Адипокины и гормонально-метаболические показатели у женщин с гипотиреозом

РезюмеВ статье представлены результаты исследования гормонально-метаболических показателей и их взаимосвязь у 106 женщин c первичным мaнифecтным гипoтирeoзoм в зависимости от лечения. Выявлено, что снижение чувствительности к инсулину у женщин с впервые выявленным гипотиреозом играет роль в развитии атерогенной дислипидемии. Обнаруженные гипоадипонектинемия, гиперлептинемия у пациенток со сниженной функцией щитовидной железы также влияют на развитие атерогенной дислипидемии, а терапия левотироксином натрия не приводит к нормализации липидного обмена.

Ключевые слова:гипотиреоз, инсулинорезистентность, атерогенная дислипидемия, адипокины

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 68-75.
DOI: 10.24411/2304-9529-2018-00007


В настоящее время отмечается рост патологий щито­видной железы, одной из них является гипоти­реоз. Высокая распространенность манифестного и субклинического гипотиреоза в общей популяции [1], ассоциация гипотиреоза с нарушениями липидного обмена и сердечно-сосудистой патологией все чаще обращают на себя внимание как эндокринологов, так и врачей другого профиля. В этой связи изучение адипокиновой регуляции метаболизма при гипотиреозе является крайне актуальным направлением [2-4].

Цель исследования - изучить гормонально-метаболиче­ские показатели и их взаимосвязь с адипокинами у женщин с гипотиреозом в зависимости от наличия лечения.

Материал и методы

Обследованы 106 женщин с первичным манифестным гипотиреозом и 20 человек контрольной группы. Среди паци­енток с гипотиреозом 93 получали лечение левотироксином натрия и 13 были обследованы до начала терапии. Меди­ана возраста больных с леченным гипотиреозом составила 58 (53; 63) лет, впервые выявленным - 52 (48; 59,5) года.

Длительность гипотиреоза была 6 (4; 11) лет. Диагноз заболе­вания ставился в соответствии с классификацией первичного гипотиреоза на основании клинико-лабораторного обследо­вания, проводимого в специализированных эндокринологи­ческих отделениях № 1 и № 2 ГБУЗ Самарской области "Самар­ская городская больница № 6" с 2012 по 2014 г. Контрольная группа, состоящая из практически здоровых женщин, была разделена на 2 подгруппы: младшую контрольную [медиана возраста 21 (20; 22) год] и старшую контрольную [медиана возраста 48 (47; 50) лет]. Младшая контрольная группа позво­лила исключить атеросклероз. Практически здоровыми счи­тали лиц, которые не предъявляли жалоб, в анамнезе не имели заболеваний внутренних органов, без патологии при осмотре и физикальном обследовании.

Всем обследованным проводили антропометрические исследования: определяли рост, массу тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), с последующим расчетом соотношения ОТ/ОБ и индекса массы тела (ИМТ) по формуле (ВОЗ, 1997):

ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2).

Степень ожирения оценивали по классификации ВОЗ (1997): при значении ИМТ 25-29,9 кг/м2 диагностировали избыточную массу тела, 30-34,9 кг/м2 - I степень ожирения, 35-39,9 кг/м2 - II степень, 40 кг/м2 и более - III степень. Тип ожирения определяли по соотношению ОТ/ОБ: глютеофеморальный тип у женщин диагностировали при ОТ/ОБ менее 0,85, абдоминальный - при ОТ/ОБ 0,85 и более.

У лиц с леченым гипотиреозом уровень тиреотропного гормона (ТТГ) составил 1,58 (0,74; 3,24) мМЕ/л, Т4св. - 13,43 (11,48; 15,53) пмоль/л. Доза левотироксина натрия у обсле­дованных составила 62,5 (31,25; 93,75) мкг.

Концентрация ТТГ у пациенток с впервые выявленным гипотиреозом была 10,31 (7,91; 26,49) мМЕ/л, Т4св. - 8,88 (6,71; 9,41) пмоль/л.

У 71 (76%) женщины с леченым гипотиреозом его причи­ной был хронический аутоиммунный тиреоидит, у 22 (24%) снижение функции щитовидной железы было постопера­ционным. У обследованных с впервые выявленным заболе­ванием к гипотиреозу привел хронический аутоиммунный тиреоидит.

Среди сопутствующих заболеваний у обследованных жен­щин, получавших лечение, у 14 (15%) был гипопаратиреоз, у 22 (24%) - ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II, III функционального класса. У 33 (35%) паци­енток диагностирована артериальная гипертензия II степени.

У 7 (53,8%) больных с впервые выявленным гипотиреозом до начала лечения диагностированы ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения II функционального класса; у 4 (30,7%) - артериальная гипертензия II степени.

Диагноз артериальной гипертензии верифицировался в соответствии с рекомендациями Российского медицин­ского общества по артериальной гипертонии (2016). Диагноз ишемической болезни сердца, стенокардии напряжения ста­вился кардиологом согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2013).

Критериями исключения служили болезни крови, сахар­ный диабет, острые воспалительные заболевания и хрони­ческие воспалительные заболевания в стадии обострения, злокачественные новообразования, хроническая почечная и печеночная недостаточность, психические расстройства, наркотическая зависимость, алкоголизм.

Для лабораторных исследований брали венозную кровь натощак после 12-часового голодания. Концентрацию глю­козы крови определяли на биохимическом анализаторе ErbaXL 200 (Чехия) в плазме венозной крови глюкозооксидазным методом. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) исследовали на аппарате Architect 1000 (Abbot, США) с помощью метода иммуноферментного анализа. Для оценки инсулинорезистентности вычисляли индекс HOMA-IR (Homeostasis modeL assessment - малая модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности) по формуле:

О наличии инсулинорезистентности свидетельствовало превышение значения индекса HOMA-IR более 2,77 балла.

У пациентов с гипотиреозом изучали параметры жиро­вого обмена спектрофотометрическим методом на био­химическом анализаторе ErbaXL 200 (Чехия). Определяли концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой (ХС ЛПНП) и высокой плотности (ХС ЛПВП). На основании полученных результатов рассчитывали коэффициент атерогенности (КА) по формуле:

КА = (ОХ - ЛПВП) / ЛПВП [7].

Повышение КА более 3,0 ассоциируется с риском раз­вития атеросклероза.

В работе также определяли концентрации лептина, рези­стина, адипонектина на микропланшетном анализаторе Expert plus Asys (Австрия) методом иммуноферментного анализа.

Для статистической обработки полученного матери­ала использовали параметрические и непараметрические методы. С помощью одновыборочного теста нормальности W Шапиро-Уилка сначала проверяли, подчиняется ли выборка нормальному закону распределения. Если полученные в ходе обработки материала данные ему подчинялись, при­меняли методы параметрического статистического анализа, такие как t-критерий Стьюдента для сравнения количествен­ных характеристик двух групп и метод Пирсона для корреля­ционного анализа.

В случае, когда закон распределения выборочных дан­ных не соответствовал условиям нормальности, применяли непараметрические методы математической статистики -ранговый корреляционный метод Спирмена, однофакторный непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и критерий Манна-Уитни.

Для оценки коэффициента корреляции были исполь­зованы следующие критерии: r<0,5 - слабая корреляция; 0,5<r<0,7 - средняя корреляция; r>0,7 - сильная корреляция.

Всю статистическую обработку полученных результатов проводили на компьютере с помощью Microsoft Excel 2010 и пакета программ SPSS 11.5 (SPSSInc., США).

Результаты и обсуждение

Анализ результатов антропометрического обследования (табл. 1) выявил, что распределение жировой ткани у пациентов как с леченым, так и с впервые выявленным гипоти­реозом происходило по андроидному типу. При сравнении групп в зависимости от наличия терапии установлено, что ОТ и ОБ у женщин с впервые выявленным заболеванием зна­чимо превышали аналогичные величины у больных, получа­ющих лечение. При этом ИМТ и соотношение ОТ/ОБ различа­лись в группах недостоверно.

Необходимо также отметить: если при впервые выявлен­ном гипотиреозе ИМТ соответствовал I степени ожирения, то у пациентов, получающих лечение, - избыточной массе тела. Это совпадает с данными, приводимыми В.В. Фадеевым (2005). Автор указывает, что у пациенток с гипофункцией щитовидной железы на фоне монотерапии левотироксином натрия через полгода лечения произошло некоторое умень­шение массы тела.

На фоне андроидного типа распределения жиро­вой ткани у больных гипотиреозом выявлено увеличение индекса инсулинорезистентности относительно и младшей, и старшей контрольных групп (табл. 2). Усиление резистент­ности к инсулину отмечалось как у пациентов, получающих лечение левотироксином натрия, так и с впервые выявлен­ным заболеванием, при отсутствии достоверных различий =0,915) в этих двух группах. Это совпадает с данными литературы - Т.И. Родионова, В.В. Самитин (2007) также выявили усиление инсулинорезистентности у пациентов с гипотиреозом.

Инсулинорезистентность сопровождалась компенсатор­ной гиперинсулинемией как у больных, получающих лече­ние, так и у пациенток с гипотиреозом до начала лечения относительно младшего контроля <0,001). Концентрация глюкозы у обследованных была значимо выше аналогичного показателя младшей контрольной группы вне зависимости от наличия лечения. При этом гликемия находилась в грани­цах нормального диапазона. Сравнение групп больных гипо­тиреозом в зависимости от наличия или отсутствия лечения не выявило существенных отличий.

У всех обследованных с гипотиреозом выявлены поло­жительные корреляции HOMA-IR с ИМТ (r=0,326; p<0,02); глюкозой (r=0,409; p<0,001). В группе женщин с впер­вые выявленным заболеванием установлены положи­тельные корреляции HOMA-IR с ОТ/ОБ (r=0,658; p=0,028), ОХС (r=0,645; p=0,032), триглицеридами (r=0,700; p=0,036), КА (r=0,645; p=0,032); инсулином (r=0,818; p=0,002); глюкозы и ОТ/ОБ (r=0,708; p=0,015), инсулина с ОХС (г=0,555; p=0,49) и КА (r=0,604; p=0,029), а также отрицательная взаи­мосвязь HOMA-IR с холестерином ЛПВП (r=-0,638; p=0,035).

Достоверное увеличение индекса инсулинорезистентности по сравнению с контрольной группой, гиперинсулинемия свидетельствуют о снижении чувствительности к инсулину у женщин с впервые выявленным гипотиреозом. Выявлен­ные корреляции индекса инсулинорезистентности с показа­телями жирового обмена свидетельствуют о ее роли в раз­витии атерогенной дислипидемии.

Изменения липидного обмена у пациенток с гипотиреозом носили атерогенную направленность (табл. 3). У обследо­ванных, получающих лечение левотироксином натрия, были достоверно повышены уровни ОХС, триглицеридов, ХС ЛПНП, КА и снижен ХС ЛПВП относительно младшей контрольной группы. Подобные изменения выявлены и при сравнении параметров жирового обмена со старшей контрольной груп­пой у этих больных. Значимо выше контрольных величин были уровни триглицеридов, КА на фоне тенденции к повышению ОХС, ХС ЛПНП, при снижении ХС ЛПВП (p<0,001).

Гиперхолестеринемия при гипотиреозе относится к фак­торам риска сердечно-сосудистой патологии [10], так как приводит к развитию и прогрессированию атеросклероза. А.Р. Волкова, Е.И. Красильникова, С.В. Дора и соавт. (2014) также выявили повышение атерогенных фракций липопротеидов и триглицеридов при гипотиреозе по сравнению с пациентами с нормальной функцией щитовидной железы, что подтверждает существование определенных взаимосвя­зей функционального состояния щитовидной железы с меха­низмами развития атеросклероза.

Сравнение показателей жирового обмена в группах пациенток с впервые выявленным гипотиреозом и пациен­ток, получающих заместительную терапию левотироксином натрия, не выявило существенных различий (р>0,05). Лече­ние левотироксином натрия не приводит к существенному изменению показателей липидного профиля у пациенток с гипотиреозом.

Исследование адипокинов у женщин с леченым гипоти­реозом установило существенное повышение лептина, рези­стина и снижение адипонектина относительно и старшей, и младшей контрольных групп (табл. 4).

До начала лечения у пациенток со сниженной функцией щитовидной железы изменения содержания этих адипокинов были аналогичны. На фоне достоверно повышенного лептина относительно младшей и старшей контрольных групп уровень адипонектина значимо снижался только при сравнении с младшим контролем. Повышение резистина у пациенток этой группы было статистически значимым только относительно старшей контрольной группы.

Полученные результаты не совпадают с данными, при­водимыми в работе Н.А. Петуниной, Н.Э. Альтшулер (2013). Авторы установили, что у женщин с субклиническим гипоти­реозом концентрация лептина и резистина практически не отличалась от содержания этих адипокинов в контрольной группе аналогичного возраста и ИМТ, а уровень адипонектина был даже выше контрольных величин [5]. Возможно, что эти различия результатов можно объяснить разной выра­женностью гипотиреоза.

Установлено, что лептин стимулирует секрецию липопротеинлипазы [12], увеличивает накопление пенистыми клетками холестерина [13, 14]. Лептин стимулирует мигра­цию и пролиферацию гладкомышечных клеток, увеличивает продукцию металлопротеазы-2 в сосудах мышечно-эластического типа [13]. В работах J. Beltowski и соавт. (2003), S.I. Yamagishi и соавт. (2001) показано, что под действием лептина увеличивается производство свободных радикалов кислорода в стенке сосудов и усиливается перекисное окис­ление липидов [15, 16].

У женщин с гипофункцией щитовидной железы на фоне лечения были установлены положительные слабые, но достоверные корреляции лептина с ОХС (r=0,230; p=0,035), триглицеридами (r=0,217; p=0,047), холестерином ЛПНП (r=0,219; p=0,046), КА (r=0,278; p=0,01) и отрицательная корреляция с холестерином ЛПВП (r=-0,383; p=0,006). Это совпадает с данными D.L. Rainwater и соавт. (1997), которые обнаружили обратную зависимость этого адипокина и кон­центрации холестерина ЛПВП. По-видимому, одной из воз­можных причин развития атерогенной дислипидемии при гипотиреозе является и повышение лептина у этих больных. Высокий уровень лептина назван в работе R. Wolk, P. Berger, R.J. Lennon и соавт. (2004) прогностически неблагоприят­ным фактором риска сердечно-сосудистых событий.

Адипонектин у женщин с леченым гипотиреозом отри­цательно коррелировал с ОХС (r=-0,624; p=0,001), триглицеридами (r=-0,375; p=0,004), холестерином ЛПНП (r=-0,642; p=0,001), КА (r=-0,603; p=0,001), а положительная взаи­мосвязь выявлена у этого адипокина с холестерином ЛПВП (r=0,476; p=0,001).

Адипонектин оказывает противовоспалительное, антиатерогенное действие [19], антиапоптотическое действие на эндотелиальные клетки [20], тормозит пролифера­цию интимы и гладкомышечных клеток сосудов [21, 22], подавляет воспаление и образование "пенных" клеток из макрофагов [23, 24], препятствует образованию свободных радикалов в культуре клеток эндотелия [25]. Его снижение у пациенток с гипотиреозом, по-видимому, и сопровожда­ется развитием атерогенных изменений в липидном спектре и развитием атерогенной дислипидемии.

Не выявлено никаких взаимосвязей адипонектина, лептина и резистина с тиреоидными гормонами, что согласуется с данными литературы [26, 27].

Выводы

1. У женщин с впервые выявленным гипотиреозом ИМТ соответствовал I степени ожирения, а у пациенток, получа­ющих лечение левотироксином натрия, - избыточной массе тела. Терапия левотироксином сопровождается уменьше­нием массы тела пациенток с гипотиреозом.

2. На фоне андроидного распределения жировой ткани выявлены усиление инсулинорезистентности и ком­пенсаторная гиперинсулинемия относительно контроля как у пациенток с впервые выявленным гипотиреозом, так и у получающих лечение левотироксином натрия. Сниже­ние чувствительности к инсулину у женщин с впервые выяв­ленным гипотиреозом играет роль в развитии атерогенной дислипидемии.

3. У пациенток с гипотиреозом, как леченым, так и впер­вые выявленным, установлена атерогенная дислипидемия: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение уровня холестерина ЛПНП и снижение холестерина ЛПВП. Терапия левотироксином натрия не приводит к нормализа­ции липидного обмена.

4. У больных с гипотиреозом выявлены гиперлептинемия, гиперрезистинемия, гипоадипонектинемия. Гиперлептинемия и гипоадипонектинемия при сниженной функции щитовидной железы влияют на развитие атерогенной дислипидемии, что подтверждается прямой корреляцией лептина и обратной - адипонектина с атерогенными показателями жирового обмена.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. : Меди­цинское информационное агентство, 2012. 544 с.

2. Rodondi N., den Elzen W.P., Bauer D.C. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality // JAMA. 2010. Vol. 304, N 12. P. 1365-1374.

3. Петунина Н.А., Трухина Л.В. Гипотиреоз // РМЖ. 2013. Т. 21, № 12. С. 664-666.

4. Килейников Д.В., Орлов Ю.А., Горбачев С.А. и др. Особенности центральной и периферической гемодинамики у больных артериальной гипертензией при первичном гипотиреозе и сахарном диабете 2 типа // Терапевт. 2012. № 5. С. 15-17.

5. Петунина Н.А., Альтшулер Н.Э. Сравнительный анализ уровня адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином // Эн­докринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 27-31.

6. Fillipsson H., Nystom E., Johansson G. et al. An in vivo study of the direct response of recombinant human THC in serum levels adipocy-tokines // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 45.

7. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения : руководство для врачей. СПб. : Питер, 1999. 501 с.

8. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. М. : Видар, 2005. 240 с.

9. Родионова Т.И., Самитин В.В. Взаимосвязь инсулинорезистентности и маркеров хронического воспаления при первичном гипоти­реозе // Материалы IV Всероссийского тиреодологического конгресса. 2007. С. 142.

10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундамен­тальная и клиническая тиреоидология. М. : Медицина, 2007. 816 с.

11. Волкова А.Р., Красильникова Е.И., Дора С.В. и др. Тиреоидный статус и выраженность коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2014. Т. 46, № 2. С. 32-35.

12. Maingrette F., Ranier G. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidatize stress and protein kinase C // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 2121-2128.

13. Li L., Mamputu J.C., Wiernsperger N. et al. Signaling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin // Diabetes. 2005. Vol. 54. Р. 2227-2234.

14. O'Rourke L., Gronning L.M., Yeaman S.J., Shepherd P.R., Glucose-dependent regulation of cholesterol ester metabolism in macrophages by insulin and leptin // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 42 557-42 562.

15. Beltowski J., Wojcicka G., Jamroz A. Leptin decreases plasma paraoxonase 1 (PON1) activity and induces oxidative stress: the possible novel mechanism for proatherogenic effect of chronic hyperleptinemia // Aterosclerosis. 2003. Vol. 170. P. 21-29.

16. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity // Nat. Med. 2001. Vol. 7. P. 941-946.

17. Rainwater D.L., Comuzzie A.G., Vandeberg J. et al. Serum leptin levels are independently correlated with two measures of HDL // Atherosclerosis. 1997. Vol. 132. P. 237-243.

18. Wolk R., Berger P., Lennon R.J. et al. Plasma leptin and prognosis in patients with established coronary atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44. P. 1819-1824.

19. Рoйтбeрг T.E. Мeтaбoличecкий cиндрoм. М. : МEДпрecc-инфoрм, 2007. 224 c.

20. Hopkins T.A., Ouchi N, Shibata R. et al. Adiponectin actions in the cardiovascular system // Cardiovasc. Res. 2007. Vol. 74. P. 11-18.

21. Matsuda M., Shinromura J., Sata M. et al Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. The missing link of adipo-vascular axiss // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, N 40. P. 37 487-37 491.

22. Motobayashi Y., Jzawa-Jshizawa Y., Jshizawa K. et al. Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regular kinase 1/2 activation but not AKT in Vascular smooth muscle cells // Hypertens. Res. 2009. Vol. 32, N 3. P. 188-193.

23. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages // Circulation. 2001. Vol. 103, N 8. P. 1057-1063.

24. Tsubakio-Yamamoto K., Matsura F., Koseki M. et al. Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macropha­ges // Biohem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 375, N 3. P. 390-394.

25. Ouedraogo R., Wu X., Xu S.Q. et al. Adiponectin suppression of high-glucose-induced reactive oxygen species in vascular endothelial cells evidence for involvement of a cAMP signaling pathway // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 6. P. 1840-1846.

26. Бoeвa Л.Н., Eкимoвa М.В., Дoгадин C.A. Лeптин и aдипoкины нaтoщaк и пocлe глюкoзнoй нaгрузки у жeнщин c гипeртирeoзoм // ^бир. мeд. oбoзрeниe. 2012. № 1. C. 11-13.

27. Pontikides N., Krassas G.E. Basic endocrine products of adipose tissue in states of thyroid dysfunction // Thyroid. 2007. Vol. 17. P. 421-431.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»