ожи­рением выявлено инсулин-индуцированное снижение ГСПГ, общего тестостерона в сыворотке крови. Полученные данные необходимо учитывать при диагностике и прогнозировании исходов конституциональной задержки полового развития у мальчиков с избыточной массой тела/ожирением.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомен­дации по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М. : Практика, 2014. С. 253-277.

2. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М. : Колор Ит Студио, 2002. С. 141-157.

3. Бржезинская Л.Б., Латышев О.Ю., Самсонова Л.Н., Окминян Г.Ф. и др. Задержка роста и полового развития у мальчика с целиакией // Пробл. эндокринол. 2017. № 2. С. 103-105.

4. Den Hond E., Schoeters G. Endocrine disrupters and human pu­berty // Int. J. Androl. 2006. Vol. 29, N 1. Р. 264-271.

5. Burt Solorzano C.M., McCartney C.R. Obesity and the pubertal transition in girls and boys // Hum. Reprod. 2010. Vol. 140, N 3. Р. 399-410.

6. Mihalca R., Fica S. The impact of obesity on the male reproductive axis // J. Med. Life. 2014. Vol. 7, N 2. P. 296-300.

7. Plymate S.R., Matej L.A., Jones R.E., Friedl K.E. Inhibition of sex hor­mone-binding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988. Vol. 67. Р. 460-464.

8. Banu A., Stephen J.W. Sex hormone-binding globulin in children and adolescents // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2016. Vol. 8, N 1. Р. 1-12.

9. Xu X., Sun M., Ye J., Luo D. et al. The effect of aromatase on the reproductive function of obese males // Horm. Metab. Res. J. 2017. Vol. 49, N 8. P. 572-579.

10. Sermondade N., Faure C. Obesity and increased risk for oligozoospermia and azoospermia // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. Р. 440-442.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»