Клинические аспекты применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с сахарным диабетом типа 2: от научных исследований к амбулаторной практике

Резюме

Инсулинотерапия при сахарном диабете типа 2 (СД2) имеет особое значение. Достижение целевых показателей гликемии с помощью своевременного назначения инсулина не только снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений данной патологии, но и способствует сохранению секреторного резерва β-клеток поджелудочной железы за счет ликвидации глюкозотоксичности. Ведущая роль в фор­мировании стабильного гликемического фона принадлежит базальному инсулину как прототипу базальной секреции инсулина. Несмотря на очевидные преимущества уже имеющихся базальных аналогов инсулина, при их применении у многих пациентов с СД2 по-прежнему наблюдаются гипогликемии, усиление аппетита и, как следствие, увеличение массы тела. В статье представлен клинический анализ применения инсулина гларгин концентрацией 300 ЕД/мл у 144 пациентов с СД2 в амбулаторной практике. Подробно описаны особенности и точки контроля в различных клинических ситуациях: при инициации инсулинотерапии, при переводе на гларгин 300 ЕД/мл, что позволит использовать новый препарат базального инсулина с макси­мальной эффективностью.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, препараты базального инсулина, глюкозотоксичность, практическое применение, клинические особенности, инициация инсулинотерапии, НПХ-инсулин, Лантус, Туджео, гларгин 100 ЕД/мл, гларгин 300 ЕД/мл

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 3. С. 39-54.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-13004.

В соответствии с определением, сахарный диабет (СД) типа 2 (СД2) - это нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественно инсулинорезистентностью (ИР) и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с ИР или без нее [1].

Сложно представить, но за этими общими фразами скры­вается - без преувеличения - трагедия современной циви­лизации. Это утверждение имеет под собой веские основа­ния.

Начать с того, что СД2 играет доминирующую роль в структуре СД, составляя 85-90% всех выявленных случаев данного заболевания [2], поэтому все активно обсуждае­мые медико-социальные и эпидемиологические аспекты СД в первую очередь и в полной мере относятся к СД2.

На сегодняшний день в мире уже насчитывается более 425 млн больных СД, и их количество продолжает стреми­тельно увеличиваться, опережая самые смелые предполо­жения [3]. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к 2025 г. число людей с установленным диагнозом "сахарный диабет" превысит 552 млн, что вызы­вает вполне обоснованное беспокойство [2]. Эпидемиологи­ческую ситуацию с СД2 в России подробно демонстрируют результаты всероссийского исследования NATION. Согласно полученным данным, СД2 страдают 5,4% взрослого насе­ления РФ в возрасте 20-79 лет, т.е. приблизительно 6 млн жителей [4].

Патогенетические аспекты СД2 обусловливают ряд клинически неблагоприятных особенностей заболевания. Благодаря остаточной секреции инсулина СД2 развивается исподволь и у большинства людей годами протекает абсо­лютно бессимптомно, не причиняя особых беспокойств. Это прекрасно иллюстрируют результаты NATION, к которым мы будем обращаться. Из всех пациентов с СД2 в цитируемом исследовании в 54% случаев (а это более 3 млн человек) данный диагноз был установлен впервые [4].

Между тем хроническая гипергликемия, в том числе бес­симптомная, вызывает целый каскад серьезных поврежде­ний в организме. Она губительно действует на сосуды всех калибров и является мощнейшим катализатором систем­ного атеросклеротического процесса. Поэтому СД2 относят к заболеваниям с высоким сердечно-сосудистым риском, а такие сосудистые катастрофы, как острый инфаркт мио­карда, инсульт, нетравматические ампутации нижних конеч­ностей и др., рассматривают в контексте его поздних ослож­нений [2, 5, 6].

Важно знать: свыше 50% людей в момент установления диагноза СД уже имеют те или иные признаки сосудистых поражений [2]. Это еще раз подчеркивает необходимость активной терапевтической позиции, чтобы максимально избежать дальнейшего прогрессирования осложнений. Надо отметить, что бессимптомная гипергликемия играет еще одну негативную роль: сложно убедить пациента неза­медлительно вступить на борьбу с повышенной глюкозой, мотивировать на лечение.

Следует учитывать, что большинство пациентов с СД2 -лица старшего возраста, нередко с отягощенным соматиче­ским фоном. А коморбидность в свою очередь определяет не только индивидуальные цели лечения СД, выбор сахароснижающей терапии, но и существенно ограничивает возмож­ности достижения компенсации.

Итак, не приходится сомневаться: СД2 - тяжелое, очень коварное заболевание, вследствие осложнений приводящее к ранней инвалидизации, снижению продолжительности жизни, требующее серьезного комплексного лечебного под­хода. Но несмотря на все объективные трудности мы имеем реальные рычаги воздействия, позволяющие опровергнуть любые негативные прогнозы в отношении прогрессирования этой патологии.

Такие крупномасштабные клинические исследования, как UKPDS, ADVANCE, VADT и др., четко установили зависимость развития сосудистых осложнений СД2 от качества контроля гликемии. Они доказали, что интенсивный контроль глике­мии сопровождается значимым снижением частоты разви­тия микро- и макрососудистых осложнений СД. Кроме того, вышеописанные исследования показали, что неагрессивная лечебная тактика, подразумевающая поэтапное назначение сахароснижающих препаратов и плавное снижение гликированного гемоглобина (HbAk), наиболее безопасна для пациентов. Данные работы очень подробно осветили тему гипогликемий как важнейшего фактора сердечно-сосуди­стой летальности и подчеркнули необходимость выбора индивидуальных целей лечения в каждом клиническом случае [2, 6].

Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: что в реальной жизни?

Ответ на этот вопрос отражен в результатах NATION: у каждого 5-го взрослого с СД2 уровень HbA ≥9% [4].

Обсуждать причины столь печальной статистики можно бесконечно долго. По нашему мнению, основной корень зла в сложившейся ситуации - глубокое недопонимание всеми участниками лечебного процесса (врачами и пациентами) серьезности и тяжести СД2, патогенетических механизмов, лежащих в основе его развития и прогрессирования. Ведь долгое время считали, что это более легкая форма СД, обу­словленная ИР, которую следует лечить диетой в сочетании с физическими нагрузками, а инсулинотерапию исполь­зовали в самых крайних случаях, как последнее средство. Достаточно вспомнить длительно существовавший термин "инсулинонезависимый сахарный диабет", который, по сути, определял логику и лечебную тактику у больных СД2.

Вследствие этой глобальной недооценки вытекают раз­личные факторы плохой компенсации: и клиническая инер­ция врача, и низкая мотивация пациентов, и т.д. К отягча­ющим обстоятельствам, как мы уже упоминали, относятся бессимптомное течение гипергликемии при СД2 и общий соматический статус наших пациентов. С одной стороны, при хорошем самочувствии, больные еще не прочувство­вали всю опасность повышенной глюкозы, поэтому весьма легкомысленно относятся к своему здоровью по принципу "Авось рассосется!". Возможно, эта позиция обусловлена страхом перед СД. Отмечено, что нередко самыми мотивиро­ванными становятся люди, чей диабетический путь начался со срочной госпитализации в эндокринологический стацио­нар. Увидев воочию, без прикрас и ретуши, к чему приводит плохой контроль СД, они активно включаются в лечебный процесс. С другой стороны, когда у больного слишком много жалоб, обусловленных целым букетом болезней: подъемы артериального давления (АД), одышка при малейшем дви­жении, постоянные головокружения, боли в суставах и пр., часто ему уже не до целевого контроля гликемии. Нередко на приеме можно услышать: "Доктор, какой инсулин? Какой сахар? И так болячек полно, уж скоро на тот свет, как-нибудь доживу". Не следует забывать, что большинство пациен­тов с СД2 - люди зрелого возраста со своими жизненными установками, привычками, взглядами, сформированными годами. Они смотрят на весь окружающий мир и на лечение своего заболевания через призму личного опыта, очень избирательно воспринимая рекомендации врача. Очевидно, что и доктора в таких ситуациях быстро устают от бесконеч­ного сопротивления, самовольной коррекции назначенной терапии и невольно опускают руки, что тоже не способствует успеху.

Резюмируя все вышесказанное, лечение больных СД2 на протяжении значительного времени можно образно опи­сать, перефразируя известные строки: "Ах, обмануть меня нетрудно - я сам обманываться рад...". Пациенты делают вид, что услышали врачей и с завтрашнего дня кардинально изме­нят свою жизнь: запишутся в бассейн, перейдут на рацио­нальное питание, полюбят движение, будут регулярно пить назначенные лекарства и аккуратно вести дневник самокон­троля. А врачи в свою очередь делают вид, что верят и лечат, годами перетасовывая различные классы сахароснижающих препаратов (ССП) и уговаривая на один инсулиновый укол, в то время как больному давно показан интенсифицирован­ный режим инсулинотерапии.

Что в итоге? Хроническая гипергликемия и то невероятно тяжелое чувство, которое, мы полагаем, испытывал каждый доктор, узнав, что с его пациентом случилась та или иная катастрофа. Перелистывая историю болезни, перебирая в уме факты, мы снова пытаемся понять: что, когда и на каком этапе заболевания нужно было сделать, чтобы предотвра­тить трагедию.

Патогенез развития и прогрессирования сахарного диабета типа 2: в фокусе β-клетка поджелудочной железы

Обратимся к последним научным исследованиям.

До недавнего времени ведущей причиной развития СД2 считали ИР. Однако при снижении чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей здоровые β-клетки быстро адаптируются с этому состоя­нию, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. Следовательно, без нарушенной секреции инсулина гипергликемия развиваться не может. Таким образом, в настоящее время представлена убеди­тельная доказательная база, что первоначальный дефект, лежащий в основе СД2, - патология на уровне β-клеток под­желудочной железы. Поэтому многие авторы считают, что развитие и прогрессирование СД2 можно рассматривать через призму метаболических и функциональных изменений β-клеток [2, 6].

Помимо их первоначального генетически обусловлен­ного дефекта колоссальную отрицательную роль играет поражение β-клеток, вызванное хронической гиперглике­мией, так называемая глюкозотоксичность. Действительно, если острое повышение уровня глюкозы стимулирует выброс инсулина для восстановления гомеостатического равно­весия, то постоянная гипергликемия, напротив, подавляет секрецию инсулина, нарушает неогенез и ускоряет гибель β-клеток. Какие уровни глюкозы уже опасны и в чем это про­является? Ранним признаком дисфункции β-клеток является повышение гликемии натощак >5,6 ммоль/л. При концен­трации глюкозы >6,4 ммоль/л β-клетки уже перестают ее узнавать, что проявляется выпадением первой острой фазы секреции инсулина, а гипергликемия >8 ммоль/л является критической! Не вызывает сомнения, что глюкозотоксичность в отношении β-клеток поджелудочной железы, как и других тканей организма, начинается задолго до верифи­кации СД2. К этому моменту, как показали морфометрические исследования поджелудочной железы, масса функ­ционирующих β-клеток уже снижена на 50%, что означает уменьшение возможности их секреции инсулина также впо­ловину [2]. В дальнейшем при плохом гликемическом кон­троле СД ситуация будет только усугубляться, что приведет к заместительной инсулинотерапии уже по жизненным пока­заниям. В практическом плане это означает, что от нашей грамотной активной терапевтической позиции по достиже­нию целевого гликемического контроля во многом зависит прогрессирование СД в каждом клиническом случае!

Необходимость сохранения максимального функциональ­ного резерва β-клеток у пациентов с СД2 предполагает пере­оценку своего лечебного подхода и параметров эффективно­сти назначенной терапии с позиции глюкозотоксичности.

Является ли HbA основным показателем контроля углеводного обмена?

Хотя на сегодняшний день уровень HbA остается веду­щим критерием компенсации СД, указывающим на риск воз­никновения его поздних осложнений, он имеет ряд суще­ственных ограничений. Ведь HbA отражает только средний уровень глюкозы за предшествующие 2-3 мес, без подроб­ностей, т.е. без фиксации колебаний глюкозы в течение суток. Это как средняя температура по больнице: ориентир есть, а конкретики нет. А гипогликемия, как и постпрандиальная гипергликемия (ППГ), - важные факторы риска сер­дечно-сосудистых заболеваний и неблагоприятных исходов, что было доказано результатами многочисленных научных работ [2, 7]. Более того, HbA не улавливает тенденции в изменении суточного гликемического профиля у больных с СД2. На приеме мы часто наблюдаем следующую картину: показатель HbA соответствует целевой норме, а в днев­нике самоконтроля уже отмечаются устойчивая тенденция к гипергликемии натощак или прандиальные пики, требую­щие незамедлительной адекватной коррекции.

Woerle и соавт. показали, что при HbA <6,2% основным был вклад ППГ (около 80%), тогда как гликемия натощак имела ведущее значение (60%) при HbA >9% [2]. В этом случае нетрудно представить, насколько токсичными для β-клеток будут показатели гликемии и как пострадает их секреторная активность. Помимо этого, HbA не информа­тивен при анемиях, различных гемоглобинопатиях, железо-дефицитных состояниях, что нередко встречается у наших пациентов, особенно старшего возраста [7].

Таким образом, HbA не может служить единственным ориентиром для контроля терапии СД. Только достижение индивидуальных целей по трем взаимодополняющим точ­кам: гликемия натощак, ППГ и HbA позволяет говорить об эффективном гликемическом контроле, подобрать индиви­дуальное лечение и провести своевременную коррекцию.

Физиологические аспекты применения базального инсулина у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Как уже было упомянуто, повышение уровня глюкозы натощак - всего лишь >5,6 ммоль/л - это первый звоночек, предупреждающий о нарастающей дисфункции β-клеток поджелудочной железы. В его основе лежит усиленная про­дукция глюкозы печенью, которая возникает вследствие снижения чувствительности гепатоцитов к инсулину - пече­ночной ИР. При увеличенной нагрузке β-клетки, которые при СД2 изначально имеют те или иные дефекты, перестают справляться, что приводит к гипергликемии натощак и фор­мированию порочного круга - их вторичному повреждению уже за счет глюкозотоксичности. В физиологических усло­виях именно базальная секреция инсулина контролирует печеночный выброс, обеспечивая баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и ее захватом перифериче­скими тканями в течение ночи и длительного периода между приемами пищи [2].

В связи с этим применение препаратов базального инсулина (БИ) для стабилизации гликемии натощак у паци­ентов с СД2 абсолютно логично и патогенетически обо­сновано. Когда начинать инсулинотерапию? По мнению европейских экспертов-диабетологов (1989 г.): "Лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно" [5]. Но, принимая во внимание, что в момент уста­новление диагноза "сахарный диабет" нулевая точка отсчета осталась далеко позади, глюкозотоксичность уже привела к значительным повреждениям в организме, существенно снизив функциональный резерв β-клеток, говорить о раннем назначении инсулина не приходится. Задача, на наш взгляд, абсолютно противоположна: не опоздать, чтобы макси­мально сохранить собственную инсулиновую секрецию, что качественно улучшит как гликемический контроль, так и про­гноз заболевания с качеством жизни больных СД2.

Сложности инициации инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2: мифы и реальность

Полагаем, что все практикующие эндокринологи пре­красно знают: назначение препаратов инсулина больному СД2 - это камень преткновения, замурованный в огром­ное количество мифов, страхов и неправильных установок, описанных выше. Одна из них - абсолютная вера в то, что питание и физическая активность являются альтернативой инсулинотерапии при СД2 на все времена. Поэтому многие пациенты искренне считают, что стоит им взяться за себя: снизить массу тела, регулярно принимать таблетки, и все придет в норму, как по мановению волшебной палочки.

Надо четко понимать: изменение образа жизни, вклю­чающее рациональное питание и регулярные физические нагрузки, - это фундамент терапии СД2 на протяжении всего периода заболевания, никакие ССП, включая инсулин, его не отменяют и не заменяют. Это было неоднократно доказано как научными исследованиями, так и клинической прак­тикой [6]. Также было показано, что модификация образа жизни может предотвратить прогрессирование нарушенной толерантности к глюкозе в СД2. Положительные эффекты рационального питания и расширения физической актив­ности в первую очередь обусловлены снижением ИР пери­ферических тканей и компенсаторной гиперинсулинемией.

Таким образом, их эффективность на любом этапе лече­ния СД сомнению не подлежит. Другой вопрос: достаточно ли только этих усилий для достижения и поддержания целе­вого гликемического уровня. Если очень долго ждать, пока пациент осознает и изменит свой образ жизни, глюкозотоксичность приведет к необратимым повреждениям β-клеток и потери их функционального резерва. Результат - сниже­ние массы тела уже за счет абсолютной инсулиновой недо­статочности и инсулинотерапия в интенсифицированном режиме по жизненным показаниям.

По нашему мнению, очень важно донести до больного, что назначение инсулина - это не наказание за плохое поведение: "Много ел, мало ходил, теперь получай уколы", а необходимый терапевтический шаг, обусловленный тече­нием СД, направленный на поддержание нормогликемии. А регулярные физические нагрузки, как и рациональное питание, - это лучшая профилактика и больших доз инсу­лина, и набора массы тела на инсулинотерапии, и гиперинсулинемии. Отсюда вывод: изменить образ жизни нашим пациентам с СД2 никогда не поздно.

Что касается боязни инъекции и технических ошибок типа "не увижу цифры на шприц-ручке", "не туда уколю", "что-нибудь перепутаю" и т.д., эти опасения рассеиваются сами собой после первых уколов. Об этом давно позабо­тилась современная фарминдустрия с удобными шприц-ручками (даже предзаполненными инсулином), маленькими иглами и т.д.

Но есть и объективный серьезный барьер, препятству­ющий назначению инсулина пациентам с СД2 и титрации до цели - угроза гипогликемии. Исследования ACCORD, ADVANCE, VADT привлекли внимание врачей к этой теме, про­демонстрировав негативное влияние гипогликемий на про­гноз в отношении сердечно-сосудистых исходов [2, 5, 6, 8, 9]. Особенно это касается людей старшего возраста - нашего основного контингента больных СД2.

Поэтому доктора, гораздо глубже представляющие губи­тельные последствия гипогликемий, чем пациенты, в боль­шей степени стоят перед выбором: быть или не быть инсулинотерапии и какой препарат инсулина выбрать?

Действительно, во многом риск гипогликемий связан с фармакокинетическими и фармакодинамическими осо­бенностями различных препаратов инсулина. Идеальный БИ должен максимально соответствовать своему прото­типу - базальной секреции инсулина: длительный (24-часо­вой и более) стабильный профиль действия, воспроизводи­мая активность изо дня в день, низкий риск гипогликемий, возможность быстрой и простой титрации до целевой глике­мии натощак, минимальное влияние на массу тела [5, 10, 11]. Появление так называемых аналогов человеческого инсу­лина, которые по своему профилю работы приближались к физиологическому профилю действия эндогенного инсу­лина в здоровом организме, позволило качественно улуч­шить гликемический контроль у пациентов с СД [5, 10-12].

До недавнего времени в клинической практике мы имели следующие аналоги базального инсулина: гларгин 100 ЕД/мл (Лантус), детемир (Левемир) и деглудек (Тресиба). По своим фармакохарактеристикам они обладали неоспоримыми преимуществами в сравнении с НПХ-инсулинами: боль­шая продолжительность действия, более ровный профиль "время-действие", сниженная вариабельность и риск гипогликемий. Но и они, как показал дальнейший опыт применения, не решали всех проблем у пациентов с СД на инсулиноте-рапии, особенно в плане гипогликемии, что требовало даль­нейших научных разработок.

Их долгожданный результат - новая инновационная форма инсулина гларгина с концентрацией 300 Ед/мл (Туджео Соло Стар, "Санофи"), зарегистрированная к приме­нению в Российской Федерации с ноября 2016 г.

Фармакодинамические и фармакокинетические особенности гларгина 300 ЕД/мл (Туджео): результаты научных исследований применения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Как уже неоднократно упоминалось, действующая активная молекула в обоих препаратах, гларгине 100 ЕД/мл и гларгине 300 ЕД/мл, одна и та же. Принципиальная раз­ница заключается в следующем: Туджео содержит в 3 раза больше единиц инсулина гларгина в 1 мл объема (300 ЕД/мл) по сравнению с препаратом Лантус (100 ЕД/мл). При инъ­екции гларгина 300 ЕД/мл под кожей образуется плотное компактное депо этого лекарства. Поскольку скорость высвобождения молекул гларгина из депо пропорцио­нальна площади поверхности подкожного депо препарата, меньший объем преципитата гларгина 300 ЕД/мл обеспе­чивает более медленное и продолжительное поступление инсулина в системный кровоток по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл, имеющим больший объем преципитата. В этом и заключается суть большой концентрации. Полученные эффекты - более ровный, стабильный фармакокинетический профиль гларгина 300 ЕД/мл и большая продолжи­тельность действия, позволяют контролировать гликемию в течение ≥24 ч [11-18].

Эффективность и безопасность применения гларгина 300 ЕД/мл у пациентов с СД2 на разных этапах лечения (ини­циации инсулинотерапии, интенсификации и на фоне при­менения пероральных ССП были тщательно изучены в ходе рандомизированных клинических исследований и исследо­ваний реальной клинической практики.

Очень интересны и содержательны результаты масштаб­ного научно-исследовательского проекта EDITION, в котором проводилась оценка гларгина 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл.

Так, в EDITION 1 (базальный + прандиальный инсулин) и в EDITION 2 (базальный инсулин + пероральные ССП), несмо­тря на отличия в режимах терапии, были получены схожие данные: улучшение гликемического контроля в обеих группах в сочетании с более низким риском гипогликемий (подтверж­денных и тяжелых ночных и т.д.) и дальнейшего наблюдения (с 9-й недели до 6-го месяца лечения) [5, 19, 20]. В EDITION 3 Туджео изучали в режиме инициации инсулинотерапии, отме­чены его неменьшая эффективность, а также преимущества в отношении снижения частоты гипогликемий за весь период наблюдения [21]. Согласно данным, полученным в ходе про­граммы EDITION, дозы гларгина 300 ЕД/мл, необходимые для достижения целевой гликемии натощак, были на 10-17% выше, чем гларгина 100 ЕД/мл, что имеет большую практиче­скую ценность [19-22]. Однако несмотря на это у пациентов, получавших гларгин 300 ЕД/мл, к концу исследования была зафиксирована меньшая прибавка массы тела по сравнению с таковой при применении гларгина 100 ЕД/мл [20, 21]. Результаты исследовательского проекта EDITION позволили сделать следующий вывод: использование гларгина 300 ЕД/мл у пациентов с СД типа 1 и 2 не менее эффективно, но более безопасно по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл.

Вышеописанные выводы были полностью подтверж­дены исследованиями в клинической практике. Последние изучают эффективность исследуемого препарата в клини­ческих условиях, что дает дополнительную информацию о профиле действия лекарства и нежелательных явлениях и рисках [23]. Очень наглядны результаты программы DELIVER, которая состояла из серии ретроспективных иссле­дований. Информацию о пациентах получали из баз дан­ных электронных медицинских записей. Анализ этих дан­ных показал, что перевод пациентов на терапию гларгином 300 ЕД/мл сопровождался сопоставимым контролем или улучшением контроля гликемии по показателю НbА и мень­шей частотой гипогликемий при дальнейшем наблюдении. Также было зафиксировано снижение числа обращений за медицинской помощью в группе гларгина 300 ЕД/мл [24-26].

В исследовании LIGHTNING оценивали частоту гипогликемий у пациентов с СД2, использующих аналоги БИ I (гларгин 100 ЕД/мл или детемир) или II поколения (деглудек или гларгин 300 ЕД/мл). Для анализа использовали дан­ные электронных медицинских карт. Результаты LIGHTNING продемонстрировали значительно более низкую частоту тяжелой гипогликемии на фоне применения с гларгином 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл или детемиром, сопоставимую частоту с инсулином деглудек, без ущерба для снижения НbА [27].

Недавно опубликованы итоги BRIGHT - рандомизиро­ванного клинического исследования прямого сравнения эффективности и безопасности гларгина 300 ЕД/мл и деглудека. В соответствии с полученными данными их эффектив­ность была сопоставима, однако при применении гларгина 300 ЕД/мл частота подтвержденных гипогликемий была ниже в период активной титрации дозы [28]. Ранее сообщалось, что гларгин 300 ЕД/мл продемонстрировал более стабиль­ный фармакодинамический/фармакокинетический профиль по сравнению с деглудеком при применении у пациентов с СД типа 1 [13]. Заметим, что цена гларгина 300 ЕД/мл суще­ственно ниже, чем инсулина деглудек, при сходных характе­ристиках эффективности и безопасности [28], что является значительным преимуществом первого.

Таким образом, на сегодняшний день мы имеем серьез­ную доказательную базу, свидетельствующую о высокой эффективности и безопасности новой формы гларгина c концентрацией 300 ЕД/мл.

Несмотря на обоснованный оптимизм, каждому клини­цисту при назначении любого нового лекарства предстоит провести собственное исследование в режиме реального вре­мени и столкнуться с рядом внештатных ситуаций, требующих индивидуального решения. И от того, насколько грамотно будут оценены полученные результаты, зависит успех лечения в каждом клиническом случае. В этой работе мы представляем анализ собственного врачебного опыта применения гларгина 300 ЕД/мл у пациентов с СД2 в обычных амбулаторных усло­виях. Ее цель - подробное описание клинических особенно­стей и практических моментов, возникших в нашей практике, которые помогут коллегам использовать новый препарат БИ максимально эффективно и безопасно.

Материал и методы

Под наблюдением находились 144 человек с СД2 (48 муж­чин и 96 женщин), курируемых амбулаторно в ГБУЗ "Город­ская поликлиника № 220", ГБУЗ "Городская поликлиника № 5", ГБУЗ "Городская поликлиника № 46" Департамента здравоохранения г. Москвы. Средний возраст обследован­ных - 66±9,1 года, средняя продолжительность заболева­ния - 10±4,3 года, медиана индекса массы тела (ИМТ) -32,1±3,67 кг/м2. Исходя из условий назначения гларгина 300 ЕД/мл пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа (n=42, 29%) - инициация инсулинотерапии в связи с неу­довлетворительным гликемическим контролем на пероральных ССП; 2-я группа (n=44, 31%) - перевод с гларгина 100 ЕД/мл; 3-я группа (n=26, 18%) - перевод с БИ (дете-мира, НПХ-инсулина) в режиме 1 инъекции; 4-я группа (n=32, 22%) - перевод с БИ, вводимых 2 раза в сутки. Пере­вод с гларгина 100 ЕД/мл, детемира и НПХ-инсулина в режиме 1 инъекции осуществляли согласно инструкции к препа­рату 1:1, при 2-кратном введении стартовую дозу гларгина 300 ЕД/мл устанавливали индивидуально. Динамику лече­ния оценивали по результатам самоконтроля показателей глюкозы, зафиксированных в дневниках, наличию и коли­честву гипогликемий, уровню НbА, который определяли не ранее чем через 3 мес после стабилизации показателей гликемии от начала терапии гларгином 300 ЕД/мл. Длитель­ность наблюдения варьировала от 4 мес до 1,6 года.

Статистические методы обработки: расчет средних и стандартных отклонений для непрерывных данных, частот и процентных долей для дискретных данных, методы параме­трической статистики по t-критерию Стьюдента для оценки достоверности результатов исследования (m - ошибка реп­резентативности, доверительные границы средних величин, критерий достоверности t).

Результаты и обсуждение

Динамика НbА по группам представлена на рис. 1. Как видно, наибольшее снижение НbА наблюдалось у пациен­тов, которым инсулинотерапия была назначена впервые: исходный средний уровень НbА, составляющий 8,9±0,8% [95% доверительный интервал (ДИ) 8,7-9,1; р<0,05] на фоне терапии гларгином 300 ЕД/мл достоверно снизился до 7,5±0,6% (95% ДИ 7,3-7,7; р<0,05). Это в очередной раз подчеркивает, что инсулин был и остается высокоэффектив­ным сахароснижающим лекарственным препаратом в арсе­нале эндокринологов для достижения целевых показателей углеводного обмена.

Анализ нашего клинического опыта назначения гларгина 300 ЕД/мл позволил определить несколько важных моментов и точек контроля (рис. 2).

Поскольку инициация инсулинотерапии в амбулаторных условиях часто сопряжена с определенными сложностями, которых нам тоже не удалось избежать, остановимся на их разборе подробнее.

Индивидуализация стартовой дозы

Согласно инструкции, рекомендуемая начальная доза данного препарата составляет 0,2 ЕД/кг [29]. Наша ретро­спективная оценка показала, что данная рекоменда­ция более актуальна для пациентов с избыточным весом (ИМТ >24,9 кг/м2). Когда у человека отсутствует избы­точная масса тела, во избежание гипогликемий началь­ная доза гларгина 300 ЕД/мл может быть снижена до 0,1 ЕД/кг с дальнейшей титрацией дозы по уровню гли­кемии натощак. Так, уменьшение стартовой дозы понадоби­лась 11 (26%) пациентам 1-й группы, а их эффективная доза (после окончания периода титрации) колебалась от 0,12 до 0,16 ЕД/кг.

Вероятно, в подобных клинических ситуациях β-кле-точная дисфункция выражена более, нежели ИР, что и опре­деляет сравнительно невысокую потребность в БИ.

Клинический случай 1

Пациентка Б., 80 лет, пенсионерка.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c <7,5%, хроническая болезнь почек (С2), ишемическая болезнь сердца. Атеросклеротический кардио­склероз. Гипертоническая болезнь II степени, II стадия, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. Недоста­точность кровообращения I степени. Дислипидемия.

Жалобы: на слабость, постоянное повышение гликемии в течение дня на уровне 11-13 ммоль/л, периодические головокружения, постоянное беспокойство, обусловленное состоянием здоровья.

Анамнез заболевания: диагноз СД2 был установлен в 2008 г. Обучена в школе диабета. Мотивирована на дости­жение компенсации, дисциплинирована, самоконтроль про­водит. Получает гликлазид МВ 60 мг/сут, метформин 1000 мг, 1 таблетка на ночь. Ухудшение гликемического контроля отмечает в последние 4-6 мес, без видимой причины.

Объективный статус: состояние удовлетворитель­ное. ИМТ - 25,2 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Пульс -76 в минуту, артериальное давление (АД) - 130/85 мм рт.ст.

Результаты лабораторного обследования: клинический анализ крови - без патологии. В общем анализе мочи - глюкозурия без кетонурии и признаков воспаления. Биохими­ческий анализ крови: креатинин - 64 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 77 мл/мин/1,73 м2; холе­стерин - 4,4 ммоль; триглицериды - 0,76 ммоль/л, HbA1c - 9,2%.

Анализ дневника самоконтроля выявил достаточно моно­тонную кривую (без прандиальных пиков) показателей глю­козы на уровне 11,2-13,5 ммоль/л (рис. 3). Учитывая харак­тер и уровень гликемии, а также исходный показатель HbA1c, к терапии был добавлен гларгин 300 ЕД/мл в стартовой дозе 8 ЕД, что составило 0,13 ЕД/кг. На этом фоне значения гликемии натощак и перед приемами пищи снизились до 7,6-8,4 ммоль/л, уровень ППГ не превышал 9,5 ммоль/л. Увеличение дозы гларгина 300 ЕД/мл до 10 ЕД (титрация проведена больной самостоятельно!) привело к восста­новлению целевых параметров глюкозы, без гипогликемий (рис. 4). Обращает на себя внимание стабильный, ровный гликемический профиль. Динамика HbA1c представлена на рис. 5. Важно отметить, что стабилизация углеводного обмена сопровождалась значительным улучшением общего самочувствия и психоэмоционального фона пациентки: исчезли тревога, беспокойство, поднялось настроение, отме­чает прилив бодрости и сил (отправилась в длительную поездку к родным на Дальний Восток, а затем в Крым).

Данный клинический пример наглядно иллюстри­рует, что своевременная инсулинотерапия может помочь нашим пациентам в любом возрасте. Зачастую именно людям старшей возрастной группы, вопреки общеприня­тому мнению, достаточно относительно небольшой кор­рекции, чтобы реально улучшить как показатели глюкозы, так и их качество жизни. Безусловно, данная категория больных требует индивидуального подхода: определение стартовой дозы, дополнительные объяснения, контроль по телефону и т.д. Но результат в полной мере оправды­вает усилия.

Необходимость правильной титрации дозы

Очень важно обсудить с пациентами, что начальная доза, определенная врачом при назначении данного пре­парата, не является неизменяемой раз и навсегда, подлежит самостоятельной коррекции по уровню глюкозы натощак. Нередко многие больные, особенно старшего возраста при инициации инсулинотерапии, очень боятся что-либо менять (в первую очередь увеличивать дозу) без дополнительного одобрения врача, считая это самовольством. Мы наблюдали подобную нерешительность в 17 (40%) случаях, хотя, по нашему мнению, пациентам на приеме были даны подроб­ные объяснения. В итоге период титрации значительно затя­гивался, гипергликемия сохранялась дольше, что их очень расстраивало. В подобных случаях можно порекомендовать дополнительный контроль по телефону, что дает таким боль­ным существенную поддержку. Прекрасный выход - обуче­ние в школе диабета.

Еще раз акцентируем внимание на правилах титрации гларгина 300 ЕД/мл в соответствии с его фармакокинетическими особенностями: согласно инструкции, препарат достигает равновесной концентрации в пределах терапевтического диапазона через 3-4 сут после ежедневного введе­ния одной и той же дозы [29]. Поэтому оценивать эффек­тивность конкретной дозы следует не ранее 3-4-го дня (а не следующим утром и не через месяц!), чтобы получить объективную клиническую картину. Это нужно подробно разъяснить пациентам, чтобы избежать ошибок при титрации, избыточных доз инсулина и необоснованного разоча­рования.

Коррекция пероральной сахароснижающей терапии

По нашему мнению, это ключевой момент инициации инсулинотерапии. В первую очередь речь идет о произ­водных сульфонилмочевины. Вследствие своего прямого стимулирующего влияния на β-клетки, они могут вызывать гипогликемии. Рассуждая о сахароснижающем эффекте инсулина, врачи часто забывают о том, что гипогликемии на фоне этих таблетированных препаратов даже более опасны, поскольку могут повторяться несколько раз за период дей­ствия лекарственного вещества в организме. Не случайно в исследовании EDITION 3, назначение гларгина 300 ЕД/мл сопровождалось сопутствующей отменой производных сульфонилмочевины, чтобы устранить сочетанный гипогликемический эффект [21]. У 18 (42%) пациентов мы наблю­дали тенденцию к снижению показателей глюкозы, вплоть до легких гипогликемий, на фоне добавления гларгина 300 ЕД/мл к пероральным ССТ, включающую препараты сульфонилмочевины. Примечательно, что во всех клинических слу­чаях эпизоды снижения гликемии до пограничных значений стали появляться спустя некоторое время после применения Туджео (а не сразу) и отмечались только в течение дня (не ночью или ранним утром), преимущественно после физиче­ских нагрузок или перед приемами пищи.

При снижении дозы препаратов сульфонилмочевины вплоть до полной отмены гликемический профиль стал гораздо ровнее и безопаснее.

Клинический случай 2

Пациентка Л., 65 лет.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c <7,0%. Хроническая болезнь почек (С2). Гипертоническая болезнь II степени, II стадии, риск сер­дечно-сосудистых осложнений высокий. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение I степени.

Жалобы на чувство голода, усиливающееся в вечерние часы, колебания АД, стойкое повышение сахара в утренние часы до 9 ммоль/л.

Анамнез заболевания: диагноз СД2 был установлен в 2010 г. Прошла обучение в городском эндокринологиче­ском диспансере г. Москвы. Достаточно дисциплинирована, самоконтроль проводит (преимущественно утром, в течение дня крайне редко).

Получает гликлазид МВ 60 мг/сут, метформин 1000 мг, 1 таблетка 2 раза в день. Постепенное ухудшение гликемического контроля отмечает в течение последнего года наблю­дения.

Объективный статус: состояние удовлетворитель­ное. ИМТ - 30,6 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Пульс -66 в минуту, АД - 150/90 мм рт.ст.

Результаты лабораторного исследования: клиниче­ский и общий анализ крови без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 78 мкмоль/л; СКФ - 68 мл/мин/ 1,73 м2; холестерин - 5,2 ммоль; триглицериды - 1,9 ммоль/л; НbА - 7,9%.

Гликемический профиль представлен на рис. 6. Как видно, уровень глюкозы натощак колебался в узком диапа­зоне - от 8,3 до 9,4 ммоль/л, тогда как в течение дня отмеча­ется достаточно широкая амплитуда - от 5,1 до 11,8 ммоль/л (рис. 6). Учитывая гипергликемию натощак и уровень НbА, к вышеописанной ПССТ был добавлен гларгин 300 ЕД/мл в начальной дозе 16 ЕД (0,2 ЕД/кг) с постепенной титрацией дозы по инструкции. На фоне 20 ЕД показатели гликемии натощак достигли целевых значений, однако появилась тен­денция к снижению глюкозы течение дня, в основном перед приемами пищи, вплоть до легких гипогликемий, что очень обеспокоило больную (рис. 7). В связи с этим гликлазид МВ был отменен, это привело к стабилизации гликемии, без низконормальных значений, через 6 мес после изменения терапии НbА снизился до 6,7% (рис. 8). Пациентка с удив­лением отметила, что чувство голода ее больше не мучает, а масса тела, вопреки всем опасениям, не увеличилась. Важно, что на протяжении всего дальнейшего периода наблюдения (1,1 года) мы не отметили прогрессирования заболевания, требовавшего усиления терапии.

Вышеописанный случай в полной мере отражает весь феномен глюкозотоксичности, исключительную роль глике­мии натощак и значительные компенсаторные возможности β-клеток. Скажем проще, пока не будет восстановлена тощаковая нормогликемия, судить об их функциональном секре­торном резерве нельзя. Более того, никакие пероральные ССП, чей механизм действия прямо или опосредованно свя­зан со стимуляцией секреции инсулина (производные сульфонилмочевины, глиниды и даже глиптины) не будут рабо­тать в полную силу. Снижение гликемии натощак с помощью гларгина 300 ЕД/мл устранило глюкозотоксичность и, как следствие, улучшило секреторную активность β-клеток, поэ­тому их дополнительная лекарственная стимуляция (гликлазидом МВ) была избыточной. Если объективно анализиро­вать реальную практику, в большинстве случаев назначение и увеличение дозы пероральных ССП (особенно препаратов группы сульфонилмочевины) обусловлены только механи­ческой попыткой достичь целевого уровня НbА, без пато­генетических тонкостей. В итоге, даже если это удается, у многих пациентов по-прежнему сохраняется гиперглике­мия натощак при низконормальных значениях в течение дня, а избыточная стимуляция β-клеток на фоне глюкозотоксичности лишь ускоряет их истощение. Лучше всего эту мысль выразил муж данной больной - диабетик со стажем, который так долго сопротивлялся инсулину, принимая максимальные дозы пероральных ССП, что получал инсулинотерапию уже в интенсифицированном режиме: "Как же я жалею, что выжал свою поджелудочную железу, как половую тряпку".

Таким образом, для предупреждения гипогликемий перед назначением гларгина 300 ЕД/мл мы рекомендуем клиниче­ски проанализировать получаемую пациентом пероральную сахароснижающую терапию и при необходимости провести коррекцию, обращая особое внимание на дозу препаратов сульфонилмочевины.

Увеличение дозы базального инсулина

Перевод с гларгина 100 ЕД/мл на гларгин 300 ЕД/мл сопровождался небольшим увеличением дозы последнего - в среднем на 4,6±2,3 ЕД в большинстве случаев (25 человек, 57%). Это совпадает с результатами научных исследований и связано с более низкой биодоступностью Туджео из под­кожного депо, что приводит к его частичному разрушению тканевыми пептидазами [5]. Исходный средний уровень НbА, составляющий 7,6±0,5% (95% ДИ 7,4-7,8; р<0,05) при использовании гларгина 300 ЕД/мл достоверно снизился до 7,3±0,4% (95% ДИ 7,2-7,4; р<0,05).

При переводе с детемира и НПХ-инсулина, вводимых однократно, у всех 26 пациентов доза гларгина 300 ЕД/мл возросла на 6,9±1,7 Ед, а средний уровень НbА сни­зился с 7,8±0,4% (95% ДИ 7,6-8,0; р<0,05) до 7,1±0,3% (95% ДИ 7,0-7,2; р<0,05).

Подчеркнем, мы сразу отметили значительное улучше­ние показателей глюкозы в вечерние часы. Несомненно, этот феномен был обусловлен большей длительностью дей­ствия гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с вышеперечислен­ными БИ (в течение >24 ч), что подтверждает научные дан­ные [11, 14, 15]. Вследствие этого у большинства больных 3-й группы отпала необходимость во второй инъекции БИ утром для коррекции гликемии перед ужином, а 13 (30%) больным 2-й группы потребовалось снижение дозы прандиального инсулина во второй половине дня.

Не скроем, больные волновались из-за каждой допол­нительной единицы, опасаясь прибавки массы тела и усиле­ния аппетита. Однако страхи оказались напрасными. Более того, вследствие уменьшения дозы прандиального инсулина и производных сульфонилмочевины повышенный аппетит во второй половине стал их беспокоить меньше, что в ряде случаев сопровождалось даже снижением массы тела.

Во избежание лишних волнений пациентов следует заранее предупреждать о возможном возрастании дозы гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с их предыдущими БИ. В качестве практического бонуса они получают стабиль­ный гликемический фон в течение всех суток, а значит, реальную возможность избежать дополнительных инъек­ций и доз инсулина и пероральных ССП.

Снижение дозы базального инсулина

С нашей точки зрения, клинические преимущества гларгина 300 ЕД/мл, обусловленные его фармакохарактеристиками, ярко проявились при переводе с БИ, получаемых в режиме 2 инъекций, особенно НПХ-инсулина. У всех паци­ентов этой группы перевод на гларгин 300 ЕД/мл сопрово­ждался существенным уменьшением дозы БИ (в среднем на 13,4±6 ЕД). Наши наблюдения подтверждают мнение других исследователей [12]. Исходный средний уровень HbA сни­зился с 8,8±1,0% (95% ДИ 8,5-9,1; р<0,05) до 8,0±0,3% (95% ДИ 7,8-8,2; р<0,05).

Но, чтобы свести вероятность возможных ошибок к минимуму, нужен индивидуальный клинический анализ.

Исключительно важно определить стартовую дозу гларгина 300 ЕД/мл при переводе с БИ с двукратным режимом введения. Основываясь на инструкции, она должна состав­лять 80% от суммарной суточной дозы предшествующего БИ. Наши наблюдения показали, что подобные рекомендации правомочны только в тех случаях, когда отправная точка -суточная доза предшествующего БИ - была подобрана верно. Однако в реальной жизни она часто необоснованно завышена у пациентов с СД2. Основная причина данного явления, по нашему опыту, заключается в серьезных нару­шениях техники инъекций инсулина. В первую очередь это касается НПХ-инсулина: его введение в область живота, чем грешат практически все наши больные, ведь так удобнее, недостаточное ресуспензирование перед уколом, внутри­мышечные инъекции и др. Эти, к сожалению, столь распро­страненные ошибки совершенно меняют профиль действия НПХ-инсулина, что приводит к частым гипогликемиям (в том числе бессимптомным), усугублению ИР и, как следствие, к увеличению его дозы с формированием порочного круга.

Поэтому, если есть серьезные подозрения в некорректно­сти дозы предшествующего БИ, мы рекомендуем (Прим. авт.) еще больше уменьшить стартовую дозу гларгина 300 ЕД/мл (даже до 40-50%, по ситуации) с постепенной титрацией до эффективной. По нашим результатам, такая инсулиновая разгрузка, восстанавливая чувствительность к инсулину, позволяла точнее подобрать физиологически нужную дозу нового препарата БИ.

Клинический случай 3

Пациентка К., 74 лет.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целе­вой уровень HbA1c <7,5%. Ишемическая болезнь сердца Постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь III степени, II стадии, риск сер­дечно-сосудистых осложнений очень высокий. Нарушение кровообращения I степени. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение I степени.

Жалобы на неустойчивую гликемию, колебания АД, вне­запное чувство жара и нехватки воздуха, возникающее по ночам, прибавку массы тела.

Анамнез заболевания: СД2 был диагностирован в 2012 г., при госпитализации в связи с развитием острого инфаркта миокарда. Сразу была назначена инсулинотерапия в интен­сифицированном режиме, с последующим переводом на комбинированный режим.

В школе диабета не обучалась, диету соблюдает удовлет­ворительно, самоконтроль проводит. Чтобы избежать гипогликемий, которых больная очень боится, часто устраивает углеводные перекусы.

В настоящее время получает глимепирид 4 мг/сут, изофан 26 ЕД утром и 22 ЕД вечером (48 ЕД), метформин 1000 мг, 1 таблетка 2 раза в день. Дозы инсулина увеличива­лись постепенно, в связи с гипергликемией в утренние часы и перед ужином.

Объективный статус: состояние удовлетворитель­ное. ИМТ - 32,9 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности, тургор в пределах возрастной нормы. Пастозность голеней. Пульс - 66 в минуту, АД - 130/85 мм рт.ст. На передней поверхности живота - выраженные участки уплотнении (гипертрофические липодистрофии).

Результаты лабораторного обследования: клинический и общий анализ крови без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 69 мкмоль/л; СКФ - 75 мл/мин/1,73 м2; холестерин - 4,2 ммоль; триглицериды - 1,1 ммоль/л; HbA1c - 7,2%.

Анализ данных самоконтроля глюкозы представлен на рис. 9. Очевидно, что благополучный целевой контроль был достигнут ценой нередких гликемических провалов. При­мечательно, что гипогликемии были зарегистрированы слу­чайно, только при рекомендованном увеличении частоты самоконтроля и не сопровождались никакой клинической симптоматикой.

Поскольку клиническая картина свидетельствовала в пользу хронической гиперинсулинемии вследствие пере­дозировки сахароснижающих препаратов, мы не могли использовать суточную дозу БИ 48 ЕД в качестве ориентира для расчета стартовой дозы гларгина 300 ЕД/мл. Поэтому он был назначен в дозе 20 ЕД в сочетании с уменьшением глимепирида до 2 мг. Несмотря на то что на фоне вышеописан­ных изменений цифры на глюкометре оставались далеки от идеальных, пациентка отметила отчетливое улучшение само­чувствия: уменьшился аппетит, исчезли приступы нехватки воздуха по ночам, значения глюкозы в течение суток стали гораздо ровнее, без падений. При последующей титрации целевые показатели гликемии были достигнуты на дозе 28 ЕД гларгина 300 ЕД/мл, что составило всего 60% от сум­марной дозы НПХ-инсулина, HbA1c через 6 мес составил 7,1%, по-прежнему оставаясь в целевом диапазоне (рис. 10). Показательны были слова самой больной: "Я и не предпола­гала, что можно колоть инсулин и ничего не бояться. Сейчас мне стало очень спокойно".

Нарушения техники инъекций инсулина

Вопросы эффективной инсулинотерапии приобретают особое звучание при использовании гларгина 300 ЕД/мл. В этом мы могли убедиться на собственном опыте. Полагаем, это обусловлено его высокой концентрацией. Сле­довательно, все привычные ошибки и небрежности наших пациентов: введение инсулина в области липодистрофий (что наиболее актуально!), потеря капель инсулина при инъекциях, редкая смена игл из экономии и т.д. на деле оборачиваются резким ухудшением поступления препарата в системный кровоток, а также значимым уменьшением реально вводимой дозы. Нетрудно догадаться, как это может отразиться на показателях глюкозы. В нашем наблюдении у 30 (29%) человек неэффективный гликемический контроль на новом препарате, особенно на первых порах, был обуслов­лен вышеперечисленными техническими причинами. Опи­раясь на полученные результаты, мы можем смело назвать гларгин 300 ЕД/мл - индикатором, позволяющим выявить различные нарушения техники инъекций инсулина. Поэтому перед его применением мы рекомендуем еще раз подробно обсудить с пациентом правила введения инсулина, подчерки­вая их значимость с учетом высокой концентрации нового лекарства обязательным осмотром места инъекций.

Средства введения инсулина

Следует остановиться на нескольких ключевых моментах.

Во-первых, пациенты обязательно должны быть проин­формированы о недопустимости использования инсулиновых шприцев 100 ЕД/мл для инъекций гларгина 300 ЕД/мл. Несмотря на то что новый препарат БИ (как и другие) выпуска­ется в предзаполненных шприц-ручках, для некоторых паци­ентов - диабетиков со стажем применение в качестве сред­ства введения инсулина шприцов 100 ЕД/мл по-прежнему актуально. Они считают, что это более удобно и привычно, не доверяя новинкам. Некоторым больным преклонного воз­раста инъекции шприцами делают их родные и близкие, по привычке. Более того, немало людей, которые, используя предзаполненные шприц-ручки как основные средства введения инсулина, добирают последние единицы лекарства из шприц-ручек шприцами 100 ЕД/мл с последующей инъек­цией. И те и другие порой даже не считают нужным инфор­мировать об этом своего лечащего врача, в чем мы убедились, прицельно расспрашивая наших пациентов при переводе на гларгин 300 ЕД/мл. В общей сложности 12 (12%) человек в той ли иной степени применяли инсулиновые шприцы 100 ЕД/мл. Значит, только их активное предупреждение позволит избежать фатальных ошибок.

Во-вторых, следует акцентировать внимание боль­ных, что, по инструкции, шприц-ручка Туджео Солостар используется только в течение 4 нед с момента активации (начала применения). После окончания этого срока она под­лежит утилизации независимо от наличия в ней остатков лекарства [29]. Этот момент надо учитывать и врачам, осу­ществляющим льготную выписку данного препарата для рас­чета нужного количества.

В целом, анализ собственного опыта применения нового препарата БИ - гларгина 300 ЕД/мл для различных групп пациентов с СД2 убеждает нас в том, что для его эффектив­ного использования необходим комплексный клинический подход, который включает критическую оценку предше­ствующей терапии, обязательное обсуждение с пациентом индивидуальных целей лечения, правил техники инъекций инсулина с осмотром места инъекций, анализ динамики лечения. Исходя из практики можно сказать: любое новое лекарство, которое мы предлагаем нашим больным - это реальный шанс изменить их жизнь к лучшему, как опреде­ленная точка отсчета с чистого листа. Мы не раз убеждались, насколько мотивируют пациентов такие лечебные переза­грузки и хорошие цифры на дисплее глюкометра. То, что СД2 -это тяжелое хроническое заболевание не требует доказа­тельств, это аксиома. Но от того, насколько правильно мы понимаем термин "глюкозотоксичность", какие лечебные действия предпринимаем для сохранения функционального секреторного резерва β-клеток, во многом зависят гликемический контроль и прогноз в каждом клиническим случае. Как показали наши наблюдения, для многих пациентов при инициации инсулинотерапии возможность спасти оставши­еся β-клетки, своевременно предотвратив одной инъекцией многократные уколы в будущем, стала самым веским аргу­ментов "за инсулин". Далее, не случайно в своей работе мы акцентировали внимание на людях старшей возрастной группы. Безусловно, это очень уязвимая категория пациен­тов с СД2. Их коморбидный фон, психоэмоциональные осо­бенности, высокие риски сердечно-сосудистых осложнений и т.д. создают определенные сложности при достижении индивидуальных целей гликемии. Но это не повод для вра­чебного бездействия. Грамотная инсулинотерапия, как мы смогли убедиться, способна реально улучшить их уровень общего здоровья и качество жизни.

Заключение

На сегодняшний день в практической медицине появился гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) - новая инновационная форма аналога инсулина суточного действия с большей концентра­цией препарата в единице объема (300 МЕ/мл). Его макси­мальное приближение по своим характеристикам к базальной секреции инсулина определяет следующие клинические преимущества: формирование ровного стабильного профиля в сочетании со снижением риска гипогликемий, большая про­должительность действия (до 36 ч), что дает возможность снизить количество инъекции и варьировать время введения препарата. Благодаря этой физиологичности применение данного препарата у различных групп пациентов с СД2 спо­собно улучшить их гликемический контроль по сравнению с другими БИ, также эффективно и более безопасно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-е изд. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 31-159.

3. IDF Atlas, 2017.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Результаты всероссий­ского эпидемиологического исследования NATION о распространен­ности сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения РФ // Са­харный диабет. 2016. № 2. С. 104-112.

5. Аметов А.С., Черникова Н.А. Новые возможности современной базальной инсулинотерапии в лечении пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2: от результатов клинических исследований к реальной прак­тике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 10-18.

6. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М. : Медицинское информационное агентство, 2011. С. 355-366.

7. Danne T., Nimri R., Battelino T., Bergenstal R. et al. International consensus on use of continuous glucose monitoring // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 1631-1640.

8. Аметов А.С., Черникова Н.А., Анциферов М.Б. Базальная инсулинотерапия: опыт клинической практики // Фарматека. 2013. № 16. С. 37-41.

9. Анциферов М.Б. Клиническая характеристика и практические аспекты применения нового базального аналога инсулина гларгин 300 Ед/мл Туджео Солостар // Фарматека. 2016. № 16.

10. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin ana­logues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 81, N 2. P. 184-189.

11. Owen D.R., Matfin G., Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what progress have we made? // Dia­betes Metab. Res. 2014. Vol. 30, N 2. P. 104-119.

12. Standl E., Owen D. New long-acting basal insulins: does benefit outweigh cost? // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 2. P. 172-179.

13. Baiey T., Dahmen R., Pettus J., Roussel R. et al. Insulin glargine 300 U/ml (gla-300) provides a more stable and flat pharmacodynamic/ pharmacokinetic profile of at steady state compared to insulin degludec in patients with diabetes mellitus type 1 // Endocr. Pract. Abstracts WCIRDC 18А. 2017. Vol. 23, N 1.

14. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K. et al. New insulin glargine 3000 Units. ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Unites. ml-1 // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 4. P. 637-643.

15. Becker R.H.A., Nowothy I., Teichert L., Bergmann K. et al. Low within-and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 3. P. 261-267.

16. BergenstaL R., BaiLey T., Rodbard D., Ziemen M. et aL. Comparison of insuLin gLargine 300 U/mL and 100 U/mL in aduLts with type1 diabetes: continuous gLucose monitoring profiLes and variabiLity using morning or evening injections // Diabetes Care. 2017. VoL. 40, N 4. P. 554-560. URL: http:// care.diabetesjournaLs.org/Lookup/suppLdoi:10.2337/dc16-0684/-/DC1.2017.

17. GoLdman J., White J.R. New insuLin gLargine 300 U/mL for the treatment of type1 and type2 diabetes meLLitus // Ann. Pharmacother. 2015. VoL. 49, N 10. P. 1153-1161.

18. Wang F., Zassman S., GoLdberg P. rDNA insuLin gLargine U 300 - a criticaL appraisaL // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2016. VoL. 9. P. 425-441.

19. RiddLe M.C., BoLLi G.B., Ziemen M., MuehLen-Bartmer I. et aL. New insuLine gLargine 300 unites/mL versus insuLin gLargine 100 unites/ mL in peopLe with type 2 diabetes using basaL and meaLtime insuLin: gLu­cose controL and hypogLycemia in a 6-month randomized controLLed triaL (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. VoL. 37, N 10. P. 2755-2762.

20. Yki-Jarvinen H., BergenstaL R., Ziemen M., Wardecki M. et aL. New insuLin gLargine 300 units/mL versus gLargine 100 units/mL in peopLe with type 2 diabetes using oraL agents and basaL insuLin: gLucose controL and hypogLycemia in a 6-month randomized controLLed triaL (EDITION 2) // Dia­betes Care. 2014. VoL. 37, N 12. P. 3235-3243.

21. BoLLy G.B., RiddLe M.C., BergenstaL R.M., Ziemen M. et aL. New in­suLin gLargine 300 U/mL compared with gLargine 100 U/mL in insuLine-naive peopLe with type 2 diabetes on oraL gLucose-Lowering drugs: a randomized controLLed triaL (EDITION 3) // Diabetes Obes. Metab. 2015. VoL. 17, N 4. P. 386-394.

22. Home P.D., BergenstaiL R.M., BoLLi G.B. et aL. New insuLin gLargine 300 units/mL versus gLargine 100 units/mL in peopLe with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 12. P. 2755-2762.

23. Мелихов О.Г. Клинические исследования. 2-е изд. М. : Атмос­фера, 2007. С. 13-24.

24. Sullivan S., Bailey T., Roussel R. et al. Clinical outcomes in real-world patients with type 2 diabetes swiching from first- to second-genera­tion basal insulin analoques: Comparative effectiveness of insulin glargine 300 units/ml and insulin degludec in DELIVER D + cohort study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P. 2148-2158.

25. Zhou F., Ye F., Berhanu P. et al. Real-world evidence on clinical and and economic outcomes of swithing to insulin glargine 300 units/ml vs other basal insulins in patients with type 2 diabetes on basal insulin // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 5. P. 1293-1297.

26. Zhou F., Ye F., Gupta V. et al. Older Adults with Type 2 Diabetes (T2D) Experience Less Hypoglycemia when Swithing to Insulin Glargine 300 U/ml (Gla-300) vs Other Basal Insulins (DELIVER 3 Study) // [Abstract 986-P] ADA. San Diego, 2017. URL: https://ada.scientificposters.com/epsAbstractADA.cfm?=1.

27. Meneghini L. et al. Hypoglycemia risk associated with basal in­sulin use in type 2 diabetes (T2DM): the LIGHTNING study. WCIRDC, No­vember 30 - December 2, 2017.

28. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R., Bosnyak Z. et al. More similari­ties than differences testing insulin glargine 300 units/ml versus insulin de­gludec 100 units/ml in insulin-naive type 2 diabetes: the Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 10. P. 2147-2154.

29. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Туджео СолоСтар. Регистрационный номер ПС-003653 - 300516 с 3 изменениями.

REFERENCES

1. Dedov Shestakova M.V., Mayorov A.Y. (eds). Standarts of spe­ciaLized diabetes care. 8th ed. Moscow, 2017. (in Russian)

2. Ametov A.S. Type 2 diabetes meLLitus. ProbLems and soLutions. Moscow: GEOTAR-Media, 2011: 31-74. (in Russian)

3. IDF AtLas, 2017.

4. Dedov Shestakova M.V., GaLstyan G.R. ResuLts of the ALL-Russian epidemioLogicaL research NATION about prevaLence of a diabetes meLLitus 2 types among aduLt popuLation of the Russian Federation. Sakharniy diabet [Diabetes MeLLitus]. 2016; 19 (2): 104-12. (in Russian)

5. Ametov A.S., Chernikova N.A. New feature of modern basaL insuLin therapy in the treatment of patients with diabetes meLLitus type 1 and type 2 from the resuLts of cLinicaL triaLs to reaL cLinicaL practice. EndokrinoLogiya: novosti, mneniya, obuchenie [EndocrinoLogy: News, Opinions, Training]. 2016; (3): 10-8. (in Russian)

6. Diabetes meLLitus: diagnosis, treatment, prevention. In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova (eds). Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2011: 124-99. (in Russian)

7. Danne T., Nimri R., BatteLino T., BergenstaL R., et aL. InternationaL consensus on use of continuous gLucose monitoring. Diabetes Care. 2017; 40: 1631-1640.

8. Ametov A.S., Chernikova N.A., Antsiferov M.B. BasaL insuLin therapy: experience in cLinicaL practice. Farmateka [Pharmateca]. 2013; 16: 37-41. (in Russian)

9. Antsiferov M.B. CLinicaL characteristics and practicaL aspects of the use of new basaL insuLin gLargine 300 U/mL Toujeo SoLostar. Farmateka [Pharmateca]. 2016; 16. (in Russian)

10. Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Long-acting insulin ana­logues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Dia­betes Res Clin Pract. 2008; 81 (2): 184-9.

11. Owen D.R., Matfin G., Monnier L. Basal insulin analogues in the management of diabetes mellitus: what progress have we made? Diabetes Metab Res. 2014; 30 (2): 104-19.

12. Standl E., Owen D. New long-acting basal insulins: does benefit outweigh cost? Diabetes Care. 2016; 39 (2): 172-9.

13. Baiey T., Dahmen R., Pettus J., Roussel R., et al. Insulin glargine 300 U/ml (gla-300) provides a more stable and flat pharmacodynamic/ pharmacokinetic profile of at steady state compared to insulin degludec in patients with diabetes mellitus type 1 // Endocr Pract. Abstracts WCIRDC 18A. 2017; 23 (1).

14. Becker R.H.A., Dahmen R., Bergmann K., et al. New insulin glargine 3000 Units. ml-1 provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 Unites. ml-1. Diabetes Care. 2015; 38 (4): 637-43.

15. Becker R.H.A., Nowothy I., Teichert L., Bergmann K., et al. Low within-and between-day variability in exposure to new insulin glargine 300 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (3): 261-7.

16. Bergenstal R., Bailey T., Rodbard D., Ziemen M., et al. Comparison of insulin glargine 300 U/ml and 100 U/ml in adults with type1 diabetes: continuous glucose monitoring profiles and variability using morning or evening injections. Diabetes Care. 2017; 40 (4): 554-60. URL: http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppldoi:10.2337/dc16-0684/-/DC1. 2017.

17. Goldman J., White J.R. New insulin glargine 300 U/ml for the treatment of type1 and type2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2015; 49 (10): 1153-61.

18. Wang F., Zassman S., Goldberg P. rDNA insulin glargine U 300 -a critical appraisal. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016; 9: 425-41.

19. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., et al. New insuline glargine 300 unites/ml versus insulin glargine 100 unites/ ml in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glu­cose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care. 2014; 37 (10): 2755-62.

20. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., Wardecki M., et al. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Dia­betes Care. 2014; 37 (12): 3235-43.

21. Bolly G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M., et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insuline-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a ran­domized controlled trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (4): 386-94.

22. Home P.D., Bergenstail R.M., Bolli G.B., et al. New insulin glargine 300 units/ml versus glargine 100 units/ml in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4). Diabetes Care. 2015; 38 (12): 2755-62.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»