Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2

Резюме

Актуальной задачей современной диабетологии остается поиск оптимального терапевтического подхода, повышающего эффективность лечения больных сахарным диабетом типа 2 (СД2). Монотерапия сахароснижающими препаратами не всегда позволяет достичь целевых значений гликемии, в связи с чем необходима интенсификация терапии с использованием 2 или 3 препаратов, что приводит к снижению комплайентности больных. В статье описаны основные патогенетические механизмы развития и прогрессирования СД2, представлены результаты исследований, демонстрирующие преимущества ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином. Недавно была разработана фиксированная комбинация ситаглиптина и метформина пролонгированного высвобождения c возможностью приема препарата 1 раз в сутки, что может повысить приверженность терапии у пациентов.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, ожирение, ситаглиптин, метформин

Для цитирования: Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г., Пьяных О.П. Возможности ранней комбинированной терапии ситаглиптином и метформином в коррекции метаболических нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 50-56. doi: 10.24411/2304-9529-2019-12006.

Сахарный диабет типа 2 (СД2) - тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро-и макрососудистых осложнений и характеризующееся наличием 2 фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентностью и нарушением функции р-клеток поджелудочной железы. По данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, FDA), более 425 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет по всему миру страдают СД2. По прогнозу экспертов, в 2045 г. количество людей, страдающих данным недугом, достигнет 629 млн [1]. Такое быстрое распространение СД2 связано с ростом числа пациентов с ожирением. Ожирение и избыточная масса тела - это патологические состояния, характеризующиеся избыточным накоплением жировой ткани и представляющие угрозу для здоровья. В последние годы жировую ткань все больше изучают как в фундаментальных исследованиях, так и в фармацевтической промышленности, благодаря осознанию того, что она служит ключевым регулятором всего метаболизма.

Регуляторная функция жировой ткани преимущественно опосредована адипокинами наряду с другими биоактивными молекулами. В белой жировой ткани синтезируются и секретируются лептин, фактор некроза опухоли α, адипонектин и интерлейкин-6. Эти гормоны играют ключевую роль в регуляции различных механизмов, таких как β-окисление, синтез жирных кислот и энергетический обмен [2, 3]. В ряде исследований сообщается об идентификации дипеп-тидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4) как нового адипокина, который может быть связующим звеном между увеличением массы жировой ткани и заболеваниями, связанными с ожирением [4, 5]. Избыточная концентрация ДПП-4 в висцеральной жировой ткани бывает маркером воспаления жировой ткани, с которым связана резистентность к инсулину. Исследования на животных показали, что подавление ДПП-4 предотвращает развитие воспаления в жировой ткани у лиц с ожирением. Несмотря на значительный прогресс в изучении механизмов, посредством которых жировая ткань способствует физиологическим и патологическим изменениям, многие вопросы все еще остаются без ответа. Подробное изучение адипокинов и других молекул, участвующих в улучшении метаболического здоровья, представляет перспективную область исследований с целью возможного управления метаболическими процессами у лиц с ожирением и ассоциированными с ним заболеваниями.

Известно, что СД2 развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и дисфункции β-клеток поджелудочной железы. С одной стороны, снижается уровень инсулина, а с другой - неадекватно повышается секреция глюкагона α-клетками, что приводит к гиперпродукции глюкозы печенью. Функциональными последствиями такой дисрегуляции являются нарушения инсулин-опосредованного распределения глюкозы в тканях и усиление глюкагон-опосредованной продукции глюкозы печенью [6]. В прогрессировании дисфункции р-клеток у больных СД2 имеют значение такие факторы, как возраст, генетические нарушения, резистентность к инсулину, липо- и глюкозотоксичность, дисфункция инкретиновой системы [7].

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (или желудочный ингибиторный полипептид, ГИП) обеспечивают ~90% инкретинового эффекта. При СД2 наблюдаются дефицит ГПП-1 [8-10] и резистентность к действию ГИП [11]. Дефицит ГПП-1 может наблюдаться у людей с нарушением толерантности к глюкозе и прогрессировать с развитием СД2. Помимо дефицита ГПП-1, отмечается резистентность к действию ГПП-1, в результате которой снижается секреция инсулина. В отличие от ГПП-1, уровень ГИП повышен в плазме у больных СД2. Следует также отметить, что строгий контроль гликемии может восстановить секрецию инсулина β-клетками в ответ на ГИП [12]. Таким образом, резистентность β-клеток к ГИП является еще одним проявлением глюкозотоксичности. Поскольку дефицит ГПП-1 возникает на ранних этапах развития СД2, что терапия на основе действия ГПП-1 является логичным выбором коррекции дисфункции р-клеток, характерной для больных СД2. Несомненный интерес в этом плане представляет научная публикация [13], в которой подробно описаны последствия снижения сигналов ГПП-1 и способы коррекции (рис. 1). Снижение сигнализации ГПП-1 вызывает немедленные последствия, в первую очередь в отношении β-клеток поджелудочной железы, в которой возникают структурные и функциональные нарушения. Структурные нарушения проявляются подавлением процессов неогенеза, пролиферации, репликации, уменьшением массы функционирующих β-клеток наряду с усилением апоптоза. Нарушения функции проявляются уменьшением концентрации инсулина в β-клетках со снижением его секреции. Ко времени постановки диагноза СД2 утрачивается более 50% функции β-клеток, и на этом этапе очень важна активная интервенция, направленная на коррекцию известных патофизиологических нарушений функции β-клеток.

Таким образом, выявляя у пациентов СД2, необходимо помнить о раннем многофакторном, комплексном, патогенетически обоснованном лечении с учетом хронического течения заболевания, возраста больных и опасности гипогликемии, гетерогенности метаболических нарушений, прогрессирующего уменьшения массы и снижения функции р-клеток, а также необходимости восстановления нарушенной секреции инсулина для достижения эффективного долгосрочного гликемического контроля. Изучение роли инкретиновой системы в развитии СД2 привело к созданию класса препаратов - ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Их преимущество заключается в восстановлении физиологической концентрации ГПП-1. Кроме того, глюкозозависимый механизм действия иДПП-4 обеспечивает низкий риск гипогликемии.

Первым высокоселективным представителем этого класса (зарегистрирован FDA в 2006 г.) является ситаглиптин. В результате его действия происходит глюкозозависимое увеличение синтеза и секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы, а также снижение секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Терапия иДПП-4 также оказывает положительные негликемические эффекты, о чем свидетельствуют рандомизированные клинические исследования: отсутствие влияния на массу тела, положительное влияние на липидный профиль у пациентов с СД2 [14]. Изучено использование ситаглиптина в виде монотерапии, в комбинации с метформином, в двойных и тройных комбинациях сахароснижающих препаратов, в комбинации с инсулином [15, 16]. Особое внимание привлекает возможность комбинации иДПП-4 с метформином, который, согласно принятым в большинстве стран мира консенсусам и стандартам по ведению пациентов с СД2, является препаратом первого выбора [17]. Важно отметить, что метформин может приводить к увеличению уровня ГПП-1 и потенциально усиливать эффекты иДПП-4. В настоящее время в развитии СД2 выделяют 11 звеньев патогенеза, на 10 из них можно повлиять посредством комбинированной терапии метформином и иДПП-4 (рис. 2).

Кроме того, Консенсус по лечению гипергликемии при СД2: пациент-ориентированный подход, принятый Американской ассоциацией диабета (American Diabetes Association) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes) в 2018 г. [18], рекомендует начинать с ранней комбинированной терапии при превышении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,5% и более. Однако рекомендации не отвечают на вопрос об оптимальном подходе к интенсификации терапии у пациентов, у которых отмечается значительное превышение целевого уровня HbA1c на монотерапии метформином в субмаксимальной дозе. Для таких пациентов может быть целесообразным добавление второго препарата одновременно с повышением дозы метформина. В многонациональном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (CompoSIT-M), которое проводили в 8 странах, оценивали эффективность и безопасность интенсификации терапии у пациентов с СД2, не достигших целевых значений гликемического контроля (HbA1c <7%) на субмаксимальной дозе метформина. Пациентам с СД2 старше 18 лет, с индексом массы тела >18 кг/м2, уровнем HbA1c 7,5-11% на монотерапии метформином в дозе 1000 мг/сут был назначен ситаглиптин 100 мг/сут или плацебо. В обеих группах проводили титрацию дозы метформина до 2000 мг/сут. Основная цель исследования заключалась в оценке снижения уровня HbA1c от исходных значений через 20 нед терапии. Кроме того, оценивали общую безопасность и переносимость терапии. Вторичные цели включали оценку количества пациентов, достигших уровня HbA1c <7%, а также снижения уровня гликемии натощак. Показатели гликемического контроля оцени вали исходно, через 6, 14 и 20 нед терапии. Среди пациентов было 60% женщин. Средний возраст пациентов составил 55,5 года, средний индекс массы тела - 31,3% кг/м2. Завершили исследование 447 человек: 226 (98,7%) в группе ситаглиптина и 221 (96,5%) в группе плацебо. Через 20 нед терапии снижение HbA1c было более выраженным в группе ситаглиптина: -1,10% [95% доверительный интервал (ДИ) от -1,28 до -0,93] по сравнению с группой плацебо: -0,69% (95% ДИ от -0,88 до -0,51). Межгрупповая разница составила -0,41% (95% ДИ -0,59-0,23); р<0,001.

Доля участников с уровнем HbA1c <7,0% через 20 нед была больше в группе ситаглиптина по сравнению с группой плацебо [28,8 против 16,6%; относительный риск 1,7 (95% ДИ 1,2, 2,5); р=0,002]. Отмечалось также более выраженное снижение гликемии натощак в группе ситаглиптина, с разницей между группами в сравнении с исходными значениями гликемии натощак -0,7 ммоль/л (95% ДИ от -1,1 до -0,3; р=0,002). В исследовании не зарегистрировано существенных изменений по сравнению с исходными значениями или между группами в показателях артериального давления, частоты сердечных сокращений, массы тела, биохимического анализа крови и липидного профиля. Частота документированной симптоматической гипогликемии была низкой в обеих группах. О случаях тяжелой гипогликемии в исследовании не сообщалось. Таким образом, добавление ситаглиптина с одновременным увеличением дозы метформина оказалось более эффективным и хорошо переносилось, по сравнению с традиционным подходом к повышению дозы метформина в монотерапии. Эти данные указывают на то, что ранняя комбинированная терапия ситаглиптином и метформином может быть эффективной стратегией интенсификации лечения для многих пациентов с СД2, которые не достигают цели HbA1c на субмаксимальной дозе метформина [19].

В проспективном рандомизированном клиническом исследовании CompoSIT-R проводилось сравнение эффективности и безопасности ситаглиптина с дапаглифлозином у пациентов с СД2 и легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочкой фильтрации >60<90 мл/мин), не достигших целей гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины. В данном исследовании через 24 нед интенсификация терапии сита-глиптином по сравнению с дапаглифлозином характеризовалась более значительным снижением уровня HbA1c, кроме того, больший процент пациентов достиг целей гликемического контроля в группе ситаглиптина [20].

В исследовании, проведенном на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, комплексно изучали жировой обмен с визуализацией динамики жира, оценкой секреции адипоцитокинов (адипонектина и лептина) на фоне терапии иДПП-4 в сочетании с метформином у пациентов с СД2 и ожирением. В исследование были включены 82 пациента с СД2, ожирением, дислипидемией, не достигшие целевых уровней HbA1c на монотерапии метформином. 1-ю группу составили 42 пациента с СД2 и избыточной массой тела, принимающие комбинированную терапию метформин 2000 мг/сут + ситаглиптин 100 мг/сут. До включения в исследование пациенты получали монотерапию метформином в дозе 1500-2000 мг/сут. 2-ю группу составили 40 пациентов на монотерапии метформином в дозе 2000 мг/сут. Дозу метформина титровали по схеме постепенно. До включения в исследование пациенты находились на диетотерапии. Согласно полученным данным, через 24 нед на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином достоверно снизился уровень HbA1c в среднем на 1,63±1,31% (18,52%, р<0,001). Наибольший успех в достижении гликемического контроля связан с комплементарным действием компонентов терапии. Метформин снижает резистентность к инсулину и продукцию глюкозы в печени, а ситаглиптин устраняет инактивацию ГПП-1, увеличивая глюкозозависимую секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона. Важное преимущество нашего исследования: несмотря на распространенное мнение о нейтральном влиянии иДПП-4 на массу тела, мы показали, что при добавлении ситаглиптина к метформину наблюдалось более выраженное снижение массы тела, в среднем на 4,97+3,22 кг (5,2%, р<0,001), уменьшение депо висцерального жира по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) на 20,6+13,5 м2 (7,52%, р<0,001). Снижение массы тела на фоне терапии иДПП-4 + метформин, вероятно, связано с комплексным воздействием в виде ограничения калорийности рациона, синергичного влияния иДПП-4 и метформина на ГПП-1, обладающего анорексигенным эффектом.

Особый интерес представляло изучение адипокинового статуса: определение уровней лептина и адипонектина. Так, на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином отмечалось повышение уровня адипонектина на 1,95±1,53 мкг/мл (27,06%, р<0,001), снижение уровня лептина на 7,37±5,69 нг/мл (30,47%, р<0,001). Адипонектин является маркером метаболического здоровья и может служить дополнительной терапевтической мишенью благодаря своим антиатерогенным, антидиабетическим эффектам у больных СД2 и ожирением. Кроме того, отмечалось улучшение функции р-клеток поджелудочной железы и снижение индекса инсулинорезистентности HOMA IR. HOMA β - расчетный показатель функциональной активности β-клеток, через 24 нед терапии иДПП-4 в комбинации с метформином достоверно увеличился на 23,4±22,64 усл.ед. (33,06%, р<0,001). HOMA IR уменьшился на 2,36±2,49 усл.ед. (32%, р<0,001).

Оценить чистый вклад сочетания иДПП-4 + метформин и изменения стиля жизни в обеих группах в данной работе невозможно, поэтому требуются дальнейшие проспективные исследования с количественным учетом энергозатрат. Положительное влияние на функцию β-клеток связано со снижением глюкозотоксичности, массы тела, инсулинорезистентности, улучшением параметров метаболического здоровья, которые уменьшали напряжение на инсулярный аппарат поджелудочной железы. Наше исследование продемонстрировало важную роль коррекции нарушений жирового обмена в улучшении гликемического контроля у больных СД2 и ожирением. Регрессия висцерального жира по результатам МРТ сопровождалась восстановлением уровней гормонов-адипокинов, что привело к улучшению показателей углеводного и жирового обмена. Результаты проведенного исследования демонстрируют, что в конечном итоге уменьшение депо висцерального жира играет ключевую роль в коррекции нарушений углеводного обмена. Показатели липидного профиля и гликемического контроля значительно улучшаются по мере патогенетического воздействия на массу тела пациента, а также структуру его жировой ткани. Восстановление таких показателей, как HOMA-IR и HOMA-β, доказывает, что заболеванием можно управлять на ранних этапах [21-23].

В настоящее время в арсенале эндокринологов появилась фиксированная комбинация Янумет Лонг®, содержащая метформин пролонгированного высвобождения и ситаглиптин, что обеспечивает возможность приема препарата 1 раз в сутки, желательно вечером. В России препарат доступен в следующих дозировках: 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг. Результаты исследования показали, что препарат Янумет Лонг® биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках [24].

Таким образом, ранняя комбинированная терапия метформином в сочетании с иДПП-4 является наилучшим вариантом, воздействующим на основные звенья патогенеза СД2. Выбор иДПП-4 с целью интенсификации терапии обоснован у пациентов с СД2 и ожирением на ранних этапах заболевания в связи с хорошим сахароснижающим потенциалом, нейтральным влиянием на массу тела, улучшением функции р-клеток поджелудочной железы и возможностью снижения скорости естественной прогрессии заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. 2017.

2. Minokoshi Y. et al. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nature. 2002. Vol. 415, N 6869. P. 339-343.

3. Yoon M.J. et al. Adiponectin increases fatty acid oxidation in skeletal muscle cells by sequential activation of AMP-activated protein kinase, p38 mitogen-activated protein kinase, and peroxisome proliferator activated receptor a // Diabetes. 2006. Vol. 55, N 9. P. 2562-2570.

4. Lamers D. et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome // Diabetes. 2011. Vol. 60, N 7. P. 1917-1925.

5. Sell H. et al. Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 12. P. 4083-4090.

6. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. Т. 1. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 92-119.

7. DeFronzo R. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 773-795.

8. Drucker D. The biology of incretin hormones // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 153-165.

9. Drucker D., Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1696-1705.

10. Meier J., Nauck M. Incretins and the development of type 2 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2006. Vol. 6. P. 194-201.

11. Meier J. et al. Reduced insulinotropic effect of gastric inhibitory polypeptide in first degree relatives of patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2001. Vol. 50. P. 2497-2504.

12. Hojberg P.V. et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 199-207.

13. Nauck M.A. et al. Incretin-based therapies. Viewpoints on the way to consensus // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, suppl. 2. P. 223-231.

14. Van Genugten R. et al. Extra-pancreatic effects of incretin-based therapies: potential benefit for cardiovascular-risk management in type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 7. P. 593606.

15. Derosa G. et al. Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, p-cell function and insulin resistance in type 2 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2012. Vol. 98, N 1. P. 51-60.

16. Aschner P. et al. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2262-2269.

17. Анциферов М.Б., Аметов А.С. Инновационная сахароснижающая терапия: новая стратегия для старой проблемы // Фарматека. 2013. Т. 258, № 5. С. 1-9.

18. Melanie J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2018. Vol. 61. P. 2461-2498.

19. Frias J.P. et al. Double-blind, randomized clinical trial assessing the efficacy and safety of early initiation of sitagliptin during metformin uptitration in the treatment of patients with type 2 diabetes: The CompoSIT-M study // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 5. P. 1128-1135.

20. Scott R. et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of sitagliptin compared with dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and mild renal insufficiency: The CompoSIT-R study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 12. P. 2876-2884.

21. Аметов А.С., Гусенбекова Д.Г Роль ингибиторов ДПП-4 в коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с СД 2 типа и ожирением // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 3. С. 85-92.

22. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. DPP-4 inhibitors and fat metabolism in patients with type 2 diabetes [Электронный ресурс]. URL://www.intechopen. com/books/diabetes-and-its-complications/dpp-4-inhibitors-and-fatmetabo-lism-in-patients-with-type-2-diabetes

23. Ametov A.S., Gusenbekova D.G. Influence of IDPP-4 on fat metabolism in patients with type 2 diabetes // Int. J. Clin. Exp. Med. Sci. 2018. Vol. 4, N 6. P. 78-86.

24. Инструкция по медицинскому применению препарата Янумет Лонг.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»