Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, работающих в ночные смены

Резюме

В статье рассматривается вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, работающих в ночные смены. В качестве модели пациентов с нарушенным циркадным ритмом в исследование включены машинисты железнодорожного транспорта. Имитация разных условий труда (день-ночь) проводилась в имитационной "кабине машиниста". Проведен сравнительный анализ результатов непрерывного суточного мониторирования глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2, работающих в дневные и ночные смены.

Ключевые слова:сахарный диабет, работники локомотивных бригад, гликированный гемоглобин, имитация ночных смен, непрерывное мониторирование глюкозы крови, модель пациентов с нарушенным циркадным ритмом

Для цитирования: Гариева М.А., Кондратьева Л.В., Черникова Н.А. Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, работающих в ночные смены // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 16-24. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12002.

C каждым годом увеличивается количество пациентов с сахарным диабетом, большинство из которых трудоспособного возраста. В последние десятилетия наблюдается рост профессий, требующих выхода на работу в ночное время. Закономерно с этим растет и количество пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2), работающих в ночные смены. Необходимо отметить, что у таких пациентов достижение и долгосрочное удерживание нормогликемии является сложной задачей ввиду нерегулярного питания (частые приемы пищи в вечернее и ночное время суток, отказ от дневных приемов пищи, отсутствие перекусов), гиподинамии, нарушения циркадных ритмов. Поэтому, несомненно, эти пациенты нуждаются в персонифицированном подходе к лечению.

К категории пациентов, работающих посменно, включая ночное время, относятся, в частности, работники железнодорожного транспорта. Напряженный рабочий график, стрессовые ситуации, нерегулярное питание способствуют нарушению жирового и углеводного обмена, что влечет за собой развитие метаболического синдрома с развитием сахарного диабета, атеросклеротического процесса, гипертонической болезни, гиперурикемии, стеатогепатоза и других нарушений [1]. При нерационально подобранной терапии здоровье и профпригодность данной категории пациентов могут оказаться под угрозой, как и безопасность движения. Ключевую роль в обеспечении безопасности движения играют именно машинисты железнодорожного транспорта, к которым применяются строгие критерии профпригодности.

Адекватный контроль гликемии является одной из приоритетных задач у лиц с СД2. Огромную помощь в достижении этой цели играют средства по контролю глюкозы крови, наиболее распространены глюкометры. Работа глюкометра основана на минимально-инвазивных тестах при помощи прокалывания пальцев. Преимущество контроля гликемии с помощью глюкометра заключается в портативности и легкости использования, а также в экономичности. Однако имеются существенные недостатки: регулярное прокалывание и, как следствие, травматизация кожи пальцев, недостаточное количество измерений глюкозы в течение суток.

Следует отметить, что с позиции научных изысканий за последние годы достигнуты немалые результаты в области мониторирования уровня глюкозы, и работа в этом направлении активно продолжается. Как известно, интенсивный и качественный контроль гликемии имеет решающее значение для более эффективного управления сахарным диабетом, что в конечном итоге способствует снижению частоты микро- и макрососудистых осложнений СД2. Это положение было убедительно продемонстрировано в крупномасштабных клинических исследованиях, в частности UKPDS, ADVANCE, VADT и др. [2]. Было показано, что для большинства пациентов с СД2, учитывая их возраст, коморбидные заболевания и другие соматические состояния, приоритетно плавное, неагрессивное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Резкое снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с высоким HbA1c, как показано в исследовании ACCORD, увеличивает сердечно-сосудистую смертность ввиду большего количества эпизодов тяжелой гипогликемии [3]. Стремление к достижению физиологического уровня глюкозы (3,9-6,1 ммоль/л), и, что однозначно более важно, его долгосрочному удержанию, является единственным способом, при котором пациент с СД2 может вести здоровый образ жизни, избегая его развития и прогрессирования осложнений [4].

Для постоянного контроля глюкозы крови в последние годы все большее внимание уделяется неинвазивному мониторингу, который облегчает боль и страдания пациентов с СД2. Наиболее широко используется непрерывное суточное мониторирование глюкозы (НСМГ; Continuous Glucose Monitoring System, Medtronic Minimed - CGMS), обеспечивающее большое количество измерений (288 в сутки). На основе такого количества измерений медицинским работникам предоставляется большая информация по изменению гликемии в течение суток, в том числе уровня глюкозы крови натощак, постпрандиальных значений глюкозы, воздействия физической активности на уровень гликемии, выявления скрытой гипо- или гипергликемии.

Оценку гликемического контроля у пациентов с СД2 обычно проводят путем мониторинга HbA1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиальной глюкозы [5]. Большую ценность представляет изучение изменчивости суточных колебаний глюкозы от максимума к минимуму - иными словами, вариабельность, поскольку периоды гипогликемии, включая скрытые, наряду с гипергликемиями также способствуют развитию и прогрессированию осложнений сахарного диабета [6]. Нисходящие колебания уровня глюкозы, как известно, являются мощными активаторами окислительного стресса. CGMS позволяет обнаруживать индекс средней амплитуды колебания глюкозы (MAGE), который служит "золотым стандартом" для определения ее вариабельности [7, 8].

Цель исследования - оценка вариабельности гликемии у машинистов железнодорожного транспорта с СД2 при помощи моделирования разных условий труда (день-ночь).

Материал и методы

Исследование проводили на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России на базе отделения эндокринологии Научно-консультационного центра ОАО "РЖД" с мая 2015 г. по август 2016 г.

Вариабельность гликемии у пациентов с СД2 определяли при помощи НСМГ с использованием системы MedtronicMiniMed iPro2 (цифровой рекордер iPro™ 2, MMT-7741) с датчиком EnLite™ (MMT-7008). Датчики были установлены всем пациентам с использованием EnliteSerter (MMT-7510). Размещали мониторы на животе справа или слева, на плече. Мониторы калибровали 4-6 раз в день с помощью измерений глюкозы глюкометром (Accu-Chek фирмы "Hoffmann-La Roche", OneTouch Select компании "Jonson&Jonson", ContourTS фирмы "Bayer") в соответствии с инструкциями производителя. Все данные CGM были загружены в онлайн-систему (программное обеспечение CareLink iPro™ Therapy Management for Diabetes, MMT 7340) через док-станцию i Pro™ 2 (MMT-7742 или Dock). Всем исследуемым было предложено записывать свою регулярную ежедневную деятельность, диету и медикаменты. По завершении 5 дней CGMiPro2 был удален. После загрузки показания счетчика и любые другие записанные события вручную вводили в CareLink iPro для калибровки данных датчика. Все отчеты пациентов рассматривали индивидуально, чтобы найти и устранить ошибки калибровки. Затем данные CGM экспортировали из онлайн-системы CareLinkiPro и обрабатывали.

В качестве модели пациентов, работающих в ночные смены, в исследование включены работники железнодорожного транспорта: машинисты, лица водительских профессий, связанных с безопасностью движения. Работа в ночные смены (у пациентов основной группы) инициировалась посредством "кабины машиниста".

Результаты НСМГ оценивали на протяжении 120 ч у 72 пациентов мужского пола с СД2 в возрасте 35-55 лет с длительностью заболевания от 1 года до 7 лет.

Все пациенты находились на одно- или двукратном приеме метформина (бигуаниды) и двухкомпонентной (бигуаниды + ингибиторы дипептидилпептидазы-4, бигуаниды + препараты сульфанилмочевины) терапии пероральными сахароснижающими препаратами.

Основную группу составили 34 пациента (мужчины), работники железнодорожного транспорта со сменным графиком работы и наличием ночных смен, со стажем работы более 5 лет. В группу сравнения включены 38 пациентов с СД2 с дневным графиком работы. Проведен сравнительный анализ результатов НСМГ между группами.

Критерии исключения из исследования: сахарный диабет типа 1; тяжелые поздние осложнения сахарного диабета (пролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия на стадии хронической почечной недостаточности); инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (давностью менее 6 мес); неконтролируемая артериальная гипертензия; острые воспалительные заболевания.

Методы исследования

1. Общеклиническое обследование в стандартных условиях: сбор анамнеза, осмотр, измерение артериального давления (АД, мм рт.ст.), частоты сердечных сокращении (ЧСС, мин), массы тела (кг), роста (см), индекса массы тела (ИМТ, кг/м2), отношения объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ).

2. Оценка углеводного обмена: уровень гликированного гемоглобина (НЬА, %), гликемия натощак (ммоль/л), пост-прандиальная гликемия (ммоль/л), индекс HOMA-IR (модель гемостаза оценки инсулинорезистентности), С-пептид (нг/мл).

3. Биохимический анализ крови: липидный спектр (холестерин, липопротеины низкой и высокой плотности, триглицериды, ммоль/л), креатинин (мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по MDRD (мл/мин/1,73 м2), аланинамино-трансфераза (АЛТ, ед./л), аспартатаминотранфераза (АСТ, ед./л), С-реактивный белок (СРБ, мг/л).

Для оценки вариабельности глюкозы крови использовали метод НСМГ. Вариабельность гликемии анализировали с помощью калькулятора EasyGV (version 9.0) по показателям SD, MAGE, MODD, CONGA.

В работе с пациентами соблюдали этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964, 2000). Проведение исследовательской работы одобрено на заседании этического комитета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России от 12.11.2015 протокол № 6. Перед началом исследования каждый пациент дал письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США) методами непараметрической статистики. Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот распределения средних и стандартных ошибок) использовали соответствующие процедуры программы Statistica 6.0. При обработке данных оценивали характер распределения показателей согласно критерию Шапиро-Уилка. Оценку различия между показателями контрольной и основной группы подтверждали критериями Стьюдента.

Для сравнения средних величин t-критерий Стьюдента рассчитывают по следующей формуле:

где М1 - средняя арифметическая первой сравниваемой совокупности (группы), М2 - средняя арифметическая второй сравниваемой совокупности (группы), m1 - средняя ошибка первой средней арифметической, m2 - средняя ошибка второй средней арифметической.

Для установления достоверности и силы связи между показателями использовался коэффициент корреляции Спирмена (г), по его значению оценивали силу корреляции: |r|≤0,25 - слабая корреляция; 0,25<|r|>0,75 - умеренная корреляция; |r|≥0,75 - сильная корреляция. Критический уровень значимости (р) в исследовании принимался равным 0,05. Результаты в таблицах представлены как М±m, где М - среднестатистическое значение, m - ошибка среднего, Ме - медиана, min - минимальное значение, max - максимальное значение [9].

Результаты и обсуждение

В табл. 1 представлена сравнительная характеристика исследуемых групп. По представленным показателям группы практически сопоставимы (p>0,05). Однако можно заметить некоторое превышение длительности СД2 в группе сравнения, как и возраст, незначительно превышающий данные показатели в основной группе. Кроме того, как видно из табл. 1, показатели углеводного обмена в основной группе, несмотря на меньшую длительность СД, несколько выше, чем в группе сравнения: уровень НЬА - на 0,11%, гликемия натощак - на 0,71 ммоль/л, а постпрандиальная гликемия - на 0,61 ммоль/л, однако статистически данные недостоверны (p>0,05).

На старте исследования выявлено, что большинство пациентов в обеих группах страдали гипертонической болезнью, гиперхолестеринемией, стеатогепатозом, ожирением. 25 (74%) пациентов в основной группе и 31 (82%) в группе контроля получали гипотензивную терапию; 20 (58%) пациентов основной группы и 24 (63%) пациента контрольной группы получали гиполипидемическую терапию. Показатели АД, печеночные ферменты и показатели липидного обмена в обеих группах были в пределах референсных значений.

Результаты мониторирования глюкозы крови на старте исследования

Пациентам обеих групп проведено НСМГ (CGMS) посредством iPro2, с определением показателей вариабельности глюкозы крови:

SD - стандартное отклонение;

■ MAGE - средняя амплитуда колебаний гликемии, определяемая как среднеарифметическое значение колебаний гликемии, выходящих за пределы 1SD;

■ MODD (Mean Of Daily Differences) - различие средних суточных колебаний гликемии в одно и то же время на протяжений нескольких дней;

■ Conga (Continius Overlapping Net Glycemic Action) -непрерывное частично перекрывающееся изменение гликемии. При его расчете определяются абсолютные разницы показаний гликемии в данный момент времени и n часов назад.

Несмотря на практически одинаковый уровень HbA1c в основной и контрольной группах (р>0,05), установлена достоверная разница по показателям (MAGE), характеризующим вариабельность гликемии в группе пациентов, работающих в ночное время, по сравнению с пациентами, работающими в дневную смену (табл. 2).

Помимо показателей вариабельности гликемии, оценивали периоды нормо-, гипо- и гипергликемии за время исследования. Период гипергликемии (значение глюкозы >7,8 ммоль/л) по результатам НСМГ в группе пациентов с СД2 без наличия ночных смен составил 35,3% (13-48%), а в основной группе пациентов (с наличием ночных смен) -43,5% (19-56%), p<0,05 между группами (рис. 1).

Длительность гипогликемических состояний у пациентов без ночных смен составила 2,6% (0-5,3%) за 24 ч и 2,4% (0-6,6%) у пациентов, работающих ночью, соответственно p>0,05 между группами.

Корреляционный анализ показателей вариабельности гликемии в основной группе пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ночные смены)

В основной группе проведен корреляционный анализ между показателями вариабельности гликемии и стандартными показателями углеводного обмена.

На рис. 2 представлен корреляционный анализ между уровнем НЬА и показателями вариабельности гликемии. Выявлена слабая достоверная корреляционная взаимосвязь только уровня НЬА с показателем вариабельности Conga.

Уровень гликемии натощак и Conga достоверно умеренно взаимосвязаны (r=0,4, р=0,01) (рис. 3).

Нами установлена достоверная сильная корреляционая взаимосвязь постпрандиальной гликемии с параметрами вариабельности гликемии MODD (r=0,87, р=0,001) и MAGE (r=0,82, р=0,01), а также выявлена средняя достоверная корреляционная взаимосвязь уровня постпрандиальной глюкозы с показателями Conga (r=0,52, р=0,01) и SD (r=0,61, р=0,05) (рис. 4).

Полученные и статистически обработанные в рамках исследования результаты свидетельствуют о значительных колебаниях глюкозы в постпрандиальный период, а учитывая ассоциативную взаимосвязь гликемии натощак и постпрандиально с показателем вариабельности Conga, можно утверждать, что колебания глюкозы, по сути, носят постоянный характер в течение суток.

Показатели вариабельности гликемии при работе пациентов с сахарным диабетом типа 2 в ночные смены

Для более подробного анализа вариабельности гликемии у пациентов, работающих в ночные смены, рассчитывали показатель MAGE, при этом сутки разделены на 2 временных периода:

■ ночная смена соответствовала периоду 20:00-8:00, при этом пациенты находились в "кабине машиниста" с 21:00 до 5:00, остальное время - период подготовки к работе (20.00-21.00) и период после окончания ночной смены (05:00-08:00);

■ дневной период после ночной смены 8:00-20:00 (с 08:00 до 13:00-14:00 пациенты спали и отдыхали).

Сравнение проводили с теми же показателями вариабельности гликемии и теми же временными периодами, но вне рабочего времени:

■ ночью вне работы (во время сна) с 20:00 до 8:00;

■ днем вне работы (после ночного сна) с 8:00 до 20:00 (табл. 3).

Как видно из данных табл. 3, установлен более высокий уровень MAGE при работе в ночное время суток, а также в день после ночной смены (целевые показатели у здоровых лиц от 0 до 2,8 ммоль/л; p>0,05). Как известно, высокая вариабельность гликемии может способствовать нарушению сердечного ритма. Так, в одном из проведенных исследований у лиц с MAGE >5 ммоль/л желудочковые экстрасистолы регистрировались в 42% случаев [10]. В нашем исследовании уровень MAGE превышал 6 ммоль/л во время работы как в ночное время, так и в дневные часы после ночной смены, повышая, таким образом, возможность развития аритмии сердца у пациентов.

Клинический пример

Пациент Н., 49 лет, с СД2, получал терапию метформином 750 мг (лонг) 1 раз вечером. Пациент находился в "кабине машиниста" в ночь с 7 на 8 июня (рис. 5). Синей рамкой выделен профиль с ночной сменой (см. рис. 5, В).

Данный пациент находился в "кабине машиниста", симулируя работу в ночную смену, в ночь с 7 на 8 июня. Монитор поставлен пациенту за сутки до "ночной смены". При анализе данных суточных показателей НСМГ (см. рис. 5, А-В) можно сказать о субкомпенсации показателей глюкозы крови во все дни исследования.

На рис. 5, Г представлена средняя гликемия по дням. Так, 6 июня она составила 8,7 ммоль/л (6,4-11,0), 7 июня (ночная смена с 21:00 до 24:00) - 9,2 ммоль/л (5,4-11,8). 8 июня, когда пациент находился в симуляционной "кабине машиниста" с 00:00 до 05:00, средняя гликемия составила 10,0 ммоль/л (5,1-12,9). 9 июня (пациент отдыхал днем, ночью спал) гликемия составила 9,1 ммоль/л (4,8-13,9). Сравнивая показатели гликемии в разные дни исследования, можно отметить незначительное увеличение среднего уровня гликемии 8 июня (пациент находился в "кабине машиниста"). Однако наибольшее стандартное отклонение выявлено 9 июня (2,3 ммоль/л), тогда как 7 и 8 июня оно было ниже 1,9 ммоль/л), что, возможно, объясняется сбоем циркадных ритмов, режима сна и питания после ночной смены. 6 июня в день постановки монитора было проанализировано 62 значения сенсора, стандартное отклонение составило 1,4 ммоль/л.

На рис. 5, Е представлено распределение эпизодов гипо-, гипер- и нормогликемии по длительности в течение суток. 6 июня за 5 ч и 10 мин исследования 3,5 ч (74% времени) пациент находился в гипергликемии и лишь 1,2 ч (26% времени исследования) в нормогликемии. 7 июня процентное соотношение длительности гипер- и нормогликемии аналогичное. При более детальном анализе показателей гликемии на 7 июня нормогликемия сохранялась у пациента с 01:00 до 7:30 - это временной период, когда пациент спал (см. рис. 5, Б). По дневнику пациент принимал пищу в 20:30 перед имитацией ночной смены в "кабине машиниста". С этого периода времени по данным сенсора сохраняется стойкая гипергликемия до 12:00 дня 8 июня (рис. 5, В).

8 июня 86% времени, что составило 20 ч 35 мин, пациент находился в состоянии гипергликемии и лишь 3 ч 25 мин (14% времени) в нормогликемии (см. рис. 5, Е). Согласно дневнику пациента, после ночной смены он перекусил в 7:20 (на рис. 5, В видно незначительное повышение гликемии с пиком до 12 ммоль/л). С 7:30 до 11.00 - период сна, после чего пациент перекусил бутербродом с сыром (согласно дневнику). Обеденный прием пищи состоялся позже обычного времени, т.е. временной режим питания был нарушен, хотя пациент старался его придерживаться в рабочие дни, что также отражено в дневнике.

Отдельного внимания заслуживает рис. 5 Г, на котором продемонстрированы данные сенсора в ночной период времени за все дни исследования. Стрелкой обозначен период ночи, в который пациент находился в "кабине машиниста". Наглядно представлена разница между уровнем гликемии в ночные часы, когда пациент находился в "кабине машиниста", и в ночь, когда он спал. Если большая часть ночного времени мониторирования во время сна характеризуется нормогликемией, то с 23:00 7 июня по 08:00 8 июня сохранялась стойкая гипергликемия.

На примере данного пациента можно говорить о длительной и стойкой гипергликемии в ночное время и на следующий день после ночной смены ввиду нерегулярного питания, гиподинамии, нарушения циркадного ритма. А, как известно, при стойкой гипергликемии свыше 10 ммоль/л увеличиваются риски сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе аритмии [10]. Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о повышении риска возможных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, что может представлять определенную опасность для безопасности движения у лиц водительских профессий. Поэтому еще и еще раз необходимо сосредоточить и активизировать внимание на улучшении условий труда и отдыха людей, работающих посменно (своевременные приемы пищи и перекусы), своевременном и адекватном выборе сахароснижающей терапии, соблюдении пациентами принципов рационального питания (использование продуктов с низким гликемическим индексом), что может способствовать улучшению гликемического контроля, а значит, снижению риска развития осложнений.

Заключение

Проведенные научные исследования по изучению вариабельности гликемии, в частности у машинистов железно-дорожного транспорта с СД2 - профессии, сопряженной с безопасностью движения, в условиях, максимально имитирующих их работу посменно (день-ночь) в "кабине машиниста", вполне допустимо, на наш взгляд, рассматривать как модель, которую можно экстраполировать на другие профессии с аналогичным режимом рабочей деятельности. Можно выделить несколько причин, ассоциирующихся с результатами исследования. Так, пациенты отмечали нерегулярный режим питания с акцентом приема пищи в ночные часы при работе в ночные смены при той же схеме и кратности приема сахароснижающей терапии. Чрезвычайно важный фактор - нарушение суточного циркадного ритма пациентов СД2 (сон и бодрствование), от которого во многом зависит нормальное течение физиологических процессов в организме, его функционирование и трудоспособность пациентов.

Работа выполнена на базе кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Гариева М.А., Аметов А.С., Кондратьева Л.В. Влияние ночных смен у работников локомотивных бригад железнодорожного транспорта на развитие нарушений углеводного обмена // III Всероссийский эндокринологический конгресс с международным участием "Инновационные технологии в эндокринологии" : сборник тезисов. М., 2017. URL: https://rae-org.ru/events/iii-vserossiyskiy-endokrinologicheskiy-kongress-s-mezhdunarodnym-uchastiem-innovacionnye

2. Dhar G.C. Intensive glycemic control implications of the ACCORD, ADVANCE, and VADT trials for family physicians // Can. Fam. Physician. 2009. Vol. 55. P. 803-804.

3. Monnier L., Mas E., Ginet C. et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1681-1687.

4. Kohnert K.D., Heinke P., Fritzsche G., Vogt L. et al. Evaluation of the mean absolute glucose change as a measure of glycemic variability using continuous glucose monitoring data // Diabetes Technol. Ther. 2013. Vol. 15. P. 448-454.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.). Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. М., 2011. С. 115.

6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 183-208.

7. Rodbard D., Bailey T., Jovanovic L., Zisser H. et al. Improved quality of glycemic control and reduced glycemic variability with use of continuous glucose monitoring. // Diabetes Technol. Ther. 2009. Vol. 11. P. 717723.

8. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений // Сахарный диабет. 2014. № 2. С. 76-82.

9. Каминский Л.С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Л. : Медицина, 1964. 251 с.

10. Ермакова Е.А. Влияние гликемии на вариабельность сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца : дис. ... канд. мед. наук. М., 2017.