Гипоадипонектинемия - маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением

РезюмеВ статье рассматривается патофизиологическое действие гормона адипокина адипонектина, являющегося связующим звеном углеводного и липидного обмена и характеризующегося антиатерогенными свойствами. Представлены негативные последствия гипоадипонектинемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением в условиях липо- и глюкозотоксичности, а также индексы адипонектинорезистентности.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, адипонектин, цитокины

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 35-45.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-12003.
Статья поступила в редакцию: 10.04.2018. Принята в печать: 14.05.2018.

На протяжении последних двух десятилетий жировая ткань рассматривается как мощный эндокринный орган, секретирующий адипокины и цитокины. Первым и наиболее изученным гормоном-адипокином явля­ется открытый в 1994 г. лептин, впоследствии адипонектин, резистин, оментин, висфатин, хемерин, ретинол-связывающий протеин-4 и др. В настоящее время определение уровней лептина и адипонектина еще не включено в россий­ские стандарты обследования и терапии пациентов с висце­ральным ожирением. Между тем в большинстве российских лабораторий уже предусмотрено рутинное исследование гормонов-адипокинов, что позволяет предоставлять клини­цистам-эндокринологам диагностическую информацию.

Адипонектин - второй гормон семейства адипокинов, был открыт в рамках программы по исследованию генома человека четырьмя независимыми лабораториями. Адипонектин кодируется двумя генами - ADIPOQ1 и ADIPOQ2, локализованными на 3q27 хромосоме. Для реализации кле­точного эффекта адипонектина необходимо нормальное функциональное состояние рецепторов к адипонектину ADIPOR1 (в печени) и ADIPOR2 (в скелетных мышцах), коди­руемых соответствующими генами. Наиболее высокой био­логической активностью обладают высокомолекулярные изоформы адипонектина вследствие более высокой веро­ятности взаимодействия с рецептором к адипонектину. Так, установлено, что снижение уровня общего и/или высокомо­лекулярного адипонектина сопровождается развитием мета­болического синдрома у американцев японского происхож­дения [1]. При этом гипоадипонектинемия ассоциируется с развитием висцерального ожирения и сахарного диабета типа 2 (СД2).

Установлено, что гены, кодирующие адипонектин и его рецепторы, относятся к синтропным генам, ответственным за развитие висцерального ожирения и СД2 [2]. При этом носительство однонуклеотидных генетических полиморфизмов, в частности rs1501299, может предрасполагать к развитию гипоадипонектинемии, усилению выраженности инсулино-резистентности и клинических проявлений метаболического синдрома у пациентов с висцеральным ожирением [3]. При клинико-генетической оценке базы данных Jackson Heart Study Cohot, содержащей информацию о 1131 мужчине и 1832 женщинах, было выявлено, что вклад в развитие висцерального ожирения и снижение уровня адипонектина зависит от пола и носительства генетических полиморфиз­мов. Так, с развитием гипоадипонектинемии и висцерального ожирения у лиц женского пола ассоциировано носительство генетических полиморфизмов гена адипонектина rs6444174, rs16861205, rs1403697 и rs7641507 [4]. Между тем сверхэк­спрессия генов рецептора к адипонектину, напротив, спо­собствует усилению эффекта сигнальных путей, активируе­мых под действием адипонектина [5].

Эффект адипонектина заключается в усилении расходо­вания энергии - гормон ответствен за катаболизм жиров, усиление окисления свободных жирных кислот (СЖК) и повышение инсулиночувствительности. В мышечной ткани адипонектин уменьшает накопление липидов вследствие β-окисления жирной кислоты и увеличения захвата глюкозы. В печени действие адипонектина способствует ингибированию глюконео- и липогенеза, а также коррекции гипергли­кемии и жирового гепатоза. Установлено, что, в отличие от других адипокинов, концентрация адипонектина в норме является наиболее высокой и снижается при развитии вис­церального ожирения и СД2 [6-8].

Адипонектин оказывает множественное плейотропное действие, реализует сигнальные пути в печени, мышечной и жировой ткани, β-клетках поджелудочной железы, а также в клетках эндотелия и макрофагов (рис. 1). Адипонектин является ключевым гормоном, влияющим на степень выра­женности инсулинорезистентности и интегрирующим липидный и углеводный обмен.

Плейотропный эффект адипонектина проявляется его антиатерогенным, сосудорасслабляющим, иммуномодулирующим кардиопротективным, противовоспалительным, анти-ангиогенным действием. Эффект адипонектина опосредован сигнальными путями, влияющими на экспрессию множества ключевых ферментов клеточного метаболизма, в частности переплетающимися с сигнальными путями инсулина (рис. 2). Так, инсулиновый фосфоинозитол-3-киназный путь ответствен за реализацию таких биологических эффектов, как липогенез, захват и утилизация глюкозы, гликогеногенез, синтез белка, а также снижение интенсивности липолиза и глюконеогенеза. Адаптерный белок семейства APPL (AmyLoid Protein Precursor­Like protein) APPL1 взаимодействует с рецепторами к адипонектину, активируя сигнальные пути PRAR-α, клеточной 5'АМФ-активируемой протеинкиназы AMPK и p38-митоген-активируемой киназы MAPK. Белок APPL1 также способствует связыванию субстрата инсулинового рецептора IRS1/2 с инсулиновым рецептором, вызывая усиление трансдукции сигнала к инсулину в инсулинозависимых тканях [10].

Кроме того, адипонектин вызывает активацию церамидазного сигнального пути и повышение активности фер­мента церамидазы, препятствующей в условиях окислитель­ного стресса отложению церамидов. В экспериментальной мышиной модели показано, что отмечаемая сверхэкспрессия рецепторов к адипонектину способствует усилению эффекта гормона (рис. 3).

Патофизиологические последствия гипоадипонектинемии

Патофизиологические последствия гипоадипонектинемии предопределяют негативное воздействие на метаболи­ческий статус (углеводный и липидный обмен), оксидантные, провоспалительные и проатерогенные свойства, а также проонкогенный потенциал. Следует отметить отрицательное воздействие на сосудистое звено, вносящее вклад в разви­тие микро- и макрососудистых осложнений СД2.

При оценке указанных ассоциаций у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 1 (n=42) и СД2 (n=94), включенных в наблюдательное проспективное исследова­ние German Diabetes Study, было установлено, что гипоадиктинемия ассоциируется с повышением выраженности инсулинорезистентности и снижением секреции инсулина. При этом уровень общего и высокомолекулярного адипонектина оказался ниже у пациентов с СД2. Спустя 2 года после уста­новления диагноза у пациентов с СД2 высокомолекулярный адипонектин ассоциировался со снижением индекса толе­рантности к глюкозе на 0,1% (р=0,020) [12]. В поперечном исследовании, включившем 284 человека, продемонстриро­вано, что снижение уровня адипонектина коррелирует с кли­ническими проявлениями метаболического синдрома неза­висимо от наличия висцерального ожирения, дислипидемии и уровня инсулина [13]. Гипоадипонектинемия является независимым фактором риска развития ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) и их прогрессии в СД2. Скорость конверсии увеличивается при сочетании гипоадипонектинемии с дефицитом витамина D [14].

Антиоксидантные свойства адипонектина

Адипонектин снижает концентрацию свободнорадикальных частиц кислорода, что препятствует развитию окислитель­ного и нитрозативного стресса [15]. Адипонектин защищает клетки от негативного действия пальмитиновой кислоты, уси­ливающей степень выраженности инсулинорезистентности и цитокинового эндотелиального воспаления, оказывая регу­лирующее воздействие на патофизиологический путь "свободнорадикальные частицы кислорода - киназа IKK бета -ингибитор ядерного фактора NF-kB". Данный сигнальный путь обусловливает кардиопротективный эффект адипонектина, вклад которого, однако, закономерно снижается в условиях гипоадипонектинемии [16], которая ответственна за NLRP3 (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor with a pyrin domain, криопирин) активацию инфламмасом под действием частиц активного кислорода [15].

Адипонектин и сердечно-сосудистая система

Гипоадипонектинемия также ассоциируется с раз­витием ишемической болезни сердца (ИБС) и прогрессированием атеросклероза сонных и коронарных артерий (рис. 4). Показано, что уровень адипонектина плазмы обратно пропорционален частоте развития сердечно-сосу­дистых осложнений у пациентов с висцеральным ожире­нием и СД2.

Клетки эндотелия чувствительны к различным ноцицептивным воздействиям - свободнорадикальным части­цам кислорода, провоспалительным цитокинам (ФНОα, ИЛ-6, межклеточным молекулам адгезии ICAM-1) и раз­личным эндотоксинам типа липополисахарида, индуци­рующего продукцию провоспалительных адипокинов в условиях гипоадипонектинемии. Адипонектин - ключевой гормон, связывающий инсулинорезистентность и хрони­ческое воспаление. Эндотелиальная дисфункция, как пра­вило, имеется у пациентов с СД и висцеральным ожире­нием и проявляется снижением эндотелиального синтеза оксида азота при нарушении нормального функциониро­вания пути PI3K/Akt, при этом гипоадипонектинемия ассо­циируется с нарушением NO-зависимой вазодилатации.

Гипоадипонектинемия ассоциируется с провоспалительным ответом в сосудистой стенке, и ее коррекция рас­сматривается как новая терапевтическая цель. В условиях гипоадипонектинемии снижается образование оксида азота в сосудистой стенке и увеличивается образование ангиотензина II в адипоцитах [6].

Атеросклеротический процесс - основная предпосылка развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений при СД2. В метаанализе 7 исследований с участием 13 683 паци­ентов было показано, что превышение уровня адипонектина более 5 мг/мл способствует разрыву нестабильных каротидных атеросклеротических бляшек, что повышает риск развития первого инсульта головного мозга. Данная закономерность более характерна для мужской популяции [18]. Показано, что гипоадипонектинемия, снижающая свя­зывание с рецептором к Т-кадгерину, экспрессируемому преимущественно в сердце и сосудистой стенке, привносит существенный вклад в повышение уровня сердечно-сосу­дистой смертности. Именно взаимодействию с рецептором Т-кадгерина приписывается защитный эффект адипонектина в отношении развития сердечно-сосудистых событий [19]. Между тем пересмотр данных исследования Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), оценившего влияние в тече­ние 12 мес изменения образа жизни и кардиореспираторного фитнеса у 1397 пациентов с висцеральным ожирением и СД2, свидетельствовал об устранении гипоадипонектинемии при следовании данным интервенционным воздействиям. Так, на момент окончания исследования в группе кардиореспираторного фитнеса отмечено большее снижение массы тела, улучшение толерантности к физическим нагрузкам и повы­шение уровня адипонектина (р<0,001). При этом наиболее сильная ассоциация между повышением уровня адипонектина и потерей массы тела выявлена у мужчин, а повыше­нием толерантности к физическим нагрузкам - у женщин (р<0,001) [20].

В систематических метаанализе и обзоре, выполнен­ном K. Gasbarrino и соавт. [21], включившем информацию о 30 281 пациенте (в том числе о 2013 пациентах с метабо­лическим синдромом), было показано, что гипоадипонектинемия сопровождается утолщением комплекса intima-media задней стенки общей сонной артерии - суррогатного мар­кера развития атеросклероза. Отрицательная ассоциативная связь между уровнем адипонектина и толщиной комплекса intima-media прослежена как у здоровых лиц (р<0,003), так и у пациентов с метаболическими нарушениями (р<0,003). При этом нестабильность каротидных бляшек опосредо­вана снижением экспрессии ADIPOR2 (в 1,83 раза) и, соот­ветственно, адипонектин-опосредованного сигнала. Кроме того, в экспериментальной мышиной модели выявлены раз­личия в распределении адипонектина в месте скопления макрофагов и пенистых клеток у лиц с каротидными бляш­ками [22].

Показано, что повышение уровня адипонектина ассо­циируется с ухудшением показателей сердечно-сосудистой и общей смертности. При сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса предлагается рассматривать уровень адипонектина в качестве дополнительного маркера развития данного мультиорганного синдрома вследствие патофизиологического значения повышения адипорезистентности, снижения β-окисления свободных жирных кис­лот (СЖК), усиления интенсивности окислительного стресса и провоспалительного ответа в скелетной мускулатуре и миокарде. Кроме того, показано, что снижение уровня адипонектина ассоциируется с уменьшением экспрессии рецеп­торов к адипонектину ADIPOR1 и ADIPOR2 [23, 24].

Адипонектин характеризуется выраженными противо­воспалительными и эндотелий-протективными свойствами. Так, гормон регулирует по принципу отрицательной обратной связи число миеломоноцитарных клеток-предшественников и снижает высвобождение цитокинов ФНОа, ИФНу, ИЛ-10. Кроме того, в условиях экспериментальной травмы адипонектин способствует ускоренной миграции стромальных клеток-предшественников из костной ткани. Антиатерогенные свой­ства адипонектина обусловлены замедлением пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [6]. Постепенно стано­вится очевидным механизм, связывающий гипоадипонектинемию и эндотелиальную дисфункцию. Так, одним из звеньев данного механизма является развитие ассоциированной с гипоадипонектинемией NLRP3-активацией инфламмасом, участвующих в каспазном пути апоптоза (рис. 5).

Избыток жировой ткани ассоциирован с развитием хро­нического воспаления - образованием избыточного количе­ства СЖК, провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), вызывающих повреждение эндотелия, развитие эндотелиальной дисфункции и экспрессии в избыточном количе­стве молекул адгезии (ECAM-1, ECAM-2, ICAM-1, E-селектина), способствующих мобилизации и адгезии лейкоцитов к сосу­дистой стенке. Противовоспалительные свойства адипонектина обусловлены уменьшением адгезии нейтрофилов, активацией макрофагов, высвобождением оксида азота из сосудистой стенки, снижением концентрации растворенного Е-селектина и уменьшением активации тромбоцитов [6]. В исследовании DaLLas Heart Study, включившем 1233 пацинента, выявлена ассоциативная связь между развитием арте­риальной гипертензии и гипоадипонектинемией. При этом повышение уровня адипонектина способствует снижению риска развития артериальной гипертензии [относительный риск RR=0,81 (0,68-0,96)], скорректированного по висце­ральному ожирению [25]. В систематическом обзоре и мета-анализе, выполненном D.H. Kim и соавт. [26], было пока­зано, что повышение концентрации адипонектина на 1 мг/мл ассоциируется со снижением риска развития артериальной гипертензии на 6%.

Клинические расчетные индексы

Клинические расчетные индексы с участием адипонектина были предложены для оценки степени выраженности инcулинорезистентности.

Соотношение лептин/адипонектин (Л/Адн) является основным из многочисленных предложенных индексов и характеризуется высокой чувствительностью и специфич­ностью. Показано, что у пациентов с метаболическим син­дромом и СД2 повышение данного индекса сопровождается усилением инсулинорезистентности и развитием хрони­ческого воспаления. Так, у пациентов с сердечно-сосуди­стыми заболеваниями Л/Адн составляет 3,47 и 0,75 при сочетании с висцеральным ожирением и при его отсутствии. Установлено, что наибольший вклад в величину Л/Адн при­вносит адипонектин. Предложено использовать данный индекс в реальной клинической практике для оценки инсулинорезистентности и контроля эффективности сахароснижающей терапии наряду с индексом HOMA-IR [27].

Результаты продолжавшегося в течение 2,8 года исследования Korean Genome and EpidemioLogy Study on AtheroscLerosis Risk of RuraL Areas in the Korean GeneraL PopuLation (KoGES-ARIRANG), в котором приняли участие 575 мужчин и 733 женщины, свидетельствуют о том, что уровень адипонектина может рассматриваться в каче­стве маркера регрессии метаболического синдрома у лиц женского пола [скоррректированное отношение шансов OR=0,93 (0,56-1,53) и 2,48 (1,54-4,01) для лиц мужского и женского рода соответственно]. Показано, что гипоадипонектинемия ассоциируется с повышением уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [28]. Отсутствие прогрессирования метаболического синдрома коррелирует с исходными значениями уровней адипонектина и лептина, относящимися к верхнему и нижнему квартилям соответ­ственно. При этом соотношение Л/Адн возможно рассма­тривать в качестве маркера инсулинорезистентности и про­гностического маркера течения метаболического синдрома у пациентов с высоким риском его развития. При этом в сравнении с оценкой только уровня лептина соотношение Л/Адн характеризуется более высокой чувствительностью и специфичностью [29].

Предложено использовать соотношение Л/Адн в каче­стве индекса атерогенности. Установлено, что у пациентов с морбидным ожирением нарушение функции тромбоцитов ассоциируется с гипоадипонектинемией и повышением соот­ношения Л/Адн. Данная закономерность рассматривалась как сильная положительная и не зависела от гендерных различий [30]. В экспериментальной модели показано, что снижение соотношения Л/Адн у крыс при коррекции ожирения опос­редует антигипертрофический эффект на кардиомиоциты [31]. Обнаружено, что с соотношением Л/Адн коррелирует уровень GLycA (недавно открытый биомаркер воспаления), прогнозирующий развитие сердечно-сосудистых заболева­ний и трансформацию РНУО в СД2. Уровень GLycA достоверно статистически значимо повышается в ряду "здоровые лица -РНУО - СД2" и зависит от интенсивности процесса неэнзиматического гликирования, более выраженного в условиях гипергликемии. Показана статистически достоверно значи­мая корреляция между уровнем GLycA и соотношением Л/Адн (p=0,049) [32].

Соотношение адипонектин/эндотелин коррелирует с развитием атеросклеротического процесса в коронарных артериях, характеризуется гендер-зависимым характером и может рассматриваться в качестве прогностического мар­кера развития ИБС, сердечно-сосудистых осложнений, а также использоваться при стратификации пациентов для проведения реваскуляризирующих операций. Выявлено, что экспрессии адипонектина и эндотелина являются взаимо­зависимыми процессами. У мужчин обнаружена статисти­чески достоверная ассоциация между повышением индекса Gensini и увеличением соотношения адипонектин/эндотелин >7,0 (p<0,02) [33].

Соотношение адипонектин/ИЛ-6, изменяющееся в сторону снижения, свидетельствует о дисбалансе про- и антивоспалительных адипокинов и цитокинов, а также о повышении риска развития РНУО и трансформации РНУО в СД2 [34].

ADI-индекс. В китайском исследовании была оце­нена модель гомеостаза адипонектина у 100 здоровых лиц, 68 пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) без метаболического синдрома и 31 - при сочетании СПКЯ и метаболического синдрома. Так, предложенный для оценки инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ и инсулинорезистенстностью без нарушений углеводного обмена индекс ADI = Адн/[Гл(0) x ИРИ(0)] характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Индекс ADI позво­ляет выявить пациентов с высоким риском развития мета­болического синдрома и СД2. Предложены отрезные точки (ADI=0,87 и 0,32 для оценки инсулинорезистентности при сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом соответ­ственно) для назначения терапии, позволяющей замедлить трансформацию РНУО в СД2 [35].

HOMA-ADN. В многоцентровом исследовании BRAMS (BraziLian MetaboLic Syndrome Study) для оценки степени выраженности инсулинорезистентности у 1601 пациента с избыточной массой тела (ИМТ=26,7 кг/м2) был использован индекс HOMA-Adiponectin {[HOMA-AD = Гл(0) x ИРИ(0)] / [22,5 x Адн(0)] = HOMA-IR / Адн (0)}, определяемый мето­дом гипергликемического клэмпа и связанный с индек­сом инсулинорезистентности модели гомеостаза глюкозы HOMA-IR [36]. В качестве скринингового маркера инсулинорезистентности предложено использовать превышение отрезной точки HOMA-AD >0,95, что подтверждено выявле­нием корреляции между HOMA-AD и индексом инсулиночувствительности ISI <0,25 мкМЕ/100 лхмг/(кгхмин) [37].

Фармакологическая и нефармакологическая коррекция гипоадипонектинемии

Пути фармакологической и нефармакологической кор­рекции гипоадипонектинемии рассматриваются в контексте современной стратегии борьбы с атеросклерозом, опосреду­ющим макрососудистые осложнения СД2. Между тем исполь­зование инновационных сахароснижающих препаратов не только способствует улучшению качества гликемического контроля, но также предполагает и снижение липотоксичности [38].

Метформин. В метаанализе J.R. Su и соавт. [39] пока­зано, что использование метформина у пациентов с СД2 ассоциируется с активацией MAPK, повышением инсулиночувствительности, экпрессии гена адипонектина и, соответ­ственно, уровня адипонектина [на 0,19 (0,09; 0,30) нмоль/л, р<0,001].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. В рандомизи­рованном клиническом исследовании (РКИ) START-J Study (Effect of SitagLiptin on Adiponectin and oxidative stress in Diabetic Patients, Japan, #UMIN000004721) с участием япон­ских пациентов с СД2 было установлено, что терапия ситаглиптином в течение 3 мес способствует повышению уровня адипонектина с 6,7±0,8 до 7,4±1,0 (p=0,034) до наступления снижения массы тела [40]. В метаанализе 10 РКИ, выполнен­ном X. Liu и соавт. [41] и включившем 1495 пациентов с СД2, было показано, что глиптины (ситаглиптин, вилдаглиптин) повышают уровень адипонектина [межгрупповое различие с плацебо составило 0,74 (0,45;1,03) мкг/мл] вследствие повышения уровня активного ГПП-1, а также ферментов антиоксидантного профиля.

Инкретиномиметики. Исследователями из Китая было продемонстрировано, что при сопоставимом улучшении каче­ства гликемического контроля (-1%) у пациентов с СД2, ранее принимавших фоновую монотерапию метформином (2 г/сут), введение в течение 4 мес лираглутида в сравнении с приемом глимепирида в суточной дозе 4 мг характеризуется достоверно статистически значимым повышением уровня ади­понектина (+0,74±0,19 vs -0,44±0,09 нг/мл, p<0,05) и сниже­нием резистина (-1,34±0,34 vs +0,14±0,41 пг/мл, p<0,05) [42].

Тиозалидиндионы повышают секрецию адипонектина посредством активации PPARγ в адипоцитах. При этом в атеросклеротических бляшках отмечается повышение уровня киназы-3, связанной с рецептором ИЛ-1, и снижение экс­прессии белка-хемоаттрактанта моноцитов 1-го типа [43].

Ингибиторы SGLT2 повышают уровень адипонектина при воздействии на адипонектин-зависимый рецептор PPARδ, ингибирующий SGLT2 в почках. При этом повышение уровня адипонектина способствует усилению ингибирования SGLT2. Активация сигнального пути "PPARδ - адпонектин - SGLT2" способствует усилению глюкозо- и натрийуреза и позволяет контролировать как уровень гликемии, так и артериальное давление [44]. В экспериментальной мыши­ной модели Apo-/- было показано, что терапия в течение 8 нед другим представителем глифлозинов - эмпаглифлозином характеризуется более значимым сокращением площади атеросклеротических бляшек в сравнении с глимепиридом, и это сопровождается снижением инсулинорезистентности и концентрации цитокинов (ФНОα, ИЛ-6, моноцитарного хемотаксического протеина-1 MCP-1), амилоида А и микро­альбуминурии. Терапия ингибитором SGLT2 способствовала уменьшению массы тела, размеров адипоцитов, степени выраженности жирового гепатоза, снижению экспрес­сии мРНК генов FNO, Il6 и Mcp-1 и, соответственно, сниже­нию миграции в атеросклеротические бляшки цитокинов, ответственных за развитие хронического воспаления [45]. Показано, что назначение дапаглифлозина (5 мг/сут) тучным пациентам с СД2 в течение 12 нед вызывает снижение инсулинорезистентности и позволяет корректировать гипоадипонектинемию (повышение уровня адипонектина с 5,1±2,3 до 6,7±4,2 мкг/мл, р<0,01). Также отмечено снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка с 2410±2814 до 1607±1960 нг/мл (р<0,01) [46].

Микробиота также оказывает влияние на уровень адипо­нектина. Показано, что в экспериментальных условиях клетки Панета кишечника секретируют адипонектин, FABP4 (белок, связывающий жирные кислоты) и адипсин (фактор компле­мента D). При этом экспрессия гена адипонектина регулиру­ется кишечными молочнокислыми бактериями Lactobacillus штамма NK6 посредством активации ядерного фактора транскрипции NF-kB и MAPK [47]. Липополисахариды кле­точной стенки грамотрицательных бактерий способствуют запуску инсулинорезистентости, висцерального ожирения, СД2, метаболической эндотоксемии и снижению уровня адипонектина [48].

Адипонектин и нутрицевтика. Насыщенные жирные кислоты с четным числом атомов углерода (миристиновая, пальмитиновая и стеариновая), синтезируемые с помощью коэнзима А и содержащиеся в продуках животного проис­хождения, также ассоциируются с развитием гипоадипонектинемии. Максимальное устранение модифицируемых нутрицевтических факторов, прежде всего - вестернизации питания, способствует нефармакологической коррекции гипоадипонектинемии [2, 49].

Выводы

1. Гипоадипонектинемия у пациентов с СД2 на фоне висцерального ожирения является ключевым патогенети­ческим звеном развития нарушений углеводного обмена (усиление инсулинорезистентности и снижение секреции инсулина).

2. В условиях гипоадипонектинемии не проявляются положительные метаболические, противовоспалитель­ные, антиоксидантные, противоопухолевые эффекты про­текторного инсулин-сенситайзера гормона адипонектина.

3. Модель гомеостаза адипонектина и расчетные фор­мулы для оценки адипонектинрезистентности должны использоваться для выявления риска развития осложнений СД2, в частности его фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых осложнений.

4. Использование инновационной сахароснижающей терапии позволяет в различной степени устранять гипоадипонектинемию у пациентов с СД2. Данным эффектом пре­жде всего характеризуется применение инкретинов и инги­биторов SGLT2.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nakashima R., Yamane K., Kamei N. et aL. Low serum LeveLs of totaL and high-moLecuLar-weight adiponectin predict the deveLopment of metaboLic syndrome in Japanese-Americans // J. EndocrinoL. Invest. 2011. VoL. 34, N 8. P. 615-619.

2. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Клинические аспекты генетики, нутриогенетики и фармакогенетики сахарного диабета 2-го типа // Тер. арх. 2015. Т. 87, № 8. С. 124-131.

3. de Luis D.A., IzaoLa O., de La Fuente B. et aL. rs1501299 PoLy­morphism in the adiponectin gene and their association with totaL adiponectin LeveLs, insuLin resistance and metaboLic syndrome in obese subjects // Ann. Nutr. Metab. 2016. VoL. 69, N 3-4. P. 226-231.

4. Riestra P., Gebreab S.Y., Xu R. et aL. Gender-specific associa­tions between ADIPOQ gene poLymorphisms and adiponectin LeveLs and obesity in the Jackson Heart Study cohort // BMC Med. Genet. 2015. VoL. 16. P. 65.

5. HoLLand W.L., Xia J.Y., Johnson J.A. et aL. InducibLe overexpression of adiponectin receptors highLight the roLes of adiponectin-induced ceramidase signaLing in Lipid and gLucose homeostasis // MoL. Metab. 2017. VoL. 6, N 3. P. 267-275.

6. EL Husseny M.W., Mamdouh M., Shaban S. et aL. Adipokines: potentiaL therapeutic targets for vascuLar dysfunction in type II dia­betes meLLitus and obesity // J. Diabetes Res. 2017. VoL. 2017. ArticLe ID 8095926.

7. Пашенцева А., Вербовой А., Шаронова Л. Адипонектин: биологические и патофизиологические эффекты // Врач. 2016. № 8. С. 12-15.

8. Терещенко И.В., Каменских Я.А., Суслина А.А. Адипонектин в норме и патологии // Тер. арх. 2016. Т. 88, № 12. С. 126-132.

9. Ruan H., Dong L.Q. Adiponectin signaLing and function in insuLin target tissues // J. MoL. CeLL. BioL. 2016. VoL. 8, N 2. P. 101-109.

10. Liu Z., Xiao T., Peng X. et aL. APPLs: More than just adiponectin receptor binding proteins // CeLL SignaL. 2017. VoL. 32. P. 76-84.

11. Reibe-PaL S., Febbraio M.A. Adiponectin serenades ceramidase to improve metaboLism // MoL. Metab. 2017. VoL. 6, N 3. P. 233-235.

12. Weber K.S., Strassburger K., Pacini G. et aL. CircuLating adi-ponectin concentration is inverseLy associated with gLucose toLerance and insuLin secretion in peopLe with newLy diagnosed diabetes // Diabet. Med. 2017. VoL. 34, N 2. P. 239-244.

13. Ntzouvani A., FragopouLou E., Panagiotakos D. et aL. Reduced circuLating adiponectin LeveLs are associated with the metaboLic syn­drome independentLy of obesity, Lipid indices and serum insuLin LeveLs: a cross-sectionaL study // Lipids HeaLth Dis. 2016. VoL. 15, N 1. P. 140.

14. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D. et aL. RoLe of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes meLLitus // Can. J. Diabetes. 2017. VoL. 41, N 3. P. 259-265.

15. Zhang J., Xia L., Zhang F. et aL. A noveL mechanism of diabetic vascuLar endotheLiaL dysfunction: hypoadiponectinemia-induced NLRP3 infLammasome activation // Biochim. Biophys. Acta. 2017. VoL. 1863, N 6. P. 1556-1567.

16. Zhao W., Wu C., Li S., Chen X. Adiponectin protects paLmitic acid induced endotheLiaL infLammation and insuLin resistance via reguLating ROS/IKKβ pathways // Cytokine. 2016. VoL. 88. P. 167-176.

17. Okamoto Y. Adiponectin provides cardiovascuLar protection in metaboLic syndrome // CardioL. Res. Pract. 2011. VoL. 2011. ArticLe ID 313179.

18. Gorgui J., Gasbarrino K., Georgakis M.K. et aL. CircuLating adiponectin LeveLs in reLation to carotid atheroscLerotic pLaque presence, ischemic stroke risk, and mortaLity: a systematic review and meta-anaLyses // MetaboLism. 2017. VoL. 69. P. 51-66.

19. Kizer J.R. Adiponectin, cardiovascuLar disease, and mortaLity: parsing the duaL prognostic impLications of a compLex adipokine // Me­taboLism. 2014. VoL. 63, N 9. P. 1079-1083.

20. BeLaLcazar L.M., Lang W., Haffner S.M. et aL. Improving adiponectin LeveLs in individuaLs with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD // Diabetes Care. 2015. VoL. 38, N 8. P. 1544-1550.

21. Gasbarrino K., Gorgui J., Nauche B. et aL. CircuLating adiponectin and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-anaL­ysis // MetaboLism. 2016. VoL. 65, N 7. P. 968-986.

22. Gasbarrino K., Zheng H., Hafiane A. et aL. Decreased adiponectin-mediated signaLing through the AdipoR2 pathway is associated with carotid pLaque instabiLity // Stroke. 2017. VoL. 48, N 4. P. 915-924.

23. Sente T., Van Berendoncks A.M., Hoymans V.Y., Vrints C.J. Adiponectin resistance in skeLetaL muscLe: pathophysioLogicaL impLications in chronic heart faiLure // J. Cachexia Sarcopenia MuscLe. 2016. VoL. 7, N 3. P. 261-274.

24. Sente T., Gevaert A., Van Berendoncks A. et aL. The evoLving roLe of adiponectin as an additive biomarker in HFrEF // Heart FaiL. Rev. 2016. VoL. 21, N 6. P. 753-769.

25. Peri-Okonny P.A., Ayers C., MaaLouf N. et aL. Adiponectin pre­dicts against incident hypertension independent of body fat distribu­tion: observations from the DaLLas Heart Study // Diabetes Metab. Res. Rev. 2017. VoL. 33, N 2.

26. Kim D.H., Kim C., Ding E.L. et aL. Adiponectin LeveLs and the risk of hypertension: a systematic review and meta-anaLysis // Hypertension. 2013. VoL. 62, N 1. P. 27-32.

27. Lopez-JaramiLLo P., Gomez-ArbeLaez D., Lopez-Lopez J. et aL. The roLe of Leptin/adiponectin ratio in metaboLic syndrome and diabetes // Horm. MoL. BioL. CLin. Investig. 2014. VoL. 18, N 1. P. 37-45.

28. Kim J.Y., Yadav D., Ahn S.V., Koh S.B. A prospective study of serum adiponectin and regression of metaboLic syndrome: the ARIRANG study // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015. VoL. 466, N 2. P. 201-205.

29. Kang D.R., Yadav D., Koh S.B. et aL. Impact of serum Leptin to adi­ponectin ratio on regression of metaboLic syndrome in high-risk individ­uaLs: The ARIRANG Study // Yonsei Med. J. 2017. VoL. 58, N 2. P. 339-346.

30. Iwan-Zietek I., Ruszkowska-Ciastek B., MichaLska M. et aL. Asso­ciation of adiponectin and Leptin-to-adiponectin ratio with the function of pLateLets in morbidLy obese patients // J. PhysioL. PharmacoL. 2016. VoL. 67, N 4. P. 555-561.

31. Bairwa S.C., Rajapurohitam V., Gan X.T. et aL. Cardiomyocyte antihypertrophic effect of adipose tissue conditioned medium from rats and its abrogation by obesity is mediated by the Leptin to adiponectin ratio // PLoS One. 2016. VoL. 11, N 1. ArticLe ID e0145992.

32. DuLLaart R.P., Gruppen E.G., ConneLLy M.A. et aL. GLycA, a biomarker of infLammatory gLycoproteins, is more cLoseLy reLated to the Leptin/adiponectin ratio than to gLucose toLerance status // CLin. Biochem. 2015. VoL. 48, N 12. P. 811-814.

33. Gumanova N.G., GavriLova N.E., Chernushevich O.I. et aL. Ratios of Leptin to insuLin and adiponectin to endotheLin are sex-dependentLy associated with extent of coronary atheroscLerosis // Biomarkers. 2017. VoL. 22, N 3-4. P. 239-245.

34. Upadhyaya S., Kadamkode V., Mahammed R. et aL. Adiponectin and IL-6: mediators of infLammation in progression of heaLthy to type 2 diabetes in Indian popuLation // Adipocyte. 2014. VoL. 3, N 1. P. 39-45.

35. Xu X., Lai Y., Yang G. et aL. Adiponectin/(FBGxFIns) as a predictor of insuLin sensitivity and metaboLic syndrome in patients with poLycystic ovary syndrome // Medicine (BaLtimore). 2016. VoL. 95, N 49. P. e5524.

36. Matsuhisa M., Yamasaki Y., Emoto M. et aL. A noveL index of in­suLin resistance determined from the homeostasis modeL assessment index and adiponectin LeveLs in Japanese subjects // Diabetes Res. CLin. Pract. 2007. VoL. 77, N 1. P. 151-154.

37. ViLeLa B.S., Vasques A.C., Cassani R.S. et aL. The HOMA-Adiponectin (HOMA-AD) cLoseLy mirrors the HOMA-IR index in the screening of insuLin resistance in the BraziLian MetaboLic Syndrome Study (BRAMS) // PLoS One. 2016. VoL. 11, N 8. ArticLe ID e0158751.

38. Lim S., Quon M.J., Koh K.K. et aL. ModuLation of adiponectin as a potentiaL therapeutic strategy // AtheroscLerosis. 2014. VoL. 233, N 2. P. 721-728.

39. Su J.R., Lu Z.H., Su Y. et aL. ReLationship of serum adiponectin LeveLs and metformin therapy in patients with type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. 2016. VoL. 48, N 2. P. 92-98.

40. Hibuse T., Maeda N., Kishida K. et aL. A piLot three-month sitagLiptin treatment increases serum adiponectin LeveL in Japanese pa­tients with type 2 diabetes meLLitus - a randomized controLLed triaL START-J study // Cardiovasc. DiabetoL. 2014. VoL. 13. P. 96.

41. Liu X., Men P., Wang Y. et aL. Impact of dipeptidyL peptidase-4 inhibitors on serum adiponectin: a meta-anaLysis // Lipids HeaLth Dis. 2016. VoL. 15, N 1. P. 204.

42. Li D., Xu X., Zhang Y. et aL. LiragLutide treatment causes upreguLation of adiponectin and down-reguLation of resistin in Chinese type 2 diabetes // Diabetes Res. CLin. Pract. 2015. VoL. 110, N 2. P. 224-228.

43. HuLsmans M., Geeraert B., ArnouLd T. et aL. PPAR agonist-induced reduction of Mcp1 in atheroscLerotic pLaques of obese, insuLin-resistant mice depends on adiponectin-induced Irak3 expression // PLoS One. 2013. VoL. 8, N 4. ArticLe ID e62253.

44. Zhu Z. BR 08-1 high sodium intake reduction in diabetes with hypertension // J. Hypertens. 2016. VoL. 34, suppL. 1. P. e544.

45. Han J.H., Oh T.J., Lee G. et aL. The beneficiaL effects of empagLifLozin, an SGLT2 inhibitor, on atheroscLerosis in ApoE -/- mice fed a western diet // DiabetoLogia. 2017. VoL. 60, N 2. P. 364-376.

46. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Naito T. Changes in LeveLs of biomarkers associated with adipocyte function and insuLin and gLucagon kinetics during treatment with dapagLifLozin among obese type 2 diabetes meLLitus patients // Drugs R. D. 2016. VoL. 16, N 3. P. 255-261.

47. Su X., Yan H., Huang Y. et aL. Expression of FABP4, adipsin and adiponectin in Paneth ceLLs is moduLated by gut LactobaciLLus // Sci. Rep. 2015. VoL. 5. ArticLe ID 18588.

48. Taira R., Yamaguchi S., Shimizu K. et aL. BacteriaL ceLL waLL com­ponents reguLate adipokine secretion from visceraL adipocytes // J. CLin. Biochem. Nutr. 2015. VoL. 56, N 2. P. 149-154.

49. Kurotani K., Sato M., Yasuda K. et aL. Even- and odd-chain sat­urated fatty acids in serum phosphoLipids are differentiaLLy associated with adipokines // PLoS One. 2017. VoL. 12, N 5. ArticLe ID e0178192.

REFERENCES

1. Nakashima R., Yamane K., Kamei N., et aL. Low serum LeveLs of totaL and high-moLecuLar-weight adiponectin predict the deveLopment of metaboLic syndrome in Japanese-Americans. J EndocrinoL Invest. 2011; 34 (8): 615-9.

2. Ametov A.S., Kamynina L.L., Akhmedova Z.G. Type 2 diabetes meL­Litus: cLinicaL aspects of genetics, nutrigenetics, and pharmacogenetics. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2015; 87 (8): 124-31. (in Russian).

3. de Luis D.A., IzaoLa O., de La Fuente B., et aL. rs1501299 PoLy­morphism in the adiponectin gene and their association with totaL adiponectin LeveLs, insuLin resistance and metaboLic syndrome in obese subjects. Ann Nutr Metab. 2016; 69 (3-4): 226-31.

4. Riestra P., Gebreab S.Y., Xu R., et aL. Gender-specific associa­tions between ADIPOQ gene poLymorphisms and adiponectin LeveLs and obesity in the Jackson Heart Study cohort BMC Med Genet. 2015; 16: 65.

5. HoLLand W.L., Xia J.Y., Johnson J.A., et aL. InducibLe overexpression of adiponectin receptors highLight the roLes of adiponectin-induced ceramidase signaLing in Lipid and gLucose homeostasis. MoL Metab. 2017; 6 (3): 267-75.

6. EL Husseny M.W., Mamdouh M., Shaban S., et aL. Adipokines: po­tentiaL therapeutic targets for vascuLar dysfunction in type II diabetes meLLitus and obesity. J Diabetes Res. 2017; 2017: 8095926.

7. Pashentseva A., Verbovoy A., Sharonova L. Adiponectin: bioLog­icaL and pathophysioLogicaL effects. Vrach [Physician]. 2016; (8): 12-5. (in Russian).

8. Tereshchenko I.V., Kamenskikh Ya.A., SusLina A.A. Adiponectin in heaLth and disease. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2016; 88 (12): 126-32. (in Russian) 9. Ruan H., Dong L.Q. Adiponectin signaLing and function in insuLin target tissues. J MoL CeLL BioL. 2016; 8 (2): 101-9.

10. Liu Z., Xiao T., Peng X., et aL. APPLs: more than just adiponectin receptor binding proteins. CeLL SignaL. 2017; 32: 76-84.

11. Reibe-PaL S., Febbraio M.A. Adiponectin serenades ceramidase to improve metaboLism. MoL Metab. 2017; 6 (3): 233-5.

12. Weber K.S., Strassburger K., Pacini G., et aL. CircuLating adiponectin concentration is inverseLy associated with gLucose toLerance and insuLin secretion in peopLe with newLy diagnosed diabetes. Diabet Med. 2017; 34 (2): 239-44.

13. Ntzouvani A., FragopouLou E., Panagiotakos D., et aL. Reduced circuLating adiponectin LeveLs are associated with the metaboLic syn­drome independentLy of obesity, Lipid indices and serum insuLin LeveLs: a cross-sectionaL study. Lipids HeaLth Dis. 2016; 15 (1): 140.

14. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D., et aL. RoLe of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes meLLitus. Can J Dia­betes. 2017; 41 (3): 259-65.

15. Zhang J., Xia L., Zhang F., et aL. A noveL mechanism of diabetic vas­cuLar endotheLiaL dysfunction: hypoadiponectinemia-induced NLRP3 infLammasome activation. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863 (6): 1556-67.

16. Zhao W., Wu C., Li S., Chen X. Adiponectin protects paLmitic acid induced endotheLiaL infLammation and insuLin resistance via reguLating ROS/IKKβ pathways. Cytokine. 2016; 88: 167-76.

17. Okamoto Y. Adiponectin provides cardiovascuLar protection in metaboLic syndrome. CardioL Res Pract. 2011; 2011: 313179.

18. Gorgui J., Gasbarrino K., Georgakis M.K., et aL. CircuLating adiponectin LeveLs in reLation to carotid atheroscLerotic pLaque presence, ischemic stroke risk, and mortaLity: a systematic review and meta-anaLyses. MetaboLism. 2017; 69: 51-66.

19. Kizer J.R. Adiponectin, cardiovascuLar disease, and mortaLity: parsing the duaL prognostic impLications of a compLex adipokine. Metab­oLism. 2014; 63 (9): 1079-83.

20. BeLaLcazar L.M., Lang W., Haffner S.M., et aL. Improving adiponectin LeveLs in individuaLs with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD. Diabetes Care. 2015; 38 (8): 1544-50.

21. Gasbarrino K., Gorgui J., Nauche B., et aL. CircuLating adiponectin and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-anaLysis. MetaboLism. 2016; 65 (7): 968-86.

22. Gasbarrino K., Zheng H., Hafiane A., et aL. Decreased adiponectin-mediated signaLing through the AdipoR2 pathway is associated with carotid pLaque instabiLity. Stroke. 2017; 48 (4): 915-24.

23. Sente T., Van Berendoncks A.M., Hoymans V.Y., Vrints C.J. Adiponectin resistance in skeLetaL muscLe: pathophysioLogicaL impLications in chronic heart faiLure. J Cachexia Sarcopenia MuscLe. 2016; 7 (3): 261-74.

24. Sente T., Gevaert A., Van Berendoncks A., et aL. The evoLving roLe of adiponectin as an additive biomarker in HFrEF. Heart FaiL Rev. 2016; 21 (6): 753-69.

25. Peri-Okonny P.A., Ayers C., MaaLouf N., et aL. Adiponectin pre­dicts against incident hypertension independent of body fat distribu­tion: observations from the DaLLas Heart Study. Diabetes Metab Res Rev. 2017; 33 (2).

26. Kim D.H., Kim C., Ding E.L., et aL. Adiponectin LeveLs and the risk of hypertension: a systematic review and meta-anaLysis. Hypertension. 2013; 62 (1): 27-32.

27. Lopez-JaramiLLo P., Gomez-ArbeLaez D., Lopez-Lopez J., et aL. The roLe of Leptin/adiponectin ratio in metaboLic syndrome and diabetes. Horm MoL BioL CLin Investig. 2014; 18 (1): 37-45.

28. Kim J.Y., Yadav D., Ahn S.V., Koh S.B. A prospective study of serum adiponectin and regression of metaboLic syndrome: the ARIRANG study. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 466 (2): 201-5.

29. Kang D.R., Yadav D., Koh S.B., et aL. Impact of serum Leptin to adiponectin ratio on regression of metaboLic syndrome in high-risk indi­viduaLs: the ARIRANG Study. Yonsei Med J. 2017; 58 (2): 339-46.

30. Iwan-Zietek I., Ruszkowska-Ciastek B., MichaLska M., et aL. As­sociation of adiponectin and Leptin-to-adiponectin ratio with the func­tion of pLateLets in morbidLy obese patients. J PhysioL PharmacoL. 2016; 67 (4): 555-61.

31. Bairwa S.C., Rajapurohitam V., Gan X.T., et aL. Cardiomyocyte antihypertrophic effect of adipose tissue conditioned medium from rats and its abrogation by obesity is mediated by the Leptin to adiponectin ratio. PLoS One. 2016; 11 (1): e0145992.

32. DuLLaart R.P., Gruppen E.G., ConneLLy M.A., et aL. GLycA, a biomarker of infLammatory gLycoproteins, is more cLoseLy reLated to the Leptin/adiponectin ratio than to gLucose toLerance status. CLin Biochem. 2015; 48 (12): 811-4.

33. Gumanova N.G., GavriLova N.E., Chernushevich O.I., et aL. Ratios of Leptin to insuLin and adiponectin to endotheLin are sex-dependentLy associated with extent of coronary atheroscLerosis. Biomarkers. 2017; 22 (3-4): 239-45.

34. Upadhyaya S., Kadamkode V., Mahammed R., et aL. Adiponectin and IL-6: mediators of infLammation in progression of heaLthy to type 2 diabetes in Indian popuLation. Adipocyte. 2014; 3 (1): 39-45.

35. Xu X., Lai Y., Yang G., et aL. Adiponectin/(FBGxFIns) as a predictor of insuLin sensitivity and metaboLic syndrome in patients with poLycystic ovary syndrome. Medicine (BaLtimore). 2016; 95 (49): e5524.

36. Matsuhisa M., Yamasaki Y., Emoto M., et aL. A noveL index of in­suLin resistance determined from the homeostasis modeL assessment index and adiponectin LeveLs in Japanese subjects. Diabetes Res CLin Pract. 2007; 77 (1): 151-4.

37. ViLeLa B.S., Vasques A.C., Cassani R.S., et aL. The HOMA-Adiponectin (HOMA-AD) cLoseLy mirrors the HOMA-IR index in the screening of insuLin resistance in the BraziLian MetaboLic Syndrome Study (BRAMS). PLoS One. 2016; 11 (8): e0158751.

38. Lim S., Quon M.J., Koh K.K., et aL. ModuLation of adiponectin as a potentiaL therapeutic strategy. AtheroscLerosis. 2014; 233 (2): 721-8.

39. Su J.R., Lu Z.H., Su Y., et aL. ReLationship of serum adiponectin LeveLs and metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2016; 48 (2): 92-8.

40. Hibuse T., Maeda N., Kishida K., et aL. A piLot three-month sitagLiptin treatment increases serum adiponectin LeveL in Japanese patients with type 2 diabetes meLLitus - a randomized controLLed triaL START-J study. Cardiovasc DiabetoL. 2014; 13: 96.

41. Liu X., Men P., Wang Y., et aL. Impact of dipeptidyL peptidase-4 inhibitors on serum adiponectin: a meta-anaLysis. Lipids HeaLth Dis. 2016; 15 (1): 204.

42. Li D., Xu X., Zhang Y., et aL. LiragLutide treatment causes upreguLation of adiponectin and downreguLation of resistin in Chinese type 2 diabetes. Diabetes Res CLin Pract. 2015; 110 (2): 224-8.

43. HuLsmans M., Geeraert B., ArnouLd T., et aL. PPAR agonist-induced reduction of Mcp1 in atheroscLerotic pLaques of obese, insuLin-resistant mice depends on adiponectin-induced Irak3 expression. PLoS One. 2013; 8( 4): e62253.

44. Zhu Z. BR 08-1 high sodium intake reduction in diabetes with hypertension. J Hypertens. 2016; 34 (1): e544.

45. Han J.H., Oh T.J., Lee G., et aL. The beneficiaL effects of empagLifLozin, an SGLT2 inhibitor, on atheroscLerosis in ApoE -/- mice fed a western diet. DiabetoLogia. 2017; 60 (2): 364-76.

46. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Naito T., et aL. Changes in LeveLs of biomarkers associated with adipocyte function and insuLin and gLucagon kinetics during treatment with dapagLifLozin among obese type 2 diabetes meLLitus patients. Drugs R D. 2016; 16 (3): 255-61.

47. Su X., Yan H., Huang Y., et aL. Expression of FABP4, adipsin and adiponectin in Paneth ceLLs is moduLated by gut LactobaciLLus. Sci Rep. 2015; 5: 18588.

48. Taira R., Yamaguchi S., Shimizu K., et aL. BacteriaL ceLL waLL com­ponents reguLate adipokine secretion from visceraL adipocytes. J CLin Biochem Nutr. 2015; 56 (2): 149-54.

49. Kurotani K., Sato M., Yasuda K., et aL. Even- and odd-chain sat­urated fatty acids in serum phosphoLipids are differentiaLLy associated with adipokines. PLoS One. 2017; 12 (5): e0178192.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»