Преимущество применения комплексной терапии диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Резюме

Цель исследования - оценка влияния комплексной терапии (комбинация альфа-липоевой кислоты с кокарбоксилазой, цианокобаламином, трифосфаденин динатрия тригидратом и никотинамидом) на степень выраженности диабетической невропатии (ДН) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2).

Материал и методы. В исследовании приняли участие 54 пациента с диагнозом СД2 с ДН. Рандомным методом пациенты были разделены на 2 группы. На старте исследования группы были сопоставимы по уровню гликированного гемоглобина и продолжительности сахарного диабета. Основной группе (1-я) (n=33) в течение 10 дней с 6-месячным интервалом была назначена комплексная терапия (альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид), а группе сравнения (2-я) (n=21) - альфа-липоевая кислота. В обеих группах оценивали состояние периферической нервной системы (использовались шкалы TSS и NIS-LL, стимуляционная электронейромиография), а также уровни гомоцистеина (ГЦ) и ферментов антиоксидантной системы в крови: супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) до и после проведения терапии.

Результаты и обсуждение. В 1-й группе на фоне терапии наблюдались снижение уровня ГЦ и значительное увеличение уровня ГПО по сравнению со 2-й группой (p<0,05); средние значения баллов по шкале TSS и NIS-LL в 1-й группе снизились более значимо, чем во 2-й (p<0,05). Кроме этого, в конце терапии по данным электронейромиографии в 1-й группе наблюдалась значительная положительная динамика электрофизиологических показателей обследуемых нервов (p<0,05), а во 2-й группе значительные изменения не наблюдались.

Заключение. Курс комплексной терапии продолжительностью 10 дней с 6-месячным интервалом, включающий альфа-липоевую кислоту, кокарбоксилазу, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид, более эффективно уменьшает степень выраженности ДН у пациентов с СД2.

Ключевые слова:гипергомоцистеинемия, антиоксидантные ферменты, диабетическая невропатия, оксидативный стресс, сахарный диабет типа 2, альфа-липоевая кислота, кокарбоксилаза, цианокобаламин

Для цитирования: Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю., Пьяных О.П. Преимущество применения комплексной терапии диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 8-21. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13001

На сегодняшний день, несмотря на все усилия, направленные на профилактику и лечение сахарного диабета (СД) и его осложнений, количество людей, страдающих этим заболеванием, стремительно растет, достигая 422 млн. Стремительный числа рост больных СД в числе прочих заболеваний стал причиной увеличения смертности и снижения трудоспособности населения. Этот прирост инвалидизации и смертности эксперты связывают с осложнениями СД [1].

Одним из наиболее распространенных осложнений СД является диабетическая невропатия (ДН). По мнению разных авторов, распространенность ДН достигает 90% среди больных СД. ДН приводит к снижению трудоспособности и увеличению инвалидности [2]. ДН, охватывая как соматическую (дистальная или периферическая ДН), так и вегетативную (висцеральная или автономная ДН) нервную систему [3], приводит к развитию синдрома диабетической стопы - основной причины нетравматических ампутаций нижних конечностей у пациентов с СД [4-6].

Современные меры борьбы против развития ДН основаны на принятых теориях патогенетических механизмов, которые объясняют возникновение и прогрессирование этого осложнения [7]. Самая актуальная и общепринятая теория патогенеза ДН базируется на активации оксидативного стресса [8, 9] в условиях гипергликемии [10].

Оксидативный стресс и возможные причины его активации при сахарном диабете

Пусковым механизмом активации оксидативного стресса при сахарном диабете является повышенный уровень глюкозы в крови, который способствует усиленному образованию супероксид-анион-радикала (О¯2) в дыхательной цепи митохондрий. Повышенное образование О-2 уменьшает функциональную активность ферментов промежуточного метаболизма глюкозы, таких как глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), что вызывает активацию альтернативных путей метаболизма глюкозы: полиолового, гексозаминового, а также путей протеинкиназы-С и гликозилирования. Каждый из этих путей обмена глюкозы на разных этапах еще больше усиливает образование О-2 и других активных форм кислорода (АФК), истощая запасы антиоксидантной системы [10].

Важно отметить, что количество АФК в организме как в норме, так и в условиях оксидативного стресса регулируется ферментами [супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глютатионпероксидазы (ГПО)] и веществами с антиоксидантной активностью (витамины А, С, Е, фолиевая кислота, глутатион, коэнзим Q10 и др.). СОД в реакциях дисмутации превращает O-2 в перекись водорода (Н2О2), которая нейтрализуется или под действием системы ГПО при участии глутатиона (GSH), или под влиянием каталазы [11].

Длительно существующая гипергликемия, а также генетически обусловленный недостаток антиоксидантных ферментов в организме приводят к истощению ресурсов антиоксидантной системы [7, 10, 12-15], что становится причиной нарушения равновесия между оксидативными и восстановительными процессами организма и причиной активации оксидативного стресса [8, 9].

Чрезмерное образование АФК в условиях оксидативного стресса приводит к окислению клеточных структур и разрушению митохондриальной и ядерной ДНК, что усугубляет повреждение митохондрий, запуская апоптоз нервных [16] и эндотелиальных клеток (рис. 1) [17].

В ряде недавних исследований говорится, что при сахарном диабете истощение запасов антиоксидантной системы, кроме гипергликемии и независимо от уровня глюкозы, происходит под влиянием повышенного уровня аминокислоты гомоцистеина (ГЦ). Являясь метаболитом аминокислоты метионина, ГЦ в организме, вступая в реакцию транссульфирования, превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин или реметилируется обратно в метионин. Реметилирование и транссульфирование, являясь основными путями утилизации ГЦ, осуществляются ферментами, активность которых зависит от наличия витаминов В6, В12 и активной формы фолиевой кислоты [18]. В физиологических условиях основная масса ГЦ в крови связана с белками или цистеином, только ее незначительная часть находится в свободном виде, которая очень быстро окисляется в гомоцистеновую кислоту. Последняя, вступая во взаимодействие с антиоксидантами (таурин, глутатион, липоевая кислота и др.), восстанавливается в ГЦ. В условиях гипергомоцистеинемии уровень гомоцистеиновой кислоты неоднократно нарастает, что способствует истощению запасов антиоксидантной системы, усилению образования O-2 и других АФК [19-21]. Как длительно существующая гипергликемия, так и гипергомоцистеинемия, нарушая окислительно-восстановительный баланс организма, приводит к активации оксидативного стресса, становясь причиной поражения клеток эндотелия сосудов микроциркуляторного русла и нервной системы (рис. 2) [22].

Хотя нет крупномасштабных исследований, многие авторы в своих наблюдениях нашли статистически значимую связь между гипергомоцистеинемией и микро- и макрососудистыми осложнениями диабета [23-26]. Учитывая, что гипергомоцистеинемия при сахарном диабете типа 2 (СД2) встречается более чем у 1/3 пациентов, изучение ее роли в развитии диабетических осложнений, в том числе ДН, является актуальной задачей [27].

Терапия диабетической невропатии

На сегодняшний день оптимальный метаболический контроль является основным критерием при терапии всех осложнений диабета, в том числе ДН [28]. Однако оптимизация углеводного обмена не исключает патогенетически обусловленную терапию, поскольку нормализация уровня глюкозы только замедляет прогрессирование, но не приводит к полной регрессии ДН.

Патогенетически обусловленная терапия ДН базируется на принятых теориях, объясняющих механизмы развития этого осложнения. В связи с этим в лечении ДН исследовалось использование препаратов (блокаторы альдозредуктазы, сосудорасширяющие препараты, ингибиторы протеинкиназы-С, ингибиторы образования, конечные продукты гликозилирования, антиоксидантанты, тиамин и др.), которые влияют на разные этапы и звенья патогенетического процесса развития ДН. Успешное использование антиоксидантов и витаминов группы В позволяет на сегодняшний день рекомендовать их при патогенетически обусловленной терапии ДН.

Применение антиоксидантов в терапии диабетической невропатии

Из антиоксидантантных препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью при терапии ДН используют альфа-липоевую кислоту (АЛК). В конце XX - начале XXI в. было проведено много исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения АЛК. Исследование, соблюдающее требования доказательной медицины, - SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy Study - Исследование симптоматической диабетической невропатии) продемонстрировало положительный результат всего 14 инфузий АЛК в дозе 600 мг на сенсорные симптомы ДН по сравнению с группой плацебо. Помимо быстрого улучшения сенсорных симптомов, наблюдалась редукция процессов дегенерации нервных волокон. Проанализировав полученные результаты, авторы сделали вывод об эффективности включения АЛК в терапию ДН [29].

В 2004 г. были опубликованы данные метаанализа 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [ALADIN I (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy - Альфа-липоевая кислота при диабетической невропатии), ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy - Неврологическая оценка применения тиоктовой кислоты при диабетической невропатии II)], суммарно включавших свыше 1000 пациентов с ДН. Сравнив данные 716 пациентов, получавших АЛК, и 542 пациентов, получавших плацебо, пришли к заключению, что внутривенное введение АЛК в течение 3 нед приводит к значительному уменьшению позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS и неврологического дефицита по шкале NIS у пациентов с ДН. Кроме этого, исследование SYDNEY показало, что в дальнейшем в течение 1 мес уменьшается позитивная невропатическая симптоматика (боль, жжение, онемение, парестезии) и в течение 6 мес остается менее выраженной по сравнению с исходными показателями до начала введения АЛК [30].

Применение витаминов группы В в терапии диабетической невропатии

Применение витаминов группы В в терапии невропатий разного генеза, в том числе ДН, известно достаточно давно.

Многие авторы относят их к нейротропными препаратам и назначают при патогенетической терапии ДН, поскольку витамины группы В в виде своих коферментов принимают активное участие в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную функциональную активность различных структур нервной системы [31]. Из витаминов группы В в терапии ДН используют тиамин (В1), пиридоксин (В6) и цианокобаламин (В12).

Эффективность жирорастворимой формы витамина В1 (бенфотиамина) в терапии ДН была продемонстрирована в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Poli-neuropathy - Бенфотиамин в лечении диабетической полиневропатии) было продемонстрировано, что курс терапии таблетированной формой бенфотиамина в дозе 2 таблетки по 50 мг 4 раза в день течение 3 нед эффективно уменьшал симптомы ДН [32].

В последующем исследовании BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polyneuropathy - Бенфотиамин при диабетической полиневропатии) было продемонстрировано, что 6-недельная терапия ДН бенфотиамином в дозе 200 мг 3 раза в день показала наибольшую эффективность и сопоставимую безопасность [33].

Эффективность и безопасность тиамина в лечении ДН также была подтверждена в других исследованиях, в том числе в исследованиях применения в комбинации с пиридоксином и цианокобаламином.

О пользе комбинации витаминов группы В говорится в исследовании H. Stracke и соавт. В данном двойном слепом рандомизированном исследовании после 12 нед терапии ДН бенфотиамином в комбинации с другими витаминами группы В (В6, В12) обнаружено снижение порога вибрационной чувствительности на II пястной кости и достоверное повышение скорости проведения импульса по двигательным волокнам малоберцового нерва. У пациентов после терапии ухудшения полученных показателей не наблюдалось в течение 9 мес [34].

В другом исследовании было показано значительное улучшение симптомов ДН и увеличение плотности эпидермальных нервных волокон нижних конечностей у пациентов с ДН, которые принимали таблетированную форму комбинации витаминов В12 (метилкобаламин) с В9 (L-метилфолат) и В6 (пиридоксаль-5'-фосфат). Значительный положительный эффект сохранился при обследованиях исследуемых через 6 мес после терапии [35].

Безусловно, вышеперечисленные работы являются небольшой частью всех исследований, которые проводились по поводу оценки эффективности использования комбинации витаминов группы В в терапии ДН. Во многих исследованиях, хотя и не наблюдался полный регресс ДН, были получены значительные положительные результаты.

Итак, можно сказать, что применение только АЛК или только витаминов группы В в терапии ДН, хотя и дает значительный результат, но не приводит к полному регрессу этого осложнения. Это означает, что поиск всевозможных схем и комбинаций, которые позволят достичь долгосрочного и безопасного регресса ДН, на сегодняшний день остается актуальной задачей для практического здравоохранения.

Исходя из вышеизложенного, учитывая механизмы действия, а также высокий профиль безопасности и эффективности АЛК и витаминов группы В, не вызывает сомнения, что комбинация этих препаратов, охватывая разные стороны многоступенчатого патологического процесса в развитии осложнений сахарного диабета, станет значительно более эффективной мерой в терапии ДН.

Цель настоящего исследования - оценка влияния комплексной терапии (комбинация АЛК с кокарбоксилазой, цианокобаламиом, трифосфаденин динатрия тригидратом и никотинамидом) на степень выраженности ДН у пациентов с СД2.

Материал и методы

В клиническом наблюдательном исследовании принимали участие 54 пациента в возрасте 51-66 лет с установленным диагнозом СД2 с дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатией.

Критерии включения

1. Установленный диагноз СД2 с дистальной сенсомоторной диабетической полиневропатией.

2. Возраст 45-70 лет.

3. Гликированный гемоглобин (НЬА) от 6,5 до 8,5%.

4. Способность и желание пациента следовать протоколу исследования.

Критерии исключения

1. Сахарный диабет типа 1.

2. Тяжелая патология сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в последние 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>200/ 110 мм рт.ст.).

3. Тяжелая патология желудочно-кишечного тракта.

4. Хроническая болезнь почек С3а-5 (СКФ < 45 мл/мин/ 1,73 м2).

5. Наличие острых осложнений сахарного диабета.

6. Недостаточность витамина В12.

7. Прием препаратов и веществ, влияющих на обмен ГЦ и антиоксидантных ферментов (АЛК, фолиевая кислота, витамины В12, В6 и др., диета с высоким содержанием животных белков, злоупотребление алкоголем) в течение 3 нед до исследования, а также несоблюдение диетических рекомендаций для пациентов СД 2 в полном объеме.

8. Пациенты с клинически значимыми проявлениями интеркуррентного заболевания.

9. Беременность, лактация.

10. Наличие противопоказаний к исследуемым препаратам.

Исследование проводили в ГКБ им С.П. Боткина с разрешения локального этического комитета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России от 19.04.2016. От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Методы исследования включали общее клиническое обследование (осмотр, сбор анамнеза, клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи, измерение артериального давления, электрокардиограмма), оценку углеводного обмена путем определения уровня гликированного гемоглобина (НЬА), определение уровня глюкозы в венозной крови натощак и постпрандиально, определение уровня витамина В12 (референсные значения 191-663 пг/мл), ГЦ (референсные значения 5,0- 15,0 мкмоль/л), ферментов антиоксидантной системы - СОД и ГПО в венозной крови натощак. Референсные значения СОД в эритроцитах составляют 164-240 ед/мл, а ГПО - 4171-10881 ед/л.

Для оценки функционального состояния периферической нервной системы использовалась шкала общей оценки симптомов невропатии (Total Symptoms Score - TSS), что дает возможность с помощью опросника оценить частоту и интенсивность отдельных сенсорных симптомов невропатии: боли, жжения, онемения и парестезии за последние сутки. Также проводилось физикальное неврологическое обследование с оценкой невропатических нарушений нижних конечностей по шкале неврологического дефицита (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs - NIS-LL).

В исследовании методом стимуляционной электронейромиографии (ЭНМГ) по стандартной методике были обследованы моторные (общий малоберцовый нерв - nervus peroneus и большеберцовый нерв - nervus tibialis) и сенсорные (икроножный нерв - nervus suralis) нервы нижних конечностей. Для оценки состояния моторных нервов определяли амплитуду моторного ответа (М-ответ), скорость распространения возбуждения (СРВ) по моторному нерву и резидуальную латентность (РЛ). Для оценки состояния сенсорного нерва определяли М-ответ, СРВ по сенсорному нерву. Референсные значения и единицы измерений определяемых показателей приведены в табл. 1.

Статистическая обработка

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Excel 2010, Statistica (версия 13.3).

Анализ нормальности распределения данных был проведен с помощью тестов нормальности (частотные гистограммы, ящичные диаграммы, нормально-вероятностные графики) и расчетным методом Шапиро-Уилка. В результате проверки гипотеза о нормальности распределения данных не была отклонена.

Сравнение средних количественных признаков [среднеарифметическая ± стандартное отклонение (SD)] между двумя группами проводили с помощью t-критерия Стьюдента, а для сравнения связанных совокупностей (результатов, полученных для одних и тех же исследуемых) использовался парный t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Для оценки связи между признаками внутри группы использовался коэффициент корреляции Спирмена (rs). Для оценки тесноты связи между признаками применяли следующие критерии: связь считали тесной слабой при rs≤±0,3, связь считали тесной при ±0,4<rs<±0,7 и тесной сильной - при rs≥±0,7. Статистическую значимость полученного коэффициента оценивали при помощи t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Дизайн исследования

Методом простой рандомизации пациенты, удовлетворяющие критериям включения, были разделены на 2 группы. Пациентам 1-й группы (n=33) с 6-месячным интервалом был назначен комбинированный препарат кокарнит (№ ЛП-002839 от 23.01.2015; кокарбоксилаза, трифосфаденин динатрия тригидрат, цианокобаламин, никотинамид) в дозе 2 мл 1 раз в сутки внутримышечно на протяжении 9 дней, при совместном применении препарата альфа-липоевой кислоты (№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) октолипен 300 мг в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней.

Пациентам 2-й группы (n=21) с 6-месячным интервалом был назначен препарат альфа-липоевой кислоты (№ ЛСР-001808/08 от 17.03.2008) октолипен 300 мг в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно на протяжении 10 дней (см. схему).

Помимо медикаментозной терапии СД2 и ДН, все пациенты проходили обучение в школе диабета. Схема сахароснижающей терапии, назначенной на старте исследования, оставалась стабильной в ходе всего исследования (рис. 6).

Общая продолжительность исследования составила 24 нед.

На старте исследования достоверных отличий между антропометрическими данными, биохимическими и электрофизиологическими показателями, уровнями антиоксидантных ферментов и ГЦ в двух группах по t-критериям Стьюдента не наблюдалось (р>0,05) (табл. 2, 3).

Таким образом, группы были сопоставимы по основным показателями углеводного и липидного обмена, показателям ЭНМГ, уровням витамина В12, ГЦ и антиоксидантных ферментов, а также по степени выраженности ДН [средние баллы TSS в 1-й группе - 10,9±3,1, во 2-й 11,8±2,0 (р>0,05); средние баллы NIS LL в 1-й группе - 18,7±4,6 и во 2-й 20,0±9,1 (р>0,05)]. Основную когорту в данном исследовании составили пациенты в возрасте от 51 до 66 лет, с длительностью СД2 более 2 лет, установленным диагнозом сенсомоторной диабетической полиневропатии и показателями гликемии, близкими к целевым значениям для данной категории пациентов. Как на старте, так и в конце исследования группы были сопоставимы по основным показателям углеводного и липидного обмена (р>0,05) (см. табл. 2, 4).

Обучение в школе диабета, а также коррекция диетических рекомендаций привели в конце терапии к значительному улучшению углеводного обмена по показателям НЬАв обеих группах (р<0,05) (рис. 3, табл. 5).

На старте терапии в обеих группах уровни витамина В12, ГЦ и антиоксидантных ферментов (ГПО, СОД) статистически не отличались (см. табл. 2) (р>0,05). В 1-й группе до терапии наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ГЦ, СОД и ГПО (rs=-0,2) (р<0,05). Во 2-й группе наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями ГЦ и витамина В (rs=-0,32) (р<0,05), а также между уровнями ГЦ и СОД (rs=-0,7) (р<0,05).

В конце терапии сравнение динамики показателей в двух группах выявило значимое повышение уровня ГПО и витамина В12 в 1-й группе (p<0,05), а также достоверное снижение уровня ГЦ в 1-й группе (p<0,05) и значительное повышение уровня ГЦ во 2-й группе (р<0,05) (табл. 6 и 7, рис. 4).

После терапии уровень ГЦ во 2-й группе отрицательно коррелировал с уровнем СОД (rs=-0,7) (p<0,05) и с уровнем ГПО (rs=-0,6) (p<0,05). В конце терапии повышение уровня СОД в обеих группах было значимо (p<0,05) и статистически не отличалось между группами (199,8±28,2 в 1-й группе и 187,4±26,0 ед/мл - во 2-й) (p=0,104474). Во 2-й группе после терапии наблюдалось незначительное снижение уровня ГПО (р=0,25) (см. табл. 6 и 7, рис. 5).

Оценка взаимосвязи состояния периферической нервной системы с уровнями антиоксидантных ферментов и гомоцистеина до и после терапии

Анкетирование и физикальный осмотр показали, что до начала терапии показатели между группами статистически не отличались: средние баллы TSS в 1-й группе составили 10,9±3,1, во 2-й - 11,8±2,2 (р>0,05); средние баллы NIS LL в 1-й группе составили 18,7±4,6, а во 2-й - 20,0±9,1 (р>0,05) (табл. 8).

В 1-й группе до начала терапии наблюдалась отрицательная корреляция между баллами TSS и уровнем СОД (rs=-0,3) (p<0,05), а во 2-й группе - между баллами NIS LL и уровням ГПО (rs=-0,43) (p<0,05).

В обеих группах после терапии наблюдалось достоверное снижение средних баллов TSS и NIS LL (p<0,05) (табл. 8, рис. 7), но в 1-й группе это было более значимо, чем во 2-й (p<0,05) (табл. 9, рис. 8).

В конце исследования во 2-й группе значение баллов TSS положительно коррелировало с уровнем ГЦ (rs=0,3) (p<0,05) и отрицательно с уровнем СОД (rs=-0,37) (p<0,05) (рис. 9) и ГПО (rs=-0,36) (p<0,05).

На старте терапии результаты электрофизиологических показателей большеберцового, малоберцового и икроножного нервов по данным ЭНМГ в обеих группах статистически не отличались (см. табл. 3) (р>0,05). После терапии наблюдалась значительная положительная динамика электрофизиологических показателей обследуемых нервов по данным ЭНМГ в 1-й группе (p<0,05), а во 2-й группе значительные изменения не наблюдались (р>0,05) (табл. 10 и 11).

До начала терапии в 1-й группе анализ выявил положительную корреляцию между уровнем ГЦ и РЛ n. peroneus (rs=0,35) (p<0,05), между уровнем СОД и амплитудой S-ответа n. suralis (rs=0,399) (p<0,05), между уровнем ГПО и амплитудой М-ответа n. tibialis (rs=0,382) (p<0,05) и отрицательную корреляцию между уровнем ГЦ и СРВ n. suralis (rs=-0,457) (p<0,05).

Во 2-й группе уровень ГПО отрицательно коррелировал с РЛ n. peroneus (rs=-0,474) (p<0,05).

После терапии в 1-й группе СРВ (rs=-0,46) (p<0,05) и амплитуда S-ответа (rs=-0,366) (p<0,05) n. suralis отрицательно коррелировали с уровнем ГЦ (рис. 10).

Во 2-й группе после терапии уровень СОД отрицательно коррелировал с РЛ n. peroneus (rs=-0,584) (p<0,05), уровень ГПО положительно коррелировал с СРВ n. peroneus (rs=0,475) (p<0,05) и отрицательно коррелировал с РЛ n. tibialis (rs=-0,452) (p<0,05).

Обсуждение

На сегодняшний день во многих исследованиях доказана роль оксидативного стресса в развитии ДН у пациентов с СД2 [3]. Во время активации оксидативного стресса антиоксидантная система не способна нейтрализовать бесконтрольно образующиеся АФК в полном объеме, поскольку происходит истощение запасов антиоксидантов. Для оценки степени выраженности оксидативного стресса в данном исследовании определяли уровень антиоксидантных ферментов СОД и ГПО. При проведении корреляционного анализа обнаружена значительная взаимосвязь уровней антиоксидантных ферментов с функциональным состоянием периферической нервной системы у обследуемых пациентов. В частности, наблюдалась значительная отрицательная корреляция между баллами по шкале TSS и уровнем СОД, между баллами по шкале NIS LL и уровнем ГПО. Кроме этого, со снижением уровня СОД уменьшалась амплитуда сенсорного ответа n. suralis, а со снижением уровня ГПО уменьшалась амплитуда моторного ответа n. tibialis и увеличивалась РЛ n. peroneus, что еще раз доказывает роль оксидативного стресса в возникновении и прогрессировании ДН.

Надо отметить, что одной из причин активации оксидативного стресса и истощения запасов антиоксидантной системы, в частности ГПО и самого глутатиона, является повышенный уровень ГЦ в крови [19]. Кроме этого, повышенный уровень ГЦ, как известно, отрицательно влияет на состояние нервной системы [21, 36, 37]. В данном исследовании оценивалась динамика уровня ГЦ в крови на старте и в конце терапии. Статистический анализ показал, что в контрольной группе после терапии наблюдалось повышение уровня ГЦ (21,1±12,2 мкмоль/л), что положительно коррелировало со средними баллами TSS и отрицательно с уровнями СОД и ГПО. В конце терапии в контрольной группе с повышением уровня ГЦ наблюдалась тенденция к снижению уровня ГПО, положительная корреляция РЛ n. tibialis и отрицательная корреляция СРВ n. peroneus с уровнем ГПО. В 1-й группе в конце терапии со снижением уровня ГЦ (9,24±2,45 мкмоль/л) наблюдалось значительное улучшение СРВ и амплитуды сенсорного ответа n. suralis.

Полученные данные еще раз подтверждают, что повышение уровня ГЦ отрицательно влияет на функциональное состояние периферической нервной системы и уровень антиоксидантных ферментов, особенно на уровень ГПО у пациентов с СД2.

В данном исследовании было оценено преимущество комплексной терапии ДН у пациентов с СД2, используя возможности влияния на разные механизмы развития ДН комбинации препаратов альфа-липоевой кислоты, кокарбоксилазы, цианокобаламина, никотинамида и трифосфаденин динатрия тригидрата. На фоне комплексной терапии в основной группе наблюдалось значительное повышение уровня антиоксидантных ферментов и статистически значимое снижение средних баллов по шкалам TSS и NIS LL, а также значительное улучшение электрофизиологических показателей исследуемых нервов по данным ЭНМГ. Дополнительным положительным эффектом комплексной терапии ДН являлось достоверное снижение уровня ГЦ в крови.

Выводы

1. Функциональное состояние периферической нервной системы, а также степень выраженности ДН по шкалам TSS и NIS LL тесно связаны с уровнем антиоксидантных ферментов и ГЦ в крови у пациентов с СД2.

2. Повышение уровня ГЦ отрицательно влияет на уровень антиоксидантных ферментов (СОД и ГПО) и степень выраженности ДН по шкале TSS, являясь негативным фактором в прогрессировании ДН у пациентов с СД2. Кроме этого, с повышением уровня ГЦ наблюдается тенденция к снижению уровня ГПО, что свидетельствует об истощении запасов антиоксидантной системы в условиях гипергомоцистеинемии у пациентов с СД2.

3. В конце терапии на фоне значительного улучшения углеводного обмена и уровня СОД в обеих группах наблюдалось более значительное уменьшение степени выраженности ДН по шкалам TSS и NIS LL у пациентов основной группы.

4. Сравнительный анализ полученных результатов ЭНМГ большеберцового, малоберцового и икроножного нерва до и после терапии в обеих группах выявил, что у пациентов основной группы на фоне комплексной терапии ДН наблюдается значительная положительная динамика электрофизиологических показателей данных нервов по сравнению с контрольной группой.

5. Результаты данного исследования показывают, что у пациентов основной группы применение комплексной терапии ДН не только приводит к достоверному увеличению уровня антиоксидантных ферментов в крови и значительному улучшению состояния периферической нервной системы по сравнению с контрольной группой, но и способно снизить уровень ГЦ в крови у пациентов с СД2.

6. Таким образом, коррекция факторов, вызывающих истощение запасов антиоксидантной системы и активацию оксидативного стресса, безусловно, имеет большое значение в успешной терапии ДН у пациентов с СД2.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Global Report on Diabetes of WHO. 2016.

2. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2456-2465.

3. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P. 136154.

4. Boulton A.J., Kirsner R.S., Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 48-55.

5. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes // JAMA. 2005. Vol. 293. P. 217-228.

6. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L. et al. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep // J. Pain Symptom Manage. 2005. Vol. 30. P. 374-385.

7. Аметов А.С., Черникова Н.А. Современные аспекты лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом // Мед. совет. 2016. № 8. С. 54-57.

8. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ. Res. 2010. Vol. 107. P. 1058-1070.

9. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative Stress in Diabetes. Antioxidants in Diabetes Management / ed. L. Packer. New York : Marcel Dekker, 2000. P. 77-92.

10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615-1625.

11. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Рождественская О.А., Пашкова Е.Ю. Положительные метаболические и антиоксидантные свойства тестостерон-заместительной терапии при сочетании сахарного диабета типа 2 и гипогонадизма // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 83-93.

12. Matsunami T., Sato Y., Sato T., Ariga S. et al. Oxidative stress and gene expression of antioxidant enzymes in the streptozotocin-induced diabetic rats under hyperbaric oxygen exposure // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2009. Vol. 3, N 2. P. 177-188.

13. Kono Y., Fridovich I. Superoxide radical inhibits catalase // J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257. P. 5751-5754.

14. Sadi G., Eryilmaz N., TQtQncdoglu E., Cingir §. et al. Changes in expression profiles of antioxidant enzymes in diabetic rat kidneys // Diabetes Metab. Res. Rev. 2012. Vol. 28, N 3. P. 228-235.

15. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa 0. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40, N 2. P 375-379.

16. Srinivasan S., Stevens M., Wiley J.W. Diabetic peripheral neuropathy: evidence for apoptosis associated mitochondrial dysfunction // Diabetes. 2000. Vol. 11. P 1932-1938.

17. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I // Circulation. 2003. Vol. 108. P 1527-1532.

18. Cao Y., Chai J.G., Chen Y.C., Zhao J. et al. Beneficial effects of danshensu, an active component of salvia miltiorrhiza, on homocysteine metabolism via the trans-sulphuration pathway in rats // Br. J. Pharmacol. 2009. Vol. 157. P. 482-490.

19. Weiss N., Zhang Y.Y., Heydrick S., Bierl C. et al. Overexpression of cellular glutathione peroxidase rescues homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 22. P 12 50312 508.

20. Jacobsen D.W. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P 1182-1184.

21. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia // FEBS Lett. 2006. Vol. 580, N 13. P 2994-3005.

22. Аметов А.С., Косян А.А. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полинейропатии и эндотелиальной дисфункции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-39.

23. Wang H., Cui K., Xu K., Xu S. Association between plasma homocysteine and progression of early nephropathy in type 2 diabetic patients // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8, N 7. P 11 174-11 180.

24. Li J., Shi M., Zhang H., Yan L. et al. Relation of homocysteine to early nephropathy in patients with type 2 diabetes // Clin. Nephrol. 2012. Vol. 77, N 4. P 305-310.

25. Brazionis L., Rowley K., Itsiopoulos C., Harper C.A. et al. Homocysteine and diabetic retinopathy // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 1. P. 50-56.

26. Rudy A., Kowalska I., Strqczkowski M., Kinalska I. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes // Diabetes Metab. 2005. Vol. 31, N 2. P 112-117.

27. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jakobs C. et al. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study // Circulation. 2000. Vol. 101. P 15061511.

28. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. P 561-568.

29. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. Т. 11, № 88. С. 69-73.

30. Ziegler D., Nowak H., Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21, N 2. P 114-121.

31. Гурьева И.В., Марченкова Е.С. Комплексная терапия болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией // РМЖ. 2015. № 27. С. 1649-1652.

32. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized controlled pilot-study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 43, N 2. P 71-77.

33. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2008. Vol. 116, N 10. P. 600-605.

34. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. A benfotiamine - vitamin B combination in the treatment of diabetic polyneuropathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. Vol. 104. P 311-316.

35. Jacobs A.M, Cheng D. Management of diabetic small-fiber neuropathy with combination L-methylfolate, methylcobalamin, and pyridoxal 5’-phosphate // Rev. Neurol. Dis. 2011. Vol. 8. P 39-47.

36. Аметов А.С., Косян А.А., Пашкова Е.Ю. Влияние гипергомоци-стеинемии на уровень антиоксидантных ферментов в крови и на степень выраженности диабетической невропатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 9-15.

37. Wile D.J., Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 1. P 156-161.

References

1. Global Report on Diabetes of WHO. 2016.

2. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care. 2013; 36: 2456-5.

3. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40 (1): 136-54.

4. Boulton A.J., Kirsner R.S., Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers. N Engl J Med. 2004; 351: 48-55.

5. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293: 217-28.

6. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L., et al. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom Manage. 2005; 30: 374-85.

7. Ametov A.S., Chernikova N.A. Modern aspects of the treatment of diabetic polyneuropathy in patients with diabetes mellitus. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; 8: 54-7. (in Russian)

8. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010; 107: 1058-70.

9. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative Stress in Diabetes. Antioxidants in Diabetes Management. In: L. Packer. New York: Marcel Dekker, 2000: 77-92.

10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005; 54: 1615-25.

11. Ametov A.S., Kamynina L.L., Rozhdestvenskaya O.A., Pashko-va E.Yu. The positive metabolic and antioxidative properties of the testosterone replacement therapy at the combination of the type 2 diabetes mellitus and the hypogonadism. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; (3): 83-93. (in Russian)

12. Matsunami T., Sato Y., Sato T., Ariga S., et al. Oxidative stress and gene expression of antioxidant enzymes in the streptozotocin-induced diabetic rats under hyperbaric oxygen exposure. Int J Clin Exp Pathol. 2009; 3 (2): 177-88.

13. Kono Y., Fridovich I. Superoxide radical inhibits catalase. J Biol Chem. 1982; 257: 5751-4.

14. Sadi G., Eryilmaz N., TQtdncdoglu E., Cingir §., et al. Changes in expression profiles of antioxidant enzymes in diabetic rat kidneys. Diabetes Metab Res Rev. 2012; 28 (3): 228-35.

15. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O., et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study. Acta Diabetol. 2003; 40 (2): 375-9.

16. Srinivasan S., Stevens M., Wiley J.W. Diabetic peripheral neuropathy: evidence for apoptosis associated mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2000; 11: 1932-8.

17. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I. Circulation. 2003; 108: 1527-32.

18. Cao Y., Chai J.G., Chen Y.C., Zhao J., et al. Beneficial effects of danshensu, an active component of salvia miltiorrhiza, on homocysteine metabolism via the trans-sulphuration pathway in rats. Br J Pharmacol 2009; 157: 482-90.

19. Weiss N., Zhang Y.Y., Heydrick S., Bierl C., et al. Overexpression of cellular glutathione peroxidase rescues homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (22): 12 503-8.

20. Jacobsen D.W. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1182-4.

21. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia. FEBS Lett. 2006; 580 (13): 2994-3005.

22. Ametov A.S., Kosyan A.A. The role of homocysteine in the development of diabetic polyneuropathy and endothelial dysfunction. Endokri-nologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 32-9. (in Russian)

23. Wang H., Cui K., Xu K., Xu S. Association between plasma homocysteine and progression of early nephropathy in type 2 diabetic patients. Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (7): 11 174-80.

24. Li J., Shi M., Zhang H., Yan L., et al. Relation of homocysteine to early nephropathy in patients with Type 2 diabetes. Clin Nephrol. 2012; 77 (4): 305-10.

25. Brazionis L., Rowley K., Itsiopoulos C., Harper C.A., et al. Homocysteine and diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2008; 31 (1): 50-6.

26. Rudy A., Kowalska I., Strqczkowski M., Kinalska I. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005; 31 (2): 112-7.

27. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jakobs C., et al. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study. Circulation. 2000; 101: 1506-11.

28. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med. 1995: 122: 561-8.

29. Ametov A.S., Strokov I.A., Barinov A.N. Alpha-lipoic acid in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy: a symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Farmateka [Pharmateca]. 2004; 11 (88): 69-73. (in Russian)

30. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004; 21 (2): 114-21.

31. Gurieva I.V., Marchenkova E.S. Combined pain therapy in patients with diabetic polyneuropathy. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2015; (27): 1649-52. (in Russian)

32. Haupt E., Ledermann H., KopckeW. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized controlled pilot-study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther. 2005; 43 (2): 71-7.

33. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K., et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008; 116 (10): 600-5.

34. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. A benfotiamine - vitamin B combination in the treatment of diabetic polyneuropathy . Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996; 104: 311-6.

35. Jacobs A.M, Cheng D. Management of diabetic small-fiber neuropathy with combination L-methylfolate, methylcobalamin, and pyridoxal 5’-phosphate. Rev Neurol Dis. 2011; 8: 39-47.

36. Ametov A.S., Kosyan A.A., Pashkova E.Yu. The effect of hyperhomocysteinemia on the level of the antioxidant enzymes in the blood and on the severity of diabetic neuropathy for patients with type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 9-15. (in Russian)

37. Wile D.J., Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010; 33 (1): 156-61.