Этиологическая структура нарушения формирования пола 46,XY

Резюме

Цель - изучить структуру нарушения формирования пола (НФП) 46,XY.

Материал и методы. В исследование включены 57 пациентов с НФП 46,XY. Всем детям проведена оценка строения наружных половых органов, гормонального профиля, молекулярно-генетическое и ультразвуковое исследование. Удалено 23 гонады у 15 пациентов с последующим гистологическим исследованием.

Результаты и обсуждение. По результатам проведенного комплексного обследования пациенты были структурированы по нозологическим вариантам согласно современной классификации НФП 46,XY: нарушение формирования гонад, дефект биосинтеза и действия андрогенов, синдром Смита-Лемли-Опитца.

Заключение. Окончательный нозологический вариант НФП 46,XY удалось верифицировать в 53% случаев. У 24% пациентов с НФП 46,XY выявлено нарушение нуклеотидной последовательности генов, участвующих в формировании пола.

Ключевые слова:нарушение формирования пола, дисгенезия гонад, синдром нечувствительности к андрогенам

Цель - изучить структуру нарушения формирования пола (НФП) 46,ХY.

Материал и методы

В исследование включены 57 пациентов, соответствующих определению "НФП 46,ХY", с 0 до 18 лет. Всем пациентам проведена оценка антропометрических показателей, строения наружных (шкала External Masculinization Score, EMS, диапазон 0-12) и внутренних гениталий (ультразвуковое исследование органов малого таза, n=57, диагностическая лапароскопия, n=20), гормональных показателей: антимюллеров (АМГ) лютеинизирующий и фоликулостимулирующий гормоны, ингибин В, тестостерон, дигидротестостерон, андростендион, - в мини-пубертатном (n=28), нейтральном (n=21) и пубертатном (n=8) периодах, молекулярно-генетический анализ методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) панели custom Ampliseq DSD (n=37) и отдельных генов: AR (n=16), SF1 (n=2), WT1 (n=2). У 15 пациентов удалено 23 гонады с последующим гистологическим исследованием. Критерии дисгенезии гонад: наличие дериватов протока Мюллера, значения АМГ в период мини-пубертата <55 нг/мл, в нейтральном периоде <85 нг/мл (Edelsztein N.Y. et al.).

Результаты и обсуждение

В целом окончательный нозологический вариант установлен в 30 (53%) из 57 случаев НФП 46,ХY: нарушение формиро- вания гонад у 19 (33%) пациентов, дефект биосинтеза/действия андрогенов - у 10 (17%), синдром Смита-Лемли-Опитца - у 1 (3%).

Нарушение формирования гонад в 17 (90%) из 19 случаев представлено парциальной дисгенезией, в 1 (5%) случае - тотальной дисгенезией, еще в 1 (5%) - овотестикулярным НФП. Дефект биосинтеза/действия андрогенов в 5 (50%) из 10 случаев представлен неполной формой синдрома резистентности к андрогенам, в 4 (40%) - полной формой синдрома резистентности к андрогенам и в 1 (10%) - синдромом персистенции протока Мюллера. Нарушение нуклеотидной последовательности генов выявлено в 24 (42%) из 57 случаев, из них с патологической значимостью - у 14 (24%) пациентов, с неизвестной значимостью - у 10 (18%).

Генетическое подтверждение в группе пациентов с нарушением синтеза/действия андрогенов получено в 100% случаев и представлено гемизиготной мутацией в гене AR (n=9) и гомозиготной мутацией в гене AMH (n=1), в группе с нарушением формирования гонад генетическое подтверждение получено в 3 (16%) из 19 случаев (р=0,0001) и представлено гетерозиготными мутациями в генах SF1 (n=2), WT1 (n=1).

Кроме того, в группе пациентов с нарушением формирования гонад в 5 (26%) случаев выявлены мутации с неизвестной на сегодняшний день значимостью в генах ZFPM2 (n=2), SF1 (n=1), ESR2 (n=1), LHCGR1 (n=1).

Синдром Смита-Лемли-Опитца был подтвержден гетерозиготной мутацией гена DHCR7. В группе пациентов с неустановленным диагнозом нарушение нуклеотидной последовательности генов с неизвестной значимостью выявлено в 5 (18%) из 27 случаев и было представлено гетерозиготными мутациями в генах LHX1 (n=1), HSD17B3 (n=1), AR (n=1), ZFPM2 (n=1), FOXF2 (n=1).

Заключение

Комплексное обследование, включающее молекулярно-генетический анализ, позволило верифицировать окончательный вариант НФП 46,ХY в 53% случаев. При этом генетическое подтверждение диагноза получено в 24% случаев. Мутации генов в порядке значимости были представлены следующим образом: AR, SF1, WT1, AMH, DHCR7. Рейтинг нозологических вариантов НФП 46,ХY по частоте встречаемости: парциальная дисгенезия гонад, синдром нечувствительности к андрогенам, тотальная дисгенезия гонад, синдром персистенции протока Мюллера, овотестикулярное НФП, синдром Смита-Лемли-Опитца. Единственным методом диагностики нарушения синтеза/действия андрогенов является молекулярно-генетический анализ, а в группе с нарушением формирования гонад для верификации окончательного нозологического варианта требуется изучение роли новых генов и расширение исследуемой панели генов.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»