Современная диагностика первичного гиперпаратиреоза. Клинический случай

Резюме

Особенность представленного клинического случая заключается в отсутствии выраженной клинической симптоматики первичного гиперпаратиреоза и трудности топической диагностики заболевания, приводящих к прогрессированию остеопороза. Выявление локализации аденомы паращитовидных желез с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с последующим радикальным лечением привело к отсутствию послеоперационных осложнений и положительной динамике заболевания.

Ключевые слова:первичный гиперпаратиреоз, паратиреоидный гормон, гиперкальциемия, остеопороз, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией

Для цитирования: Пьяных О.П. Современная диагностика первичного гиперпаратиреоза. Клинический случай // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 98-102. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13010

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - эндокринное заболевание, обусловленное гиперпродукцией паратиреоидного гормона патологически измененными паращитовидными железами [гиперплазия, аденома, карцинома, ПГПТ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го (синдром Вермера) и 2-го (синдром Сиппла) типа] [1, 2]. Первичный гиперпаратиреоз занимает 3-е место по распространенности среди эндокринных заболеваний после патологии щитовидной железы и сахарного диабета и представляет собой основную причину гиперкальциемии. Заболевание может развиваться в любом возрасте, но чаще болеют лица старше 55 лет. Большинство пациентов составляют женщины в постменопаузе. Соотношение мужчин и женщин - 1:3 [3-5]. ПГПТ проявляется разнообразной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти [6]. Согласно современной классификации ПГПТ, выделяют 3 формы заболевания: манифестную (симптоматическую), асимптомную (мягкую) и нормокальциемическую [7]. Отсутствие клинической картины и нормальный уровень кальция в крови могут привести к несвоевременной диагностике заболевания и его прогрессированию, так как определение уровня паратиреоидного гормона не является рутинным методом обследования пациента. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют костную (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы), висцеральную (с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы) и смешанную формы [6].

Лабораторная диагностика ПГПТ основывается на определении паратгормона, свободного и ионизированного кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина, витамина 25(ОН)D в крови, кальция и фосфора в суточной моче [8, 9]. Первичную топическую диагностику аденомы паращитовидных желез проводят с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), информативность которого зависит от квалификации специалиста и размера железы [10]. К дополнительным визуализирующим методам исследования относятся сцин-тиграфия с 99mTc-MIBI(МИБИ, технетрил), мультиспиральная компьютерная или магнитно-резонансная томография органов шеи и средостения с контрастированием [11, 12]. Вместе с тем внедрение в клиническую практику гибридных методик, позволяющих получать одновременно функциональное и анатомическое изображение, открывает широкие возможности для повышения точности и эффективности диагностики первичного гиперпаратиреоза [13]. В данном клиническом примере ведущая роль в топической диагностике аденомы паращитовидных желез отводится однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), которая позволяет выявить точную локализацию опухоли в предоперационном периоде и тем самым снизить риск послеоперационного рецидива заболевания [14, 15].

Клинический случай

Пациентка Н., 63 года, впервые обратилась в НУЗ "Научный клинический центр ОАО "РЖД"" г. Москвы в марте 2016 г. для планового контроля по поводу постменопаузального остеопороза с жалобами на мышечную слабость. Из анамнеза, собранного со слов больной: менопауза с 50 лет (2003 г.), менопаузальная гормональная терапия не проводилась. В 2008 г. после перелома правой плечевой кости со смещением отломков при падении с высоты роста было проведено обследование, в результате которого по данным рентгеновской денситометрии диагностирован остеопороз поясничного отдела позвоночника. Консультирована эндокринологом, назначены препараты кальция с витамином D3 в дозе 1000 мг/400 МЕ в сутки. С 2010 г. к терапии добавлен ибандронат 150 мг в месяц. На фоне отсутствия положительной динамики в 2014 г. переведена на терапию золедронат 5 мг/100 мл 1 раз в год внутривенно капельно. На приеме было назначено обследование, в ходе которого выявлены повышение уровня паратиреоидного гормона в крови, гиперкальциемия, гипофосфатемия, недостаточность витамина D (табл. 1), остеопороз поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела левой бедренной кости (динамику по данным денситометрии оценить не удалось, так как не были представлены протоколы предыдущих исследований).

Рентгеновская денситометрия от 16.03.2016: в поясничном отделе позвоночника снижение минеральной плотности кости (MПK) до уровня остеопороза, T-score Ll-L4 -2,5 (max L4 -2,8). В проксимальном отделе левой бедренной кости снижение MПK до уровня остеопороза в зоне Варда, T-score -2,9 (T-score Total -1,1). На основании проведенного обследования был постав- лен диагноз: первичный гиперпаратиреоз. Остеопороз смешанного генеза (постменопауза, гиперпаратиреоз) поясничного отдела позвоночника, T-score Ll-L4 -2,5 (max L4 -2,8). В проксимальном отделе левой бедренной кости снижение MПK до уровня остеопороза в зоне Варда, T-score -2,9 (T-score Total -1,1). Недостаточность витамина D.

Назначено дообследование. По данным УЗИ паращитовидных желез, почек патология не выявлена. По данным фиброгастродуоденоскопии: гастродуоденит, недостаточность кардии. При проведении двухфазной сцинтиграфии паращитовидных желез с 99mTc-технетрилом в ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России патологического очага фиксации радиофармпрепарата (РФП) не найдено. На основании проведенного обследования пациентка была проконсультирована на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, рекомендовано динамическое наблюдение, отмена препаратов кальция, ограничение в питании продуктов, богатых кальцием. Для коррекции недостаточности витамина D был назначен колекальциферол 5000 МЕ/сут с последующем контролем лабораторных показателей. Продолжена терапия золедроновой кислотой.

По данным контрольной денситометрии (15.03.2017) отмечалась отрицательная динамика: в поясничном отделе позвоночника снижение MПK до уровня остеопороза, T-score Ll-L4 -2,8 (max L2 -3,3). В проксимальном отделе левой бедренной кости снижение МПК до уровня остеопороза в зоне Варда, T-score -3,0 (T-score Total -1,1). УЗИ паращитовидных желез (15.03.2017) - патология не выявлена. Данные лабораторного обследования представлены в табл. 2.

В связи с сохраняющейся гиперкальциемией, повышенным уровнем паратиреоидного гормона, отрицательной динамикой по данным денситометрии на фоне антирезорб-тивной терапии пациентка была направлена для проведения ОФЭКТ-КТ в ФГБУ "Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Минздрава России. По данным сцинтиграфии околощитовидных желез с 99mTc-технетрилом (19.12.2017): при планарной сцинтиграфии на отсроченных снимках отмечалась умеренно повышенная гиперфиксация РФП в проекции нижней трети правой доли. По данным ОФЭКТ-КТ с контрастированием (поздняя фаза): позади нижней трети правой доли визуализируется образование, прилежащее к пищеводу с четкими контурами, размерами 6x6x14 мм, накапливающее РФП и контрастное вещество.

С учетом результатов обследования поставлен диагноз: первичный гиперпаратиреоз, костная форма. Аденома правой нижней околощитовидной железы. Остеопороз смешанного генеза (постменопауза, гиперпаратиреоз) поясничного отдела позвоночника, T-score Ll-L4 -2,8 (max L2 -3,3), проксимального отдела левой бедренной кости в зоне Варда, T-score -3,0 (T-score Total -1,1), прогрессирование.

Недостаточность витамина D, медикаментозная компенсация.

В плановом порядке 05.02.2018 в ФГБУ "Научный медицинский исследовательский центр эндокринологии" Минздрава России пациентке была удалена аденома правой нижней околощитовидной железы. Послеоперационный период протекал без осложнений. Данные лабораторных анализов после операции (06.02.2018): паратиреоидный гормон - 41,42 пг/мл (15-65), кальций ионизированный - 1,12 ммоль/л (1,03-1,29). В удовлетворительном состоянии 08.02.2018 пациентка была выписана с рекомендациями: колекальциферол 20 000 МЕ 1 раз в неделю, альфакальцидол 1,0 мкг/сут с последующим контролем кальция общего и ионизированного, паратиреоидного гормона, витамина 25(ОН)D через 2 мес; требуется терапия остеопороза. Заключение гистологии от 21.02.2018: аденома околощитовидной железы.

После выписки из стационара пациентка продолжила наблюдение на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Результаты контрольного обследования, на основании которого была скорректирована терапия, представлены в табл. 3: колекальциферол - 30 000 МЕ 1 раз в неделю, кальция карбонат - 1000 мг/сут в сочетании с ежедневным употреблением продуктов, богатых кальцием (суммарная суточная потребность в кальции 1500 мг), деносумаб - 60 мг/1мл подкожно 1 раз в 6 мес. L2 (T-score -2,7), T-score Ll-L4 -2,4. В проксимальном отделе левой бедренной кости снижение MПK до уровня остеопении, T-score Total -1,0, в зоне Варда, T-score -2,4.

Заключение

Определенную сложность представляет ранняя диагностика первичного гиперпаратиреоза. Данное заболевание во многих случаях протекает с неспецифическими симптомами и диагностируется на этапе тяжелых осложнений. Радикальным методом лечения манифестного первичного гиперпаратиреоза является хирургическое вмешательство. При этом отсутствие предоперационного выявления локализации патологических паращитовидных желез повышает риск рецидива заболевания [16]. В данном клиническом случае продемонстрирована роль ОФЭКТ-КТ в своевременной и точной диагностике локализации аденомы паращитовидных желез с последующим радикальным лечением, отсутствием послеоперационных осложнений и положительной динамикой заболевания.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Global Report on Diabetes of WHO. 2016.

2. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2456-2465.

3. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., Freeman R. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 1. P 136-154.

4. Boulton A.J., Kirsner R.S., Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P 48-55.

5. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes // JAMA. 2005. Vol. 293. P 217-228.

6. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L. et al. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep // J. Pain Symptom Manage. 2005. Vol. 30. P 374-385.

7. Аметов А.С., Черникова Н.А. Современные аспекты лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом // Мед. совет. 2016. № 8. С. 54-57.

8. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ. Res. 2010. Vol. 107. P 1058-1070.

9. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative Stress in Diabetes. Antioxidants in Diabetes Management / ed. L. Packer. New York : Marcel Dekker, 2000. P. 77-92.

10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P 1615-1625.

11. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Рождественская О.А., Пашкова Е.Ю. Положительные метаболические и антиоксидантные свойства тестостерон-заместительной терапии при сочетании сахарного диабета типа 2 и гипогонадизма // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 83-93.

12. Matsunami T., Sato Y., Sato T., Ariga S. et al. Oxidative stress and gene expression of antioxidant enzymes in the streptozotocin-induced diabetic rats under hyperbaric oxygen exposure // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2009. Vol. 3, N 2. P. 177-188.

13. Kono Y., Fridovich I. Superoxide radical inhibits catalase // J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257. P. 5751-5754.

14. Sadi G., Eryilmaz N., TQtdncQoglu E., Cingir §. et al. Changes in expression profiles of antioxidant enzymes in diabetic rat kidneys // Diabetes Metab. Res. Rev. 2012. Vol. 28, N 3. P 228-235.

15. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40, N 2. P. 375-379.

16. Srinivasan S., Stevens M., Wiley J.W. Diabetic peripheral neuropathy: evidence for apoptosis associated mitochondrial dysfunction // Diabetes. 2000. Vol. 11. P 1932-1938.

17. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I // Circulation. 2003. Vol. 108. P 1527-1532.

18. Cao Y., Chai J.G., Chen Y.C., Zhao J. et al. Beneficial effects of danshensu, an active component of salvia miltiorrhiza, on homocysteine metabolism via the trans-sulphuration pathway in rats // Br. J. Pharmacol. 2009. Vol. 157. P. 482-490.

19. Weiss N., Zhang Y.Y., Heydrick S., Bierl C. et al. Overexpression of cellular glutathione peroxidase rescues homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98, N 22. P. 12 503-12 508.

20. Jacobsen D.W. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress // Ar-terioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P 1182-1184.

21. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia // FEBS Lett. 2006. Vol. 580, N 13. P 2994-3005.

22. Аметов А.С., Косян А.А. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полинейропатии и эндотелиальной дисфункции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-39.

23. Wang H., Cui K., Xu K., Xu S. Association between plasma homocysteine and progression of early nephropathy in type 2 diabetic patients // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8, N 7. P 11 174-11 180.

24. Li J., Shi M., Zhang H., Yan L. et al. Relation of homocysteine to early nephropathy in patients with type 2 diabetes // Clin. Nephrol. 2012. Vol. 77, N 4. P 305-310.

25. Brazionis L., Rowley K., Itsiopoulos C., Harper C.A. et al. Homocysteine and diabetic retinopathy // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 1. P. 50-56.

26. Rudy A., Kowalska I., Strqczkowski M., Kinalska I. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes // Diabetes Metab. 2005. Vol. 31, N 2. P 112-117.

27. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jakobs C. et al. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study // Circulation. 2000. Vol. 101. P 1506-1511.

28. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. P 561-568.

29. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. Т. 11, № 88. С. 69-73.

30. Ziegler D., Nowak H., Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21, N 2. P 114-121.

31. Гурьева И.В., Марченкова Е.С. Комплексная терапия болевого синдрома у пациентов с диабетической полинейропатией // РМЖ. 2015. № 27. С. 1649-1652.

32. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized controlled pilot-study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 43, N 2. P 71-77.

33. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2008. Vol. 116, N 10. P. 600-605.

34. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. A benfotiamine - vitamin B combination in the treatment of diabetic polyneuropathy // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. Vol. 104. P 311-316.

35. Jacobs A.M, Cheng D. Management of diabetic small-fiber neuropathy with combination L-methylfolate, methylcobalamin, and pyridoxal 5’-phosphate // Rev. Neurol. Dis. 2011. Vol. 8. P 39-47.

36. Wile D.J., Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 1. P 156-161.

References

1. Global Report on Diabetes of WHO. 2016.

2. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care. 2013; 36: 2456-5.

3. Pop-Busui R., Boulton A.J.M., Feldman E.L., Bril V., et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40 (1): 136-54.

4. Boulton A.J., Kirsner R.S., Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers. N Engl J Med. 2004; 351: 48-55.

5. Singh N., Armstrong D.G., Lipsky B.A. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005; 293: 217-28.

6. Gore M., Brandenburg N.A., Dukes E., Hoffman D.L., et al. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom Manage. 2005; 30: 374-85.

7. Ametov A.S., Chernikova N.A. Modern aspects of the treatment of diabetic polyneuropathy in patients with diabetes mellitus. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; 8: 54-7. (in Russian)

8. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res. 2010; 107: 1058-70.

9. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative Stress in Diabetes. Antioxidants in Diabetes Management. In: L. Packer. New York: Marcel Dekker, 2000: 77-92.

10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005; 54: 1615-25.

11. Ametov A.S., Kamynina L.L., Rozhdestvenskaya O.A., Pashkova E.Yu. The positive metabolic and antioxidative properties of the testosterone replacement therapy at the combination of the type 2 diabetes mel-litus and the hypogonadism. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; (3): 83-93. (in Russian)

12. Matsunami T., Sato Y., Sato T., Ariga S., et al. Oxidative stress and gene expression of antioxidant enzymes in the streptozotocin-induced diabetic rats under hyperbaric oxygen exposure. Int J Clin Exp Pathol. 2009; 3 (2): 177-88.

13. Kono Y., Fridovich I. Superoxide radical inhibits catalase. J Biol Chem. 1982; 257: 5751-4.

14. Sadi G., Eryilmaz N., TQtdncQoglu E., Cingir §., et al. Changes in expression profiles of antioxidant enzymes in diabetic rat kidneys. Diabetes Metab Res Rev. 2012; 28 (3): 228-35.

15. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O., et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study. Acta Diabetol. 2003; 40 (2): 375-9.

16. Srinivasan S., Stevens M., Wiley J.W. Diabetic peripheral neuropathy: evidence for apoptosis associated mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2000; 11: 1932-8.

17. Creager M.A., Luscher T.F., Cosentino F., Beckman J.A. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I. Circulation. 2003; 108: 1527-32.

18. Cao Y., Chai J.G., Chen Y.C., Zhao J., et al. Beneficial effects of danshensu, an active component of salvia miltiorrhiza, on homocysteine metabolism via the trans-sulphuration pathway in rats. Br J Pharmacol 2009; 157: 482-90.

19. Weiss N., Zhang Y.Y., Heydrick S., Bierl C., et al. Overexpression of cellular glutathione peroxidase rescues homocyst(e)ine-induced endothelial dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (22): 12 503-8.

20. Jacobsen D.W. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1182-4.

21. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia. FEBS Lett. 2006; 580 (13): 2994-3005.

22. Ametov A.S., Kosyan A.A. The role of homocysteine in the development of diabetic polyneuropathy and endothelial dysfunction. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 32-9. (in Russian)

23. Wang H., Cui K., Xu K., Xu S. Association between plasma homocysteine and progression of early nephropathy in type 2 diabetic patients. Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (7): 11 174-80.

24. Li J., Shi M., Zhang H., Yan L., et al. Relation of homocysteine to early nephropathy in patients with Type 2 diabetes. Clin Nephrol. 2012; 77 (4): 305-10.

25. Brazionis L., Rowley K., Itsiopoulos C., Harper C.A., et al. Homocysteine and diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2008; 31 (1): 50-6.

26. Rudy A., Kowalska I., Strqczkowski M., Kinalska I. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005; 31 (2): 112-7.

27. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jakobs C., et al. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study. Circulation. 2000; 101: 1506-11.

28. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Intern Med. 1995: 122: 561-8.

29. Ametov A.S., Strokov I.A., Barinov A.N. Alpha-lipoic acid in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy: a symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Farmateka [Pharmateca]. 2004; 11 (88): 69-73. (in Russian)

30. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med. 2004; 21 (2): 114-21.

31. Gurieva I.V., Marchenkova E.S. Combined pain therapy in patients with diabetic polyneuropathy. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2015; (27): 1649-52. (in Russian)

32. Haupt E., Ledermann H., KopckeW. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized controlled pilot-study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther. 2005; 43 (2): 71-7.

33. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K., et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008; 116 (10): 600-5.

34. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. A benfotiamine - vitamin B combination in the treatment of diabetic polyneuropathy . Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996; 104: 311-6.

35. Jacobs A.M, Cheng D. Management of diabetic small-fiber neuropathy with combination L-methylfolate, methylcobalamin, and pyridoxal 5’-phosphate. Rev Neurol Dis. 2011; 8: 39-47.

36. Wile D.J., Toth C. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Care. 2010; 33 (1): 156-61.