Комбинированная сахароснижающая терапия: иДПП-4 в сравнении с сульфонилмочевиной

Резюме

Цель - оценить эффективность и безопасность интенсификации сахароснижающей терапии ситаглиптином в сравнении с гликлазидом MB у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2), не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне монотерапии метформином.

Материал и методы. Обследован 51 пациент с СД2 (средний возраст составил 58,06±8,33 года), не достигших целевых уровней гликемического контроля, средний уровень гликированного гемоглобина (НbА) 7,92±0,47% на фоне монотерапии метформином 2000 мг/сут. В ходе рандомизации сформиро­ваны 2 группы: пациентам 1-й к терапии был добавлен ситаглиптин 100 мг/сут, 2-й группы - гликлазид MB 60 мг/сут. Исходно через 4 и 12 нед терапии оценивали показатели углеводного обмена [глюкоза плазмы натощак (ГПН), постпрандиальная гликемия (ППГ), НbА], а также проводили непрерывное мониторирование гликемии с вычислением параметров вариабельности гликемии.

Результаты. На завершающем этапе исследования: 12 нед - уровень НbА достоверно снизился в 1-й группе с 7,91±0,44 до 6,42±0,69% (р<0,001), во 2-й группе - с 7,93±0,5 до 6,54±0,73% (р<0,001). Уро­вень ГПН в 1-й группе изменился с 7,78±2,36 до 6,03±0,88 ммоль/л (р<0,001), во 2-й группе - с 7,80±1,93 до 6,76±0,85 ммоль/л; ППГ в 1-й группе снизилась с 9,84±2,39 до 7,21±1,0 ммоль/л (р<0,001), во 2-й группе -с 10,03±1,99 до 8,03±1,32 ммоль/л (р<0,001). Уровень средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE) в 1-й группе претерпел достоверные изменения, снизившись с 3,05±1,10 до 2,26±0,68 ммоль/л (р<0,001), во 2-й группе изменения не достигли достоверных значений. Стандартное отклонение в обеих группах исследования достоверно не изменилось по завершении исследования. Время пребывания пациентов в состоянии гипергликемии в 1-й группе достоверно изменилось следующим образом: 60,20±27,21% исходно, 12,36±10,90% в конце исследования (р<0,001); во 2-й группе: с 62,42±19,72 до 17,11±12,37% (р<0,001). Нахождение в нормогликемии в 1-й группеувеличилось с 39,72±27,31 до 87,32±10,79% (р<0,001), во 2-й - с 37,92±20,29 до 79,46±16,33% (р<0,001). За весь период наблюдения не зафиксировано ни одной тяжелой гипогликемии. Динамика массы тела за 12 нед в 1-й группе составила -1,71 кг, -1,80% исходного (р<0,01). Во 2-й группе достоверных изменений колебаний массы тела не отмечено. Окружность талии в 1-й группе уменьшилась на 5,13% по сравнению с началом исследования и составила 98,96±23,84 см. Во 2-й группе достоверных изменений окружности талии не отмечено (р=1,0).

Вывод. В обеих группах лечения комбинированная сахароснижающая терапия способствовала без­опасному и эффективному контролю гликемии.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, ситаглиптин, гликлазид MB, непрерывное мониторирование гликемии

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 76-81.
DOI: 10.24411/2304-9529-2018-00008


Начиная с 1950-х гг. начались революционные от­крытия, связанные с терапией сахарного диабе­та типа 2 (СД2). Вслед за созданием и внедрением в медицинскую практику препаратов сульфонилмочевины на терапевтическую арену вышли бигуаниды. Метформин на сегодняшний день остается препаратом выбора первой линии международных рекомендаций по лечению СД2. В на­чале XXI в. появляются новые препараты-"сенситайзеры" -тиазолидиндионы. Однако, несмотря на увеличение коли­чества новых препаратов, ни один из них не в силах при­остановить прогрессирующую потерю массы β-клеток поджелудочной железы, что приводит впоследствии к иници­ации инсулинотерапии у большинства пациентов с СД2 [1]. В 2007 г. в России был зарегистрирован препарат нового класса - высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) ситаглиптин. Механизм действия дан­ной группы препаратов заключается в регуляции гомеостаза глюкозы через инкретины - гормоны желудочно-кишечного тракта [2]. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) выраба­тывается в ответ на прием пищи L-клетками подвздошной кишки и приводит к глюкозозависимому увеличению секреции инсулина, при этом уменьшается секреция глюкагона α-клетками. В течение нескольких минут ГПП-1 подверга­ется воздействию ДПП-4, что приводит к инактивации гор­мона [3]. Препараты, устраняющие ферментативное воз­действие фермента ДПП-4, - ингибиторы ДПП-4 (иДПП-4) в течение 10 лет активно используются в медицинской практике. В настоящее время в России зарегистрирова­ны следующие представители данного класса: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и гозоглиптин.

Помимо изменения фармакотерапии с учетом появления новых препаратов, претерпевают изменения и наши пред­ставления о качестве контроля гликемии, ее эффективности и безопасности. Начиная с последнего двадцатилетия про­шлого века "золотым стандартом" эффективности терапии СД считается уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), который показывает усредненный уровень гликемии за предшествующие 3 мес. Однако в связи с появлением новых технических возможностей исследования уровня гликемии (флеш-мониторирование гликемии, непрерывное мониторирование глюкозы) накапливается больше данных о том, что прогрессирование осложнений СД связано не только с уровнем средней концентрации глюкозы, но и с уровнем ее вариабельности [4, 5].

Материал и методы

В сравнительное рандомизированное исследование включили 51 пациента в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст составил 58,06±8,33 года) с установленным ранее диагнозом СД2. Все пациенты получали монотерапию метформином в максимальных дозах (1000 мг 2 раза в день), и не достигали целевых показателей гликемического контро­ля не менее чем за 3 мес до начала исследования [средний показатель HbA1c составил (M±m) 7,92±0,47%]. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения (наличие под­твержденного диагноза СД2, возраст 35-75 лет, моноте­рапия метформином 2000 мг/сут, уровень HbA1c 7,5-10%, готовность подписать информированное согласие), были рандомизированы на 2 группы: в 1-ю группу вошли 25 па­циентов, которым к терапии был добавлен ситаглиптин 100 мг/сут, во 2-ю - 26 пациентов, в качестве интенсифи­кации был добавлен гликлазид МВ 60 мг/сут (см. таблицу).

Методы обследования включали сбор анамнеза, антропо­метрические измерения (рост, масса тела, окружность талии), определение индекса массы тела (масса тела, кг/рост2, м).

Для оценки углеводного обмена у пациентов определяли уровень глюкозы венозной плазмы натощак (ГПН, ммоль/л), постпрандиальный уровень гликемии через 2 ч после приема пищи (ППГ) и уровень HbA1c.

Непрерывное мониторирование гликемии (НМГ) осу­ществляли в течение 72 ч с помощью прибора iPro2, Medtronic. Показатели вариабельности гликемии вычисляли с использованием калькулятора EasyGV [5].

Вышеуказанные методы обследования проводили исход­но, через 4 нед (промежуточный) и 12 нед (завершающий) после интенсификации терапии.

Статистический анализ данных выполняли с помощью программы Statistica 10. При сравнении количественных по­казателей двух групп применяли критерий Манна-Уитни.

Результаты

Углеводный обмен

В обеих группах лечения отмечены улучшения показате­лей углеводного обмена. Через 12 нед было продемонстри­ровано достоверное снижение уровня HbA1c в 1-й группе: с 7,91±0,44 до 6,42±0,69%, Δ=1,49% (р<0,001) и с 7,93±0,5 до 6,54±0,73%, Δ=1,39% (р<0,001) во 2-й группе. Уровень ГПН в 1-й группе исходно составил 7,78±2,36 ммоль/л, сни­зившись на 15,29% через 4 нед, и составил 6,03±0,88 ммоль/л в конце исследования (-22,49% исходного уровня; p<0,001); во 2-й группе - 7,80±1,93 ммоль/л исходно, 7,01±1,15 и 6,76±0,85 ммоль/л на втором и третьем этапе соответствен­но (-10,12 и -13,33% исходного; p=0,16). ППГ в 1-й группе снизилась с 9,84±2,39 до 7,86±1,54 ммоль/л (-20,12%), соста­вив на последнем этапе 7,21±1,0 ммоль/л (-26,72%; p<0,001); во 2-й группе - с 10,03±1,99 ммоль/л, на 20,15% на втором этапе, составив 8,03±1,32 ммоль/л, т.е. -19,94% (p<0,001).

Вариабельность гликемии

Уровень средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE), рассчитанный за 72 ч НМГ в 1-й группе снизился с 3,05±1,10 до 2,59±0,68 ммоль/л, составив 2,26±0,68 ммоль/л (p<0,001), во 2-й группе - 3,11±0,68 ммоль/л исходно, на втором этапе -3,0±0,69, на последнем этапе - 2,83±0,77 ммоль/л (p=0,07).

Стандартное отклонение (SD) в группе терапии ситаглиптином (1-я группа) составило исходно 1,46±0,68 и 1,08±0,41 на этапе завершения (p=0,09), в группе гликлазида (2-я группа) - 1,60±0,71 против 1,99±0,92 (p=0,07).

Особый интерес представляет изменение соотношения времени нахождения пациентов в зонах гипер-, нормо- и гипогликемии. Время нахождения в состоянии гипергли­кемии в 1-й группе изменилось следующим образом: ис­ходно 60,20±27,21%, снизившись на 40,8% на втором этапе, составив 12,36±10,90% в конце исследования (p<0,001). Во 2-й группе произошли следующие изменения в интер­вале гипергликемии: с 62,42±19,72 до 14,07±13,62%, окон­чательно составив 17,11±12,37% (p<0,001). Соотношение нормогликемии на этапах исследования в 1-й группе вы­глядело следующим образом: 39,72±27,31; 79,36±24,11; 87,32±10,79% (p<0,001); во 2-й: 37,92±20,29; 84,69±13,83; 79,46±16,33% (p<0,001) соответственно этапам исследо­вания. Необходимо отметить, что на старте исследова­ния у всех пациентов по данным НМГ преобладал про­филь постоянной гипергликемии, где более 75% времени у пациентов отмечались лабораторные показатели выше целевого диапазона, при этом отсутствовали эпизоды ги­погликемии. Изменение соотношения гипогликемических состояний продемонстрировано на рис. 3. В обеих груп­пах комбинированной сахароснижающей терапии не за­фиксировано тяжелых гипогликемических состояний, в том числе ночных.

Масса тела пациентов 1-й группы на старте исследова­ния составила 94,75±23,00 кг; 93,55±23,05 кг на втором этапе (4 нед) и 93,04±22,64 кг (-1,71 кг, 1,80% исходного; p<0,01) на этапе завершения исследования (12 нед). Во 2-й группе достоверных изменений колебаний массы тела не отмече­но: 93,73±21,99 кг на старте, 94,12±21,70 и 94,31±21,77 кг на последующих этапах наблюдения (p=0,30). Индекс мас­сы тела в 1-й группе снизился на 3,46% исходного (p<0,001), во 2-й группе достоверной динамики не получено. Окружность талии пациентов 1-й группы снизилась на 5,36 см (5,13%) по сравнению с началом исследования и составила 98,96±23,84 см (p<0,001) против 104,32±16,93 см исходно. Во 2-й группе окружность талии составила 102,40±14,06 на старте, 102,15±14,39 см на втором этапе и 102,07±14,13 см в конце исследования (p=1,0) (рис. 4).

Обсуждение

В исследовании изучали влияние комбинированной те­рапии метформином в комбинации с ситаглиптином или гликлазидом МВ на показатели углеводного обмена, вариабель­ность гликемии, уровень массы тела. Согласно полученным данным, большинство пациентов в обеих группах достигли целевых показателей HbA1c (<7%) к окончанию исследо­вания. В 1-й группе целевых значений HbA1c к окончанию 12-й недели терапии достигли 72% пациентов, во 2-й - 65%. Положительная динамика HbA1c сопровождалась достовер­ным снижением уровней ГПН и ППГ в 1-й группе и достовер­ным изменением ППГ во 2-й группе.

Отмеченное снижение стандартных показателей угле­водного обмена сопровождалось достоверным снижением средней амплитуды колебаний гликемии в группе комби­нированной терапии ситаглиптином и метформином, что свидетельствует о качественном изменении гликемического контроля. В ряде клинических исследований доказана вза­имосвязь вариабельности гликемии с риском развития как микро-, так и макрососудистых осложнений [7, 8].

С учетом полученных данных сахароснижающей терапии разного механизма действия в клинической практике воз­можно в перспективе использование патогенетически пар­тнерской комбинации иДПП-4 в сочетании с сульфонилмочевиной.

Нахождение пациентов в состоянии нормогликемии в 1-й группе (метформин + ситаглиптин) к концу исследо­вания увеличилось на 47,6%, а пребывание в зоне глюкозотоксичности сократилось на 40,8%. Во 2-й группе (метформин + гликлазид) показатель нормогликемии увеличился на 41,54%. Следует подчеркнуть, что ни у одного пациента в обеих группах за период исследования не зафиксировано эпизодов тяжелой гипогликемии.

В группе комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с группой гликлазида МВ и метформина зафиксировано достоверное снижение массы тела, индекса массы тела и окружности талии, что демонстрирует снижение липотоксичности у данной группы больных.

Заключение

Комбинированная сахароснижающая терапия в обеих группах способствовала безопасному и эффективому кон­тролю гликемии. С учетом данных, полученных при мониторировании гликемии, а также трендов массы тела, индекса массы тела и окружности талии, можно индивидуализиро­вать подход к интенсификации сахароснижающей терапии.

Исследование проведено на базе кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России и Научного клинического центра ОАО "Российские железные дороги".

ЛИТЕРАТУРА

1. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A. et al. A diabetes outcome pro­gression trial (ADOPT): an international multicenter study of the compara­tive efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diag­nosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 10. P. 1737-1743. URL: https://doi.org/10.2337/diacare.25.10.1737.

2. Holst J.J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 3. P. 14-21. doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00920.x.

3. Garber A.J. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, suppl. 2. P. S279-S284. URL: https://doi.org/10.2337/dc11-s231.

4. Van Dalem A., Demeester S., Balti E.V. et al. Relation­ship between glycaemic variability and hyperglycaemic clamp-derived functional variables in (impending) type 1 diabetes // Diabetologia. 2015. Vol. 58, N 12. P. 2753-2764. doi: 10.1007/s00125-015-3761-y.

5. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. 3-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. Гл. 8. С. 257-301.

6. Калькулятор EasyGV URL: https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv.

7. Yang Y.F., Li T.C., Li C.I., Liu C.S. et al. Visit-to-visit glucose vari­ability predicts the development of end-stage renal disease in type 2 diabetes: 10-year follow-up of Taiwan Diabetes Study // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94, N 44. Article ID e1804. doi: 10.1097/MD.0000000000001804.

8. Muggeo M., Zoppini G., Bonora E., Brun E. et al. Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study // Diabetes Care. 2000. Vol. 23, N 1. P. 45-50. PMID: 10857967.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»