Сахарный диабет (СД) в настоящий момент остается одной из глобальных проблем здравоохранения во всех странах мира, в первую очередь за счет бурного роста числа больных, а также за счет постоянного увеличения стоимости лечения как самого СД, так и его осложнений.
В мире к 2040 г. ожидается не менее 629 млн больных СД - это каждый 10-й взрослый человек на планете [1].
По данным Федерального регистра сахарного диабета, российская популяция больных СД составляет 4,58 млн человек, или 3,1% взрослого населения, что говорит о недостаточной выявляемости СД, так как данные эпидемиологического исследования NATION показали распространенность СД на уровне 5,4% и это также, вероятнее всего, является заниженным показателем [2].
Московская популяция взрослых больных СД растет быстрыми темпами. По данным Московского сегмента федерального регистра сахарного диабета, с 2002 по 2017 г. общее количество больных СД в Москве увеличилась в 3,2 раза с 106,6 тыс. до 333,8 тыс. человек, при этом число больных СД типа 1 (СД1) выросло в 1,9 раза (с 10,1 до 19,3 тыс.), а число больных СД типа 2 (СД2) - в 3,2 раза (с 96,5 до 313,4 тыс.) [3]. На 1 сентября 2018 г. количество больных СД в Москве превышало 345 тыс., из них только 17,8 тыс. - это больные СД1 [4].
Большинство больных СД - это пациенты с СД2. Сложность лечения данной категории пациентов определяется увеличением общей продолжительности жизни (в том числе жизни с диабетом), что требует учета многих факторов, связанных с возрастом, наличием сопутствующих заболеваний, необходимостью приема большого количества лекарственных препаратов. У таких больных на первый план выступают вопросы, связанные с безопасностью используемых терапевтических подходов и отдельных препаратов. Безопасность сахароснижающих препаратов чаще всего рассматривается через призму низкого риска гипогликемии, отсутствия увеличения сердечно-сосудистого риска, минимального влияния на функцию печени, почек (либо возможности использования при снижении функции печени, почек).
Несмотря на появление многочисленных новых классов препаратов для лечения СД2, увеличение продолжительности жизни с СД, постепенное снижение массы функционирующих р-клеток и, как следствие, выход за рамки целевых показателей гликемического контроля со временем приводит к необходимости инициации инсулинотерапии.
Чаще всего инсулинотерапию у больных СД2 инициируют с базального инсулина [инсулина NPH (нейтральный протамин Хагедорна) или аналога инсулина длительного действия] на ночь или 2 раза в день. Основной целью при этом является подавление ночной продукции глюкозы печенью с целью получения показателей гликемии натощак, соответствующих целевым для данного пациента [5, 6]. Для безопасного достижения данной цели важное значение имеют профиль действия инсулина, с одной стороны (так как имеющиеся пики концентрации инсулина в ночные часы могут стать причиной ночной гипогликемии), и правильная титрация дозы инсулина (которая может осуществляться как врачом, так и пациентом с использованием специальных алгоритмов), с другой.
Долгие десятилетия концепция базальной инсулинотерапии СД2 могла быть реализована только с помощью применения в клинической практике инсулина NPH, при этом врачи сталкивались с рядом проблем, обусловленных особенностями профиля действия инсулинов данного типа. Основными проблемами являются недостаточная продолжительность действия, зачастую неспособная гарантировать адекватный контроль гликемии в ночные часы; отчетливый пик действия инсулина, нередко приводящий к гипогликемическому состоянию в середине ночи; высокая вариабельность всасывания из подкожной жировой клетчатки, обусловливающая невозможность получения стабильного гликемического профиля изо дня в день.
Разработка аналогов инсулина длительного действия, первым из которых в клиническую практику вошел инсулин Гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) (молекула была запатентована в 1988 г., а в 2000 г. препарат попал на фармацевтический рынок), позволила успешно решить ключевые проблемы, возникающие при использовании инсулинов NPH [7].
В результате были установлены новые стандарты качественной базальной инсулинотерапии и разработаны простые и эффективные алгоритмы титрации, которые используются по настоящее время. Профиль действия инсулина Гларгин 100 ЕД/мл, не имеющий выраженных пиков, идеально подошел для контроля гликемии в ночные часы, с низким риском гипогликемических состояний. В течение многих лет Лантус оставался единственным базальным аналогом длительного действия и широко использовался в клинической практике.
Многочисленные исследования, в том числе с использованием клэмп-методик, продемонстрировали, что Лантус, в отличие от инсулинов NPH, имеет более ровный профиль действия, которое продолжается в течение 24 ч после однократного ежедневного введения [8, 9].
В клинических исследованиях на больных СД1 и СД2 было продемонстрировано значительное снижение риска гипогликемических состояний, особенно в ночные часы [9-11].
Дальнейшие исследования в области разработки базальных аналогов инсулина с целью улучшения профиля их действия привели к новой ступени развития, основанной на использовании той же молекулы Гларгина. Был разработан препарат инсулина Гларгин, в котором фармакокинетика изменена за счет повышения концентрации раствора до 300 ЕД в 1 мл. Такая модификация привела к изменению профиля действия препарата, который стал еще более ровным, а действие более продолжительным [13], что позволило рассчитывать на дополнительное снижение рисков гипогликемических состояний, особенно в ночные часы.
Блок исследований EDITION, проведенных с участием больных как СД1, так и СД2, убедительно продемонстрировал значительное снижение числа гипогликемических состояний (особенно тяжелых гипогликемий) в ночные часы. Гларгин 300 ЕД/мл значимо снижал частоту подтвержденной и/или тяжелой ночной гипогликемии у больных СД1 в сравнении с инсулином Гларгин 100 ЕД/мл на протяжении первых 8 нед терапии. К тому же было продемонстрировано значительное снижение частоты подтвержденных или тяжелых ночных гипогликемий у больных СД2, а также подтвержденных или тяжелых гипогликемий в любое время суток [14-17].
В 2016 г. инсулин Гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) был внедрен в клиническую практику в Российской Федерации и получены данные, подтверждающие эффективность и безопасность препарата. В частности, в Москве проведена наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности использования инсулина Гларгин 300 ЕД/мл при переводе больных СД1 (n=7246) и СД2 (n=19 225) с терапии инсулином Гларгин 100 ЕД/мл. Было продемонстрировано статистически значимое снижение уровня HbA1c у больных СД2 (р<0,01). Не отмечалось клинически значимого увеличения дозы инсулина Гларгин 300 ЕД/мл, а также влияния на массу тела у больных СД2 [18].
Одновременно с инсулином Гларгин 300 ЕД/мл в клиническую практику был внедрен аналог инсулина длительного действия Деглудек, что стало импульсом для проведения большого числа сравнительных исследований действия данных препаратов с точки зрения влияния на частоту гипогликемических состояний.
Исследования показали различные результаты, которые можно объяснить их методологическими особенностями. В частности, в исследовании BRIGHT продемонстрированы более низкая частота гипогликемии в любое время суток, а также частота ночной подтвержденной гипогликемии и более низкая доля пациентов, перенесших гипогликемию в течение 12-недельного периода титрации при использовании инсулина Гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином Деглудек [19].
В целом можно сделать вывод о том, что оба инновационных аналога инсулина длительного действия обладают оптимальным профилем эффективности и безопасности, выгодно отличаясь в этом отношении от NPH-инсулина. То качественное повышение безопасности, которое было достигнуто при переходе от инсулинов NPH к использованию базальных аналогов инсулина, недостижимо при переводе с одного аналога инсулина продленного действия на другой.
Можно предположить, что разработка аналогов инсулина длительного действия дошла до своего логического завершения и качественно изменить ситуацию может только перевод на помповую терапию либо использование принципиально новых подходов в регуляции действия инсулина (концепция смарт-инсулина). В самом деле, трудно представить препарат инсулина длительного действия, который бы обладал качественно высокими параметрами эффективности и безопасности, чем лучшие из имеющихся на сегодняшний день препараты, в частности инсулин Гларгин 300 ЕД/мл, который только в Москве получают более 35 тыс. больных СД.
В заключение хотелось бы привести несколько примеров из практики, наглядно демонстрирующих возможности инсулина Гларгин 300 ЕД/мл в различных клинических ситуациях.
Пожалуй, самыми сложными кандидатами для подбора инсулинотерапии являются больные, перенесшие оперативное вмешательство на поджелудочной железе - панкреатэктомию или различные варианты резекций. Как правило, это пациенты с длительным анамнезом хронического панкреатита и выраженным болевым синдромом или страдающие раком поджелудочной железы. Чаще всего исходно у них диагностируют СД, они получают лечение пероральными сахароснижающими препаратами или инсулином, но имеют некоторую сохранную секрецию инсулина, поэтому у большинства отмечаются целевые или близкие к целевым показатели углеводного обмена на фоне терапии. Такие пациенты редко испытывают гипогликемии и плохо владеют навыками их купирования, для многих необходимость инсулинотерапии, обучение подсчету углеводов, самостоятельное проведение многократных инъекций инсулина являются мощным дополнительным стрессом после тяжелого оперативного вмешательства.
С первых дней после операции происходит существенное увеличение суммарной суточной дозы инсулина (у ранее получавших инсулинотерапию) и выраженная лабильность гликемии в течение суток. Уже в отделении реанимации, где эти пациенты проводят несколько первых дней послеоперационного периода и получают непрерывную внутривенную инфузию инсулина через инфузомат, можно составить начальное представление о суточной дозе и изменениях потребности в инсулине в течение суток, хотя получаемое пациентами зондовое питание, содержащее большое количество легкоусвояемых углеводов, несколько искажает истинную картину. Учитывая тяжесть перенесенного оперативного вмешательства, отягощенный соматический статус и, как правило, немолодой возраст пациентов, подбор терапии с минимальным риском гипогликемии представляет для них особую важность. В отделении эндокринологии ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.П. Боткина" Департамента здравоохранения г. Москвы накоплен и обобщен опыт ведения таких пациентов, многим из них в качестве оптимального базального инсулина назначается инсулин Гларгин 300 ЕД/мл.
Клинический случай 1
Пациентка Г., 69 лет, поступила на плановое оперативное вмешательство в объеме пилоросохраняющей тотальной дуоденопанкреатэктомии с сохранением селезенки по поводу хронического панкреатита с преимущественным поражением головки поджелудочной железы, постнекротической кисты головки поджелудочной железы (панкреонекроз от 2016 г.), стойкого болевого синдрома. До операции нарушений углеводного обмена не было. 31.01.2019 проведено оперативное вмешательство, послеоперационный период протекал гладко, после перевода в отделение назначена терапия ферментными препаратами (панкреатин по 50 000 ЕД перед основными приемами пищи и 25 000 при дополнительных), а также инсулинотерапия: инсулин Гларгин 300 ЕД/мл в начальной дозе 10 ЕД с постепенной титрацией дозы до 18 ЕД и инсулин Аспарт по 4-10 ЕД в зависимости от гликемии перед едой и количества углеводов в данный прием пищи. Пациентка и ее родственники прошли обучение подсчету углеводов в пище и самостоятельной коррекции доз ультракороткого инсулина. Через несколько месяцев оценен результат при помощи flash-мониторинга системой FreeStyle Libre (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
В данном случае благодаря обучению, регулярному самоконтролю, высокой мотивации пациентки и применению современных аналогов инсулина удалось достичь максимально приближенного к физиологическому профиля гликемии в течение суток.
Еще один клинический пример демонстрирует возможности комбинированной терапии инсулином Гларгин 300 ЕД/мл и пероральными секретагогами.
Клинический случай 2
Пациент К., 47 лет, поступил в эндокринологический стационар после проведенного оперативного лечения в объеме корпокаудальной резекции поджелудочной железы. Из анамнеза известно, что в возрасте 32 лет впервые выявлено повышение гликемии >7 ммоль/л, при этом индекс массы тела (ИМТ) на момент дебюта заболевания составлял 23 кг/м2. Известно, что с молодого возраста страдал хроническим калькулезным панкреатитом с частыми обострениями, поэтому развитие СД связали с заболеванием поджелудочной железы. В дебюте заболевания находился на диетотерапии, через 3 года добавлен метформин по 1500 мг в день без существенного эффекта. Гликированный гемоглобин при периодическом контроле 9-11%. Пациент соблюдает жесткую диету с исключением углеводов, значительно похудел за период заболевания: ИМТ на момент осмотра - 17,3 кг/м2. К сахароснижающей терапии, особенно инсулинотерапии, настроен крайне негативно. В 2012 г. проведена панкреато-дуоденальная резекция по поводу панкреонекроза, в апреле 2019 г. - корпокаудальная резекция поджелудочной железы со спленэктомией по поводу постнекротических кист поджелудочной железы, остаточный объем поджелудочной железы незначительный.
С целью оценки показателей гликемии в течение суток проведено непрерывное мониторирование гликемии (рис. 2).
&hide_Cookie=yes)
На приведенном графике отчетливо видна стойкая гипергликемия в течение суток с подъемом после завтрака и медленным снижением к вечеру, при этом 91% времени пациент находится в состоянии гипергликемии.
Получив результаты мониторирования, пациент согласился на инъекцию базального инсулина, при этом, учитывая низконормальный уровень С-пептида (1,49 нг/мл), от инъекций инсулина ультракороткого действия отказался категорически. Назначен инсулин Гларгин 300 ЕД/мл с постепенной титрацией дозы до 14 ЕД под контролем гликемии натощак и глимепирид по 2 мг перед завтраком. На фоне приема глимепирида в середине дня возникали гипогликемии, в связи с чем глимепирид заменен на репаглинид по 1 мг перед едой. На амбулаторном этапе повторно проведено мониторирование, по результатам которого отмечена отчетливая положительная динамика - 91% времени пациент находится в пределах целевых значений (рис. 3).
&hide_Cookie=yes)
Приведенные клинические примеры наглядно демонстрируют возможности, имеющиеся на сегодняшний день в арсенале эндокринолога, позволяющие эффективно и безопасно подбирать режимы сахароснижающей терапии с использованием инновационного базального инсулина.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.