Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют

Резюме

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2) - сегодня один из самых перспективных и современных классов сахароснижающих препаратов. Обладая уникальным механизмом действия, на уровне почки индуцируя хроническую глюкозурию, иSGLT2 обеспечивают множество клинических преимуществ, включая снижение уровня гликированного гемоглобина, массы тела, артериального давления, мочевой кислоты. Но особое внимание эти препараты вызвали, когда продемонстрировали снижение сердечно-сосудистых и почечных событий у больных сахарным диабетом типа 2. Ввиду того что эти эффекты не связаны с гликемическим контролем, в экспертном сообществе продолжается поиск причин и механизмов подобного влияния на кардиоваскулярный риск. В настоящем обзоре оцениваются основные результаты 3 исследований: EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58, посвященных кардиоваскулярной безопасности эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина соответственно. Приведенные исследования, а также экспериментальные работы позволили расширить представление о ключевых механизмах действия препаратов группы иSGLT2. Основными механизмами следует признать глюкозурию, натрийурез и осмотический диурез, снижение массы тела за счет висцерального жира, кетогенез на фоне гиперглюкагонемии, снижение уровня внутриклеточного кальция, модуляцию симпатического тонуса, что подробно рассматривается в настоящем обзоре.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, сердечнососудистая безопасность, сердечно-сосудистая недостаточность, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58

Для цитирования: Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 61-74. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13007

Современное управление сахарным диабетом типа 2 (СД2) подразумевает охват множества терапевтических целей, направленных на предотвращение микро- и макроваскулярных осложнений этого заболевания [1]. Многофакторный контроль, направленный на нормализацию гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии, массы тела, приводит к более значимому позитивному влиянию на сердечно-сосудистые исходы, чем контроль какого-либо одного из факторов риска [2].

Это в сочетании с многофакторным патогенезом СД2 диктует необходимость либо использования комбинированной терапии, либо назначения препаратов с многомерными механизмами действия, которые не только позволяют достигать гликемических целей, но и оказывают различные плейотропные эффекты [3].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2) сегодня являются одним из самых инновационных классов сахароснижающих препаратов. Их применение обеспечивает для пациентов ряд значимых клинических преимуществ, к которым, помимо уменьшения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), можно отнести снижение массы тела, артериального давления (АД), мочевой кислоты. Кроме того, в ходе многочисленных исследований получены убедительные данные об отдаленных эффектах данной группы препаратов на сердечно-сосудистую систему и почки. За последние годы проведен ряд рандомизированных клинических исследований (РКИ), посвященных кардиоваскулярной безопасности иSGLT2, результаты которых определили новое понимание патогенетических механизмов СД2 и наряду с этим поставили множество вопросов о причинах столь выдающейся эффективности этих препаратов в коррекции сердечно-сосудистых и почечных исходов [4-6].

Однако упомянутые РКИ проводили с целью оценки непосредственного влияния иSGLT2 на сердечно-сосудистые исходы, при этом не изучали механизмы, обусловливающие столь выраженные преимущества данной группы препаратов.

Анализу основных результатов РКИ, изучавших кардиоваскулярную безопасность глифлозинов и механизмов, определивших их эффективность у больных СД2, и посвящен данный обзор.

Рандомизированные клинические исследования ингибиторов SGLT2

На настоящий момент завершены 3 крупных исследования кардиоваскулярной безопасности препаратов класса иSGLT2: EMPA-REG OUTCOME, посвященное эмпаглифлозину, CANVAS Program (CANVAS, CANVAS-R), в ходе которого оценивали канаглифлозин, и DECLARE-TIMI 58, изучавшее влияние дапаглифлозина. Следует отметить, что в этих РКИ изучались разные когорты пациентов, что затрудняет сопоставление эффективности обсуждаемых препаратов. В табл. 1 приведены основные исходные характеристики пациентов, включенных в эти исследования.

В результате исследования у больных на фоне приема эмпаглифлозина и канаглифлозина было продемонстрировано 14% снижение относительного риска (ОР) развития первичной комбинированной конечной точки - 3р-МАСЕ (смерть от сердечно-сосудистых причин, случаи нелетальных инфарктов миокарда и нелетальных мозговых инсультов). Только применение эмпаглифлозина у больных из группы очень высокого кардиоваскулярного риска привело к 38% снижению ОР смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с плацебо, 32% снижению ОР общей смертности по сравнению с плацебо, а также 35% уменьшению количества госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) (табл. 2).

Аналогичную эффективность в отношении снижения госпитализаций по поводу ХСН продемонстрировали канаглифлозин и дапаглифлозин. Последующее изучение субанализов этих исследований показало, что снижение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на фоне приема иSGLT2 наблюдается как у пациентов, уже имевших данное заболевание, так и без ХСН [7]. Это обстоятельство наводит на мысль, что механизм действия данных препаратов не только замедляет прогрессирование ХСН, но и предупреждает ее развитие.

Примечательно, что сопоставление данных субанализов когорт пациентов, имеющих множественные факторы риска и применявших канаглифлозин или дапаглифлозин, показало нейтральное влияние этой терапии на частоту достижения 3p-MACE [8]. Не менее интересен тот факт, что сравнение в когортах, более сопоставимых с популяцией EMPA-REG OUTCOME (с подтвержденными ССЗ), выявило преимущество канаглифлозина в виде большего снижения ОР достижения 3p-МАСЕ (18%) и не показало статистически значимого влияния на 3p-MACE дапаглифлозина (рис. 1).

Также в этих РКИ оценивали влияние обсуждаемых препаратов на почечные события [9]. Результаты оценивали по комбинированной почечной точке - возникновению нефропатии или ее прогрессированию (с некоторым варьированием суррогатных критериев). Как следует из табл. 2, пациенты, принимавшие эмпаглифлозин, или канаглифлозин, или дапаглифлозин, по сравнению с группой плацебо характеризовались значительно более низким риском развития нефропатии или ее ухудшения, что позволяет уверенно отнести иSGL2 к препаратам с нефропротективной эффективностью. Примечательно, что в исследовании EMPA-REG у больных группы очень высокого кардиоваскулярного риска эмпаглифлозин имел большое преимущество в плане нефропротекции по сравнению с другими иSGLT2, поскольку характеризовался меньшим числом больных, нуждающихся в лечении изучаемым препаратом в течение обозначенного количества лет, отражающим терапевтическую мощность воздействия препарата на выбранный показатель.

В настоящий момент продолжаются исследования новых препаратов класса иSGLT2 - сотаглифлозина и эртуглифлозина, результаты клинических испытаний будут представлены в ближайшее время [10, 11]. В табл. 3 приведены некоторые сведения, характеризующие эти исследования.

Механизмы ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 1-го и 2-го типа

Механизмам почечной реабсорбции глюкозы в настоящий момент уделяется большое внимание. Главная роль в них принадлежит натрий-глюкозному котранспортеру, кодирующемуся геном SLC5A [7]. На сегодняшний день известно 13 типов котранспортеров семейства SGLT, наиболее подробно из них изучены первые два типа: SGLT1 и SGLT2, имеющие различные функциональные особенности.

В проксимальном канальце почек в сегменте S1 функционирует механизм вторичного активного транспорта, который в апикальной мембране осуществляется белком-котранспортером SGLT2 (рис. 2). Этот котранспортер обладает низкой аффинностью, но большой емкостью, он одновременно и однонаправленно переносит натрий (Na+) и глюкозу в соотношении 1:1. Катион натрия, проходящий через апикальную мембрану эпителиальных клеток проксимального канальца, создает электрохимический градиент, который позволяет глюкозе пассивно проникать в клетку. С помощью SGLT2 к концу проксимального извитого канальца реабсорбируется около 90% профильтровавшегося количества глюкозы [12].

Ниже по течению в сегменте S3 проксимального канальца находится еще один белок-котранспортер - SGLT1, расположенный также на апикальной мембране, но обладающий низкой емкостью и высокой аффинностью. Важной особенностью SGLT1 является способность переносить на одну молекулу глюкозы два катиона натрия. Большее количество энергии за счет большего числа катионов натрия позволяет SGLT1 транспортировать оставшуюся глюкозу более эффективно по более выраженному электрохимическому градиенту, доводя содержание глюкозы во вторичной моче практически до нуля [13].

Переход глюкозы, поступившей из просвета канальца, в кровь околоканальцевых капилляров является пассивным. Он обеспечивается переносчиком GLUT2, который находится в базальной мембране, и движим химическим градиентом глюкозы (так называемая облегченная диффузия). Реабсорбция глюкозы происходит большей частью в начальных отделах проксимального канальца. Если увеличивается профильтровавшееся количество глюкозы, то по мере насыщения переносчиков в начальных отделах проксимального канальца в процесс реабсорбции вовлекаются дистальные сегменты проксимального канальца, и ценная для организма глюкоза практически полностью реабсорбируется [12].

Важную роль в отведении Na+ из внутриклеточных к внеклеточным пространствам играет натрий-калиевая помпа (натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза, Na+/K+-АТФаза), располагающаяся в базальной мембране клетки. Осуществляемый NNa+/K+-АТФазой активный перенос Na+ не только обеспечивает реабсорбцию натрия из канальцев в кровь, но и поддерживает его низкую внутриклеточную концентрацию, что позволяет обеспечивать пассивный транспорт глюкозы из почечного канальца внутрь клетки [14].

Ренальные прямые и непрямые эффекты ингибиторов SGLT2

В соответствии с механизмом действия к прямым эффектам иSGLT2 относят глюкозурию, натрийурез и связанный с ними повышенный осмотический диурез. Прием иSGLT2 у здоровых добровольцев вызывает значительное выведение глюкозы с мочой с варьированием глюкозурии, по данным различных источников, в диапазоне 30-90 г глюкозы в сутки, обусловленной, по-видимому, индивидуальными особенностями испытуемых. Важно отметить, что у пациентов с СД2, учитывая их гипергликемию, можно ожидать более выраженного глюкозурического эффекта, и, напротив, при снижении почечной функции у больных уменьшается выведение глюкозы ввиду снижения фильтрационной способности почек.

Натрийурез - это второй важнейший эффект ингибирования SGLT2, который непосредственно ассоциирован с глюкозурией, поскольку каждая нереабсорбированная молекула глюкозы приводит к выведению катиона натрия. Однако можно предположить, что натрийурез может иметь преходящий характер, поскольку вызываемая им активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) будет способствовать компенсаторному увеличению реабсорбции натрия ниже по течению. Через некоторое время выведение избытка натрия, индуцированное гипергликемией, прекратится и установится новый - сниженный относительно исходного баланс натрия в организме [9].

Активное выведение натрия и глюкозы - осмотически активных агентов повышает диурез, который также является прямым и даже целевым эффектом иSGLT2, поскольку у больных СД2, как показали исследования последнего десятилетия, более высокое содержание натрия и гиперволемия в организме, чем у здоровой популяции. Высокая точка приложения их механизма действия на уровне проксимальных канальцев нефрона делает иSGLT2 уникальными диуретиками, лишенными привычных недостатков традиционных групп мочегонных препаратов. Экспертное сообщество при анализе результатов исследования EMPA-REG OUTCOME указывает на снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) как один из ключевых факторов, определивших пользу для сердечно-сосудистой системы [15, 16]. Может ли раннее расхождение кривых Каплана-Мейера, которое было продемонстрировано в РКИ при применении эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина, объясняться повышением осмотического диуреза, если традиционные группы диуретиков в аналогичных исследованиях не влияли на сердечно-сосудистые исходы [17]? Недавние работы доказывают важные различия между иSGLT2 и традиционными диуретиками. Так, в сравнительном исследовании дапаглифлозина и гидрохлортиазида применение только первого препарата приводило к уменьшению объема плазмы с одновременным увеличением массы эритроцитов, наблюдаемым в течение 12 нед терапии [18]. В другом исследовании сравнение дапаглифлозина с буметанидом из группы петлевых диуретиков показало, что оба препарата способствуют снижению уровня натрия и уменьшению объема интерстициальной жидкости, но дапаглифлозин при этом почти не влиял на уменьшение внутрисосудистого объема плазмы, в то время как буметанид был связан с заметно большим его снижением [19]. По-видимому, именно эта способность иSGLT2 выборочно регулировать объем интерстициальной жидкости с незначительным влиянием на внутрисосудистый объем наделяет их уникальными диуретическими свойствами (рис. 3). Важно отметить, что у больных с застойной СН нередко происходит перераспределение водных секторов со снижением внутрисосудистого объема, и традиционные диуретики только усугубляют ситуацию, приводя к рефлекторной активации РААС и других нейрогуморальных систем.

К непрямым эффектам иSGLT2 следует отнести их влияние на внутрипочечную гемодинамику. Так, возрастание на фоне их приема натрийуреза увеличивает доставку Na+ в дистальный каналец нефрона к macula densa (слепое пятно), которое является своеобразным сенсором состава жидкости и скорости потока. Увеличение концентрации Na+, активируя аденозин-зависимые пути, восстанавливает и запускает механизм канальцево-клубочковой обратной связи, приводя к сужению приносящей артериолы в клубочке. Вследствие этого происходит снижение внутри клубочковой гипертензии и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Вероятно, именно быстрым снижением гиперфильтрации после начала приема глифлозинов и объясняется характерная для всего класса начальная депрессия СКФ, а уменьшением внутриклубочковой гипертензии - снижение альбуминурии и в целом нефропротективные свойства иSGLT2 [9, 20].

Непрямые эффекты иSGLT2 касаются также снижения уровня мочевой кислоты и повышения уровня фосфора в крови. Необходимо отметить, что на фоне ингибирования реабсорбции глюкозы, вызванного применением иSGLT2, возрастает содержание глюкозы в нижележащих сегментах канальцев нефрона. Это активирует белок-переносчик GLUT9, который, являясь антипортером (переносящим в противоположных направлениях) глюкозы и мочевой кислоты, начинает более интенсивно реабсорбировать молекулы глюкозы из канальцевого просвета, на обратном ходу усиленно экскретируя молекулу мочевой кислоты в канальцевую жидкость. Таким образом, глюкозурия способствует выведению мочевой кислоты, приводя к снижению ее сывороточного уровня [21].

Фосфат, как и глюкоза, реабсорбируется натрий-зависимыми котранспортерами NaPi-IIa и NaPi-IIc. Интересной особенностью является то, что эти котранспортеры также используют энергию электрохимического градиента ионов натрия, конкурируя за нее с натрий-глюкозными котранспортерами. Таким образом, ингибирование SGLT2 может косвенно усиливать канальцевую реабсорбцию фосфата, увеличивая содержание фосфора в сыворотке крови [22] (см. рис. 2).

Кроме изложенных эффектов, имеются единичные и противоречивые сообщения о других изменениях содержания электролитов в сыворотке крови, связанных с применением иSGLT2.

1. Возможно небольшое увеличение содержания сывороточного магния, также обусловленное его усиленной реабсорбцией [23].

2. Описаны случаи незначительного повышения уровня сывороточного калия [24], предположительно вызванного его перераспределением из внутриклеточной во внеклеточную жидкость в условиях повышенного содержания глюка-гона и сниженного уровня инсулина. При этом в реальной клинической практике гиперкалиемия не регистрируется, поэтому нельзя исключить погрешность наблюдения, связанную с влиянием на уровень калия хронических заболеваний почек, использованием у этой когорты больных калийс-берегающих диуретиков и блокаторов РААС, которые могут усугублять данный феномен [25].

Экстраренальные эффекты ингибиторов SGLT2

Метаболические эффекты

Первым из наиболее значимых метаболических эффектов иSGLT2 следует назвать снижение HbA1c. Хроническая глюкозурия, вызываемая их приемом, является основой снижения уровня HbA1c. При исходном уровне HbA1c 7,9-8,2% (на фоне приема метформина) добавление препаратов группы глифлозинов обеспечивало его снижение на 0,4-0,8% [26, 27].

При этом различные препараты данной группы оказывают практически идентичное сахароснижающее влияние: при сравнении непосредственных эффектов кана-глифлозина в дозе 300 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг на уровень HbA1c отмечается его среднее снижение на 0,77 и 0,5 % соответственно [28]. Однако нельзя не принимать во внимание и другие возможные механизмы снижения HbA1c - повышение чувствительности к инсулину и улучшение секреции инсулина за счет снижения глюкозотоксичности [29].

Определенный интерес вызывает отсутствие гипогликемии у здоровых добровольцев на фоне приема иSGLT2. Это связано прежде всего со стимуляцией эндогенной продукции глюкозы в печени, которая, развиваясь при уровне гликемии <5 ммоль/л, компенсирует потерю глюкозы с мочой, тем самым предотвращая гипогликемию [12]. Помимо этого, иSGLT2 вызывают повышение уровня глюкагона в плазме крови. Некоторые авторы считают, что повышенная секреция глюкагона опосредована прямым рецепторным воздействием иSGLT2 на а-клетки поджелудочной железы [30], но можно предположить, что а-клетки используют и другие сенсоры, учитывающие глюкозурию и существенное снижение уровня циркулирующего инсулина.

Важнейшим по значимости в патогенезе СД2 метаболическим эффектом иSGLT2 является снижение массы тела [30]. Основным механизмом, который определяет этот эффект, также является глюкозурия, способствующая выведению избытка калорий с мочой. По данным E. Ferrannini и соавт., пациенты с СД2, получавшие эмпаглифлозин (25 мг) в течение 90 нед ежедневно, дополнительно теряли 206 ккал/день. При постоянном потреблении и подобном дополнительном расходе можно спрогнозировать среднюю потерю массы тела за этот период 11,1 кг у женщин и 11,4 кг у мужчин. Однако реальное снижение массы оказалось существенно меньше расчетных значений: 3,2 кг у женщин и 3,1 кг у мужчин. Расхождение между наблюдаемой и ожидаемой потерей массы становилось все более очевидным после 18 нед терапии эмпаглифлозином, когда масса тела достигла плато, уравновесив потребление и новый регулярный расход. Эти результаты убедительно свидетельствуют о компенсаторном увеличении потребления пищи испытуемых на фоне приема эмпаглифлозина, по-видимому, за счет повышения аппетита [31].

Важно отметить: несмотря на относительно небольшое снижение массы тела, вызываемое иSGLT2, в значительной степени это происходит за счет уменьшения абдоминального (висцерального) жира, что находит свое подтверждение в пропорциональном увеличении высокомолекулярного адипонектина, снижении уровня лептина, улучшении чувствительности к инсулину и регрессии других метаболических изменений [32].

Кетогенез

В настоящий момент имеются убедительные данные о повышении уровня кетоновых тел у пациентов на фоне терапии иSGLT2. Индуцируемое ингибиторами SGLT2 хроническое выведение ~40-70 г глюкозы в условиях низкоуглеводной диеты у больных СД2 вызывает сдвиг в энергетическом обмене к использованию жировых субстратов [33]. Подобно тому как это происходит на кетогенной диете, глюкодефицитный метаболизм приводит к усилению липолиза жировой ткани с запуском кетогенеза. Действительно, в одном исследовании 4-недельный прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг у больных СД2 ежедневно приводил к двукратному увеличению натощакового уровня β-гидроксибутирата - с 0,25 до 0,56 ммоль/л [34]. Важно учитывать, что в условиях гипергликемии и инсулинорезистентности кардиомиоциты используют в качестве основного энергетического субстрата свободные жирные кислоты, что снижает метаболическую гибкость миокарда и быстро приводит к его фиброзу с последующим развитием СН. Присоединение СН у пациента с СД2 только усугубляет неэффективный энергетический метаболизм в миокарде.

Появление кетоновых тел заметно улучшает эффективность работы дыхательной цепи в митохондриях кардиомиоцитов, поскольку β-гидроксибутират - более эффективный источник энергии, чем жирные кислоты, которому требуется меньше кислорода для производства аденозинтрифосфорной кислоты [35].

Лучшим доказательством приоритетности для миокарда β-гидроксибутирата как высокоэффективного энергетического субстрата является эксперимент, проведенный с 8 здоровыми добровольцами, которым в течение 390 мин проводили инфузию либо физиологического раствора, либо Na-3-гидроксибутирата, чтобы потом оценить на позитронноэмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, поглощение миокардом 18-фтордезоксиглю-козы (как модель глюкозы) или Na-3-гидроксибутирата. В результате исследования констатировано, что миокард даже в присутствии глюкозы прежде всего поглощал Na-3-гидроксибутират, и это сопровождалось вазодилатацией и увеличением кровотока в миокарде на 75% [36].

Поэтому дополнительное образование β-гидроксибутирата и его использование в качестве альтернативного источника энергии рассматриваются как одно из мощных положительных кардиопротективных влияний.

Еще один метаболический феномен, который ассоциирован с умеренной гиперкетонемией, - увеличение гемоконцентрации, которая также наблюдается при применении иSGLT2. Увеличение гематокрита, несомненно, может приводить к повышению доставки кислорода в ткани и, таким образом, улучшать энергетический метаболизм в миокарде, а также в других органах и тканях. Кроме обсуждаемого выше механизма, связанного с натрийурезом и снижением ОЦК, рост гематокрита также ассоциирован с мягким кетозом, который индуцируют иSGLT2. Действительно, в исследованиях показано, что экспериментальная гиперке-тонемия (пероральное введение кетонов здоровым добровольцам) статистически достоверно на 30% увеличивает содержание эритропоэтина в крови и активность костного мозга как отражение стимулированного эритропоэза [37].

Гемодинамические (кардиоваскулярные) эффекты

Согласно современным представлениям, кардиопротективные эффекты в рамках иSG LT2 обусловлены вторичными механизмами, находящимися за пределами гликемического контроля. Первоосновой всех последующих гемодинамических эффектов являются натрийурез и осмотический диурез. Важнейшим следствием этих процессов становится снижение объема циркулирующей жидкости и АД. Снижение АД происходит за счет как систолического, так и диастолического давления, без компенсаторной рефлекторной активации симпатической нервной системы [38]. В исследованиях, посвященных оценке суточного профиля АД у больных СД2, выявлено, что эмпаглифлозин снижает систолическое АД в течение всех суток, однако в ночные часы гипотензивное действие иSG LT2 несколько ослабевает [39]. По-видимому, это обусловлено снижением в ночной межпищевой период глюкозурии и натрийуреза, а также замедлением почечного кровотока и/или снижением СКФ из-за горизонтального положения тела во время сна. Кроме снижения АД, есть все основания полагать, что иSGLT2 приводит к снижению ригидности сосудов, поскольку в исследованиях с эмпаглифлозином у молодых пациентов с неосложненным течением сахарного диабета типа 1 было отмечено, что препарат снижал скорость пульсовой волны сонной и лучевой артерии [40], вероятно, связанную с влиянием на медиаторы жесткости сосудов. Таким образом, иSGLT2, снижая ОЦК, АД и жесткость сосудов, уменьшают пред- и постнагрузку на миокард, приводя к уменьшению потребления кислорода, улучшают насосную функцию левого желудочка.

Известно, что на фоне метаболических изменений при СД2 и СН в кардиомиоцитах повышается концентрация ионов натрия и кальция. При этом их содержание в митохондриях снижается, что, соответственно, способствует снижению энергетической и окислительно-восстановительной активности митохондриальных структур [41, 42].

Рассматривая кардиоваскулярные эффекты, нельзя забывать, что повышенный уровень внутриклеточного кальция также ассоциирован с развитием эндотелиальной дисфункции [42].

В настоящее время доказано, что ключевой регулятор энергетического баланса клетки - аденозинмонофосфат-активируемая (АМФ-активируемая) протеинкиназа в условиях СН снижает свою активность, что приводит к активизации катаболизма глюкозы, параллельно снижая анаболические процессы в клетке [43]. Важным эффектом АМФ-активируемой протеинкиназы также является участие в регуляции тонуса сосудов и в подавлении процесса воспаления [44].

Активные формы кислорода участвуют в оксидативном стрессе и являются одной из важнейших причин эндотелиальной дисфункции, определяющей развитие СН [45].

Дизрегулированный ионный обмен, сниженная активность АМФ-активируемой протеинкиназы и повышение активных форм кислорода наряду с активацией РААС, избыточной продукцией цитокинов и адипокинов составляют основу развития воспалительного процесса [46]. Хроническое воспаление приводит к индукции фиброза, запрограммированной гибели клеток, составляющим патогенетическую основу ремоделирования сердца. Таким образом, непосредственное положительное воздействие иSGLT2 на перечисленные механизмы может предупреждать развитие неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов. В условиях гипергликемии при СД2 иSGLT2 оказывают положительный эффект на кардиомиоциты за счет уменьшения содержания в них ионов натрия и кальция, а также ингибируя активность натриевоводородного антипортера 1 (NHE-1), что способствует восстановлению энергетического состояния миоцитов за счет активного синтезирования аденозинтрифосфата в митохондриях [47, 48].

До сих пор недостаточно изучены механизмы, приводящие к снижению маркеров СН при использовании глифлозинов. Так, по результатам одного из исследований пациентов с СД2 на фоне приема канаглифлозина в дозе 300 мг, выявлено снижение уровня предсердного натрийуретического пептида и NT-pro-BNP, в то время как активность ренина плазмы возросла.

Симпатическая активность ингибиторов SGLT2

Значительная часть хронических заболеваний: ишемическая болезнь сердца (в том числе осложненная СН), гипертоническая болезнь, СД2, синдром обструктивного апноэ во сне, - сопровождаются хронической гиперактивацией симпатической нервной системы [49]. Симпатическая гиперактивность служит основным механизмом нарушения гомеостаза натрия и воды в почках за счет повышения жесткости артериальной стенки и развития эндотелиальной дисфункции, провоцируя таким образом отек [50]. Если предположить, что SGLT2 участвует в активации симпатической нервной системы, то иБСиГ2 будет уменьшать сенсорную нервную деятельность почек параллельно с подавлением активации центральных рефлекторных механизмов, способствующих ее системной активации.

Исследование, основанное на данном предположении, проведенное на крысах с метаболическим синдромом, показало улучшение циркадного ритма симпатической активности на фоне использования иБСиГ2 [51].

Частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое расценивается как показатель симпатического влияния, при этом более высокая ЧСС у пациентов с СД2 ассоциирована с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [52]. В ходе клинических исследований лузеоглифлозина в качестве монотерапии у пациентов с СД2 была изучена динамика ЧСС покоя до и через 12 нед лечения [53, 54]. Показано, что при исходной ЧСС <70 в минуту изменений по данному показателю на фоне терапии не отмечалось, однако если ЧСС составляла >70 в минуту, то на фоне лечения зафиксировано ее значимое снижение. Такая динамика позволила предположить, что лузеоглифлозин влияет на повышенную ЧСС, обусловленную гиперактивностью симпатической нервной системы, у пациентов с СД2 [54].

Таким образом, влияние на гиперактивность симпатической нервной системы у пациентов с СД2 - перспективная гипотеза, требующая дальнейшего изучения (рис. 4).

Заключение

Метаболические и сердечно-сосудистые риски у больных СД2 представляют серьезную угрозу для их продолжительности жизни. Появляются новые данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с СД2 гипергликемия играет небольшую роль в прогрессировании ССЗ, а метаболические факторы риска, такие как резистентность к инсулину, гипертензия, ожирение и дислипидемия, являются основными виновниками развития и прогрессирования ССЗ. Следовательно, при ведении пациента с СД2 необходимо принять комплексный подход к контролю факторов риска, в основе которого должен лежать принцип изменения прогноза и увеличения продолжительности жизни.

На настоящий момент в арсенале врачей имеется более 10 классов различных сахароснижающих препаратов, однако до недавнего времени среди них отсутствовали лекарственные средства с доказанным положительным влиянием на сердечно-сосудистые и почечные события.

Интересно, что новый класс антигипергликемических препаратов - иSGLT2 - продемонстрировал многообещающие результаты в недавних клинических исследованиях с точки зрения обеспечения снижения кардиоваскулярного риска у больных СД2 независимо от гликемического контроля.

При этом впервые в арсенале врача появилась группа препаратов, которые обладают столь комплексным влиянием на самые различные нарушения метаболизма. Действительно, применение иSGLT2, снижающих HbA1c, массу тела, инсулинорезистентность и уровень инсулина, уменьшающих

АД и гиперурикемию, улучшающих насосную функцию миокарда и его геометрию, нивелирующих симпатическую гиперактивацию и в целом индуцирующих позитивные кардиоренальные изменения, является одной из самых выгодных стратегий терапии коморбидного пациента, что позволило нам ранее определить этот феномен как "метаболический тюнинг" [20].

Несомненно, попытка объяснить влияние иSGLT2 на сердечно-сосудистую систему и почки отдельными метаболическими или гемодинамическими механизмами условна, в контексте иSGLT2 эти эффекты в существенной степени перекрываются: например, вызванное иSGLT2 снижение АД может быть связано не только с натрийуре-зом, но и со снижением жесткости сосудистой стенки, а также с уменьшением массы тела. Как, впрочем, и снижение жесткости сосудистой стенки у больного СД2 может быть вызвано атеросклерозом, инсулинорезистентностью, ожирением, артериальной гипертензией и гипергликемией. Однако именно синергичностью метаболических и гемодинамических изменений, вызываемых иSGLT2, можно объяснить непревзойденную эффективность данной группы препаратов для снижения рисков наиболее значимых кардиоваскулярных и почечных событий (рис. 5).

Эффективное воздействие иSGLT2 на углеводный обмен, положительные метаболические изменения и гемодинамические эффекты, доказанное снижение рисков неблагоприятных кардиоваскулярных событий вызывают пристальный интерес к клиническому применению препаратов данной группы и требуют дальнейшего изучения их многофакторного влияния с целью управления СД2 и его исходами.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Cubbon R.M. , Adams B., Rajwani A., Mercer B.N. et al. Diabetes mellitus is associated with adverse prognosis in chronic heart failure of ischaemic and non-ischaemic aetiology // Diabetes Vasc. Dis. Res. 2013. Vol. 10. P. 330-336. doi: 10.1177/1479164112471064

2. Gaede P., Oe, lgaard J., Carstensen B. et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno2 randomised trial // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 2298-2307.

3. Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф. Место глифлозинов в управлении сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. 2019. Т. 26. № 4. С. 105-110. https: //dx.doi.org/10.18565/pharmateca. 2019.4.105-11

4. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P 2117-2128.

5. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 644-657.

6. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357.

7. Wright E.M., Hirayama B.A., Loo D.F. Active sugar transport in health and disease // J. Intern. Med. 2007. Vol. 261. P. 32-43.

8. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I. et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet. 2019. Vol. 393. P. 31-39.

9. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N. et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus // Circulation. 2014. Vol. 129. P 587-597.

10. Cannon C.P., McGuire D., Pratley R. et al. Design and baseline characteristics of the evaluation of ertug, iflozin efficacy and safety cardiovascular outcomes trial (VERTIS-CV) // Am. Heart J. 2018. Vol. 206. P 11-23.

11. Woo V., Connelly K., Lin P, McFarlane P The role of sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors in heart failure and chronic kidney disease in type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. 2019. Vol. 37, N 7. doi: 10.1080/03007995.2019.1576479

12. Ferrannini E. Sodium-glucose cotransporters and their inhibition: clinical physiology // Cell. Metab. 2017. Vol. 26. P 27-38.

13. Wright E.M., Loo D.D., Hirayama B.A. Biology of human sodium glucose transporters // Physiol. Rev. 2011. Vol. 91. P 733-794.

14. Beitelshees A.L., Leslie B.R., Taylor S.I. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: a case study in translational research // Diabetes. 2019. Vol. 68. P. 1109-1120.

15. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D. et al. How does empagliflozin reduce cardiovascularmortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. P 356-363.

16. Шестакова М.В., Бойцов С.А., Драпкина О.М., Демидова Т.Ю. и др. Резолюция промежуточного совещания экспертного совета по результатам исследования EMPA-REG OUTCOME // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12. № 2. С. 186-190.

17. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 Inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 10. P 2108-2117.

18. Hallow K.M., Helmlinger G., Greasley P.J., McMurray J.J.V. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. P 479-487.

19. Wilcox C.S., Shen W., Boulton D.W., Leslie B.R., Griffen S.C. Interaction between the sodium-glucose-linked transporter 2 inhibitor dapagliflozin and the loop diuretic bumetanide in normal human subjects // J. Am. Heart Assoc. 2018. Vol. 7. P e007046.

20. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 6. С. 494-510.

21. Chino Y., Samukawa Y., Sakai S. et al. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria // Biopharm. Drug Dispos. 2014. Vol. 35. P 391-404.

22. Blau J.E., Bauman V., Conway E.M. et al. Canagliflozin triggers the FGF23/1,25- dihydroxyvitamin D/PTH axis in healthy volunteers in a randomized crossover study // JCI Insight. 2018. Vol. 3. P e99123.

23. Tang H., Zhang X., Zhang J. et al. Elevated serum magnesium associated with SGLT2 inhibitor use in type 2 diabetes patients: a meta-analysis of randomised controlled trials // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P 2546-2551.

24. Weir M.R., Kline I., Xie J., Edwards R., Usiskin K. Effect of canagliflozin on serum electrolytes in patients with type 2 diabetes in relation to estimated glomerular filtration rate (eGFR) // Curr. Med. Res. Opin. 2014. Vol. 30. P 1759-1768.

25. Бабак А.В., Халимов Ю.Ш., Шевченко Н.В. Динамика суточной экскреции электролитов и некоторых сердечно-сосудистых показателей у больных сахарным диабетом 2-го типа и гипертонической болезнью после однократного приема эмпаглифлозина // C6. тез. VIII (XXV) Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием. М. : ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России; ОО "Российская ассоциация эндокринологов". 2018. С. 176-177.

26. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A., Bastien A., List J.F. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet.2010. Vol. 375. P 2223-2233.

27. Lavalle-Gonza , ez F.J., Januszewicz A., Davidson J. et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial // Diabetologia. 2013. Vol. 56. P 2582-2592.

28. Sha S., Polidori D., Farrell K. et al. Pharmacodynamic differences between canagliflozin and dapagliflozin: results of a randomized, doubleblind, crossover study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. P 188-197.

29. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124. P 499-508.

30. Bonner C., Kerr-Conte J., Gmyr V. et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion // Nat. Med. 2015. Vol. 21. P 512-517.

31. Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Sanghvi A. et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 1730-1735.

32. Аметов А.С., Пашкова Е.Ю., Шарафетдинов А.С., Жигарева А.В. Роль и место ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в многофакторном управлении сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8. № 1. С. 8-16. doi: 10.24411/2304-9529-2019-11001

33. Mudaliar S., Polidori D., Zambrowicz B., Henry R.R. Sodium-glucose cotransporter inhibitors: effects on renal and intestinal glucose transport: from bench to bedside // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P 2344-2353.

34. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S. et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2016. Vol. 65. P 1190-1195.

35. Cotter D.G., Schugar R.C., Crawford P.A. Ketone body metabolism and cardiovascular disease // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. Vol. 304. P. H1060-H1076.

36. Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H. et al. Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: a positron emission tomography study // J. Am. Heart Assoc. 2017. Vol. 6. P e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066

37. Lauritsen K.M., Sondergaard E., Svart M. et al. Ketone body infusion increases circulating erythropoietin and bone marrow glucose uptake // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 12. P e152-e154. https:// doi.org/10.2337/dc18-1421

38. Rajasekeran H., Lytvyn Y., Cherney D.Z. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis // Kidney Int. 2016. Vol. 89. P. 524-526.

39. Tikkanen I., Narko K., Zeller C., Green A. et al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension // Diabetes Care. 2014. Vol. 38. P 420-428.

40. Cherney D.Z.I., Perkins B.A., Soleymanlou N., Maione M. et al. The renal hemodynamic effect of SGLT2 inhibition in patients with type 1 diabetes // Circulation. 2014. Vol. 129. P 587-597.

41. Despa S. Myocyte [Na+] I dysregulation in heart failure and diabetic cardiomyopathy // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P 1303. doi: 10.3389/ fphys.2018.01303

42. Murphy E., Eisner D.A. Regulation of intracellular and mitochondrial sodium in health and disease // Circ. Res. 2009. Vol. 104. P 292-303. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.108.189050

43. Merovci A., Mari A., Solis-Herrera C. et al. Dapagliflozin lowers plasma glucose concentration and improves b-cell function // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100. P 1927-1932.

44. Cordero M.D., Williams M.R., Ryffel B. AMP-activated protein kinase regulation of the NLRP3 inflammasome during aging //

Trends Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 29. P 8-17. doi: 10.1016/j.tem. 2017.10.009

45. MQnzel T., Gori T., Keaney J.F., Maack C., Daiber A. Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and its therapeutic implications // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P 2555-2564. doi: 10.1093/ eurheartj/ehv305

46. Frati G., Schirone L., Chimenti I., Yee D. et al. An overview of the inflammatory signalling mechanisms in themyocardiumunderlying the development of diabetic cardiomyopathy // Cardiovasc. Res. 2017. Vol. 113. P 378-388. doi: 10.1093/cvr/cvx011

47. Hamouda N.N., Sydorenko V., Qureshi M.A., Alkaabi J.M. et al. Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca2+ transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats // Mol. Cell. Biochem. 2014. Vol. 400. P 57-68. doi: 10.1007/s11010-014-2262-5

48. Baartscheer A. , Schumacher C.A., Belterman C.N.W., Coronel R. et al. [Na+ ]i and the driving force of the Na+/Ca2+-exchanger in heart // Cardiovasc. Res. 2003. 57. 986-995. doi: 10.1016/S0008-6363(02)00848-9

49. Sano M. A new class of drugs for heart failure: SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity // J. Cardiol. 2018. Vol. 71. P 471-476. https://doi.org/10.1016/jjjcc.2017.12.004

50. Hijmering M.L., Stroes E.S., Olijhoek J., Hutten B.A. et al. Sympathetic activation markedly reduces endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 39. P 683-688.

51. Rahman A., Fujisawa Y., Nakano D., Hitomi H., Nishiyama A. Effect of a selective SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on circadian rhythm of sympathetic nervous function and locomotor activities in metabolic syndrome rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017. Vol. 44. P 522-525.

52. Hillis G.S., Hata J., Woodward M., Perkovic V. et al. Resting heart rate and the risk of microvascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Am. Heart. Assoc. 2012. Vol. 1. P e002832.

53. Sano M. Hemodynamic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors // J. Clin. Med. Res. 2017. Vol. 9. P 457-460.

54. Sano M., Chen S., Imazeki H., Ochiai H., Seino Y. Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: Subanalysis of placebo controlled, double-blind clinical trials // J. Diabetes Investig. 2018. Vol. 9, N 3. P 638-641. doi: 10.1111/jdi.12726