Факторы риска манифестации сахарного диабета типа 1 у детей в регионах Поволжья

Резюме

Сахарный диабет типа 1 (СД1) является распространенной эндокринной патологией среди детей и лиц молодого возраста. Доклиническая диагностика СД1 не разработана. Изучение факторов внешней среды, потенциально ведущих к развитию СД1 и их вклад в развитие заболевания, представляет интерес.

Цель исследования - оценить роль факторов современной окружающей среды в развитии СД1 на основании анкетирования у лиц с семейной предрасположенностью в ряде регионов Поволжья и выявить категорию клинически здоровых сибсов для дальнейшего динамического наблюдения и возможного терапевтического вмешательства на доклинической стадии.

Материал и методы. В анкетировании приняли участие 195 детей с СД1 и 252 их кровных братьев и сестер. Среди них 66,4% детей из Нижегородской области, 21% из Чувашской Республики, 11% из Республики Марий Эл и 1,6% из Ульяновской области. При составлении опросника были учтены потенциальные факторы риска, нашедшие отражение в современной литературе.

Результаты и обсуждение. В группе детей с СД1 достоверно чаще регистрировались любые проанализированные в данной работе стрессовые ситуации. Показатель относительного риска свидетельствовал о прямой связи между перенесенными стрессами и развитием СД1 [1,41 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,11-1,78); р<0,007]. Результаты анализа данных обязательной вакцинации, принятой в Российской Федерации, показали повышение относительного риска развития СД1 после применения вакцины для профилактики полиомиелита [1,07 (ДИ 95% 1,02-1,13); р<0,014].

Заключение. Стрессовые ситуации могут провоцировать манифестацию СД1 у генетически предрасположенных лиц. Применение вакцины против полиомиелита ассоциируется с риском развития СД1 в будущем, что требует дальнейшего изучения. Комплексное изучение влияния различных факторов внешней среды позволит выделить категорию здоровых детей с наследственной предрасположенностью к СД1, требующую дальнейшего динамического наблюдения, а также позволит определить приоритетную группу для лечебного вмешательства на доклинической и на ранней клинической стадии.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 1, вакцина для профилактики полиомиелита, стресс

Для цитирования: Корнева К.Г., Стронгин Л.Г., Алмазова А.М., Колбасина Е.В., Будылина М.В., Макеева Н.В., Загайнов В.Е. Факторы риска манифестации сахарного диабета типа 1 у детей в регионах Поволжья // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 7-14. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14001

Сахарный диабет типа 1 (СД1) является распространенной эндокринной патологией среди детей и лиц молодого возраста. Эпидемиологические данные свидетельствуют об увеличении заболеваемости СД1 повсеместно во всех странах, в том числе в Российской Федерации, что отражает актуальность и социальную значимость проблемы. По данным федерального регистра сахарного диабета, в Российской Федерации к 2018 г. распространенность и заболеваемость СД1 в среднем составила 169,6 и 7,0 случаев на 100 тыс. населения соответственно [1]. По современным представлениям, генетическая предрасположенность к СД1 при участии факторов внешней среды приводит к развитию аутоиммунного воспаления и гибели инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, вызывая постепенное снижение секреции инсулина в течение нескольких месяцев или лет до начала клинических симптомов СД. Подтверждением важной роли факторов внешней среды в патогенезе заболевания является продолжающийся неуклонный рост заболеваемости СД1, что не может быть обусловлено только наследственной предрасположенностью. Кроме того, наблюдается значительная вариабельность заболеваемости СД1 в регионах РФ - от низкой в Республике Дагестан и Чеченской Республике до высокой в Вологодской и Сахалинской областях. Определение факторов, потенциально ведущих к развитию заболевания, важно не только для понимания патогенетических механизмов болезни, но и с практической точки зрения может быть полезным для предупреждения или замедления клинической манифестации СД1. Доклиническая диагностика СД1 не разработана. Генетическая предрасположенность реализуется менее чем в 50% случаев, что делает массовый популяционный генетический скрининг неоправданным [2]. В связи с этим интерес представляют изучение потенциальных факторов-кандидатов и их вклад в развитие заболевания.

Цель настоящего исследования - оценить роль современных факторов окружающей среды в развитии СД1 на основании анкетирования у лиц с семейной предрасположенностью в ряде регионов Поволжья и выявить категорию здоровых сибсов, требующую поэтапного динамического наблюдения, с целью своевременной диагностики заболевания и более эффективного модулирующего терапевтического вмешательства на доклинической стадии.

Материал и методы

В качестве инструмента для достижения поставленной цели был разработан структурированный опросник. При составлении опросника были учтены потенциальные факторы риска, нашедшие отражение в современной литературе с максимальной степенью доказательности исследований.

Анкетирование проводили в Нижегородской и Ульяновской областях, Чувашской Республике и Республике Марий Эл. Родители и дети старше 15 лет предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено решением локального комитета по этике ГБУЗ Нижегородской области "Нижегородская областная детская клиническая больница" от 06.10.2017, протокол № 30.

В результате опроса получены анамнестические данные. Для детей с СД1 сведения указывали до начала манифестации заболевания. Опросник содержал следующие разделы:

1. Данные (возраст, пол, место жительства, наследственная предрасположенность к СД1, антропометрические показатели).

2. Перенесенные инфекционные, аутоиммунные и другие заболевания.

3. Характер питания в раннем возрасте, включая продолжительность грудного вскармливания, сроки введения детских молочных смесей, белка коровьего молока и круп, дополнительное назначение витамина D.

4. Информация о вакцинации, проводимой в рамках национальной программы обязательной вакцинации.

5. Анкетируемые матери предоставили информацию о течении беременности, сроке и характере родоразрешения.

6. Стрессовые жизненные события у детей включали эмоциональные потрясения в связи с потерей близкого человека, конфликты в семье или со сверстниками.

В данном ретроспективном исследовании приняли участие 447 детей в возрасте до 18 лет. Из них 195 детей с СД1 (1-я группа) и 252 практически здоровых нормогликемических сибсов - кровные братья/сестры больных СД1 детей (2-я группа). Обследованы 66,4% детей из Нижегородской области, 21% из Чувашской Республики, 11% из Республики Марий Эл и 1,6% из Ульяновской области. Медиана возраста дебюта заболевания СД1 составила 8 [4; 10] лет. Выборки оказались сопоставимы по возрасту и полу. Так, медиана возраста в 1-й группе составила 9 [6; 12] лет против 8 [4; 14] лет во 2-й группе. Наблюдалось некоторое преобладание детей мужского пола в обеих группах - 58,2% в группе с СД1 и 54,8% в контрольной.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica, версия 7.0. Показатели представлены медианой, нижним и верхним квартилями для непрерывных переменных и как частоты (проценты) для категориальных переменных. Статистический анализ распределения частот осуществляли с использованием таблиц сопряженности и критерия х2 с поправкой Йетса на непрерывность. Анализ сравнения медиан независимых выборок проводили с помощью использования непараметрического критерия Манна-Уитни и критерия Краскела-Уоллиса. Количественную взаимосвязь между признаками изучали с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Анализ вероятности события оценивали с помощью определения относительного риска [отношение шансов (95% доверительный интервал (ДИ)] заболевания. Достоверными считали различия при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Анализируемые факторы риска были разделены на пренатальные, наблюдаемые в период беременности матери, и постнатальные, связанные с особенностями жизни ребенка до манифестации СД1.

При оценке влияния материнских факторов на развитие СД1 не получено различий в группах, относящихся к возрасту матери в период беременности, перенесенных во время беременности вирусных заболеваний и таких осложнений беременности, как многоводие, периферические отеки и протеинурия (табл. 1).

Изучаемые постнатальные факторы риска представлены в табл. 2. Исходное состояние новорожденного, оцениваемое по шкале Апгар, и масса тела при рождении у детей в обеих группах не различались. Анализируемые в данной работе стрессовые ситуации в целом достоверно чаще регистрировались в группе детей с СД1, а показатель относительного риска свидетельствовал о наличии прямой связи между перенесенными стрессами и вероятностью развития СД1 и составил [1,41 (ДИ 95% 1,11-1,78); р<0,007]. Хронические стрессы, связанные с конфликтными ситуациями в семье [1,35 (ДИ 95% 1,04-1,75); р<0,049] и со сверстниками [1,48 (ДИ 95% 1,14-1,91); р<0,011], достигали статистически значимой разницы. Результаты анализа данных обязательной вакцинации, принятой в Российской Федерации, показали повышение относительного риска развития СД1 после применения вакцины для профилактики полиомиелита [1,07 (ДИ 95% 1,02-1,13); р<0,014]. Данная тенденция также наблюдалась при применении ассоциированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины (АКДС) [2,15 (ДИ 95% 0,89-5,16); р<0,056]. Другие вакцины не оказали никакого модифицирующего влияния на связь между вакцинацией и риском развития СД1. Частота других сопутствующих аутоиммунных заболеваний не различалась в сравниваемых группах. Перенесенные вирусные и бактериальные инфекции, а также их повторные эпизоды (часто болеющие дети по классификации В.Ю. Альбицкого, 1986 г.) не оказывали влияния на риск развития СД1. Наблюдалась тенденция к увеличению доли детей, перенесших энтеровирусную инфекцию в группе пациентов с СД1. Дополнительное назначение витамина D в течение первого года жизни не влияло на риск развития заболевания. Наши данные не показали убедительной взаимосвязи между характером питания в течение первого года жизни, продолжительностью грудного вскармливания, сроками введения детских молочных смесей или каш (см. табл. 2). Продолжительность эксклюзивного грудного вскармливания обычно обратно пропорциональна срокам введения адаптированной детской молочной смеси (АДМС) и другого прикорма, что подтверждается и нашими данными. В группах больных СД1 и здоровых детей были получены положительные корреляции между продолжительностью грудного вскармливания и сроком введения АДМС, белка коровьего молока и злаковых. В 1-й группе данные корреляции составили 0,34; 0,43 и 0,22, а во 2-й группе - 0,46; 0,54 и 0,40 соответственно (р<0,05).

Обсуждение

По данным литературы, состояние матери во время беременности, возраст, перенесенные в этот период вирусные заболевания повышают риск развития СД1 у потомства. Так, выявлено, что возраст матери старше 35 лет на момент родов ассоциировался с повышенным риском развития СД1 у детей [3]. В другой работе, наоборот, значительно больше матерей, дети которых заболели СД1, были моложе 25 лет [4]. По нашим данным, медиана возраста матери к периоду беременности в группах не различалась и составила 27 лет.

Кесарево сечение связано с относительным риском развития СД1, повышая его в среднем в 1,2 раза. Родоразрешение путем кесарева сечения также может быть возможным стрессовым фактором для ребенка, особенно в группе генетически предрасположенных детей [5]. В нашем исследовании мы не нашли этому подтверждения.

Масса тела ребенка при рождении >4 кг является потенциальным фактором риска развития СД1 [6]. Недавние результаты показывают, что привычки образа жизни, такие как переедание и низкая физическая активность, способствуют СД1. Ряд публикаций подчеркивает взаимосвязь между избыточной массой тела ребенка при рождении или последующим быстрым набором массы тела и развитием СД1 [7, 8].

Психосоциальные факторы, серьезные жизненные события и эмоциональный стресс могут быть ассоциированы с появлением антител и инициировать СД1 [9]. Перенесенный пренатальный стресс повышает риск развития СД1 у потомства в будущем [10]. Наши данные согласуются с мнением, что психологический стресс может быть провоцирующим фактором риска развития СД1.

Определенное беспокойство вызывают возможные неблагоприятные последствия плановой вакцинации. Не вызывает сомнения, что широкое применение вакцин защищает от ряда инфекций, например диабетогенного вируса краснухи. Однако нельзя исключить определенного влияния вакцин, связанного с вмешательством в развивающуюся иммунную систему ребенка. Большинство исследований не обнаружило отрицательного влияния вакцинации на риск развития СД1. По данным метаанализа E. Morgan с соавт., взаимосвязь рутинной вакцинации в детском возрасте с развитием СД1 не была очевидной. Кумулятивный риск варьировал от 0,58 (95% ДИ 0,24-1,40) для вакцинации против кори, эпидемического паротита и краснухи до 1,04 (95% ДИ 0,94-1,14) для вакцинации против гемофильной инфекции [11]. Проспективное когортное исследование детей с семейным анамнезом СД1 также показало отсутствие провоцирующего влияния рутинной вакцинации (дифтерия, гепатит В, гемофильная инфекция, коклюш, полиомиелит, столбняк, ветряная оспа, краснуха, корь, паротит, менин-гококковая инфекция, туберкулез и грипп), выполненной в течение первых 2 лет жизни, на появление аутоиммунной реакции против островковых клеток или развитие клинического диабета [12]. По нашим данным, плановая вакцинация против полиомиелита достоверно увеличивала риск развития СД1, что, несомненно, требует дальнейшего изучения.

Наше исследование не подтвердило ассоциации СД1 с другими аутоиммунными заболеваниями, что, возможно, связано с недостаточной выборкой пациентов для оценки данного фактора. В ранее опубликованных работах была установлена связь заболевания щитовидной железы с СД1. Так, выявление антител к инсулину коррелирует с наличием антител к щитовидной железе [13], а хронический аутоиммунный тиреоидит является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием среди пациентов с СД1 [14].

Широко обсуждается возможная роль вирусной инфекции как триггера патологического иммунного ответа. Респираторная вирусная инфекция, перенесенная в раннем детском возрасте, провоцирует развитие аутоиммунной реакции и прогрессирование СД1 [15]. Респираторные и гастроинтестинальные вирусные инфекции у детей с выявленным впоследствии латентным или клиническим СД1 регистрировались чаще и наблюдались в более раннем возрасте [16]. Маркеры энтеровирусной инфекции в 10 раз чаще обнаруживались в сыворотке крови детей с латентным и манифестным СД1 [17]. Энтеровирусная инфекция, перенесенная ребенком в раннем детском возрасте, предшествовала появлению диабет-специфических антител [18]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что вирусная инфекция становится потенциальным триггером появления аутоиммунного процесса в островковых клетках в раннем возрасте. В нашей работе отмечалась тенденция к увеличению доли детей, перенесших энтеровирусную инфекцию, в группе с СД1.

В первый год жизни, в течение которого часто появляются первые аутоантитела, связанные с СД1, питание оказывает существенное экзогенное воздействие на формирование иммунной системы ребенка. Ретроспективный анализ 43 исследований, изучающих роль грудного вскармливания в профилактике развития СД1, показал, что эксклюзивное кормление материнским молоком продолжительностью более 2 нед снижает риск развития заболевания на 25% [19]. Другое исследование выявило двукратное повышение риска развития СД1 у детей, вообще не получавших грудное молоко, в сравнении с детьми, получавшими как эксклюзивное, так и частичное грудное вскармливание [20]. Продолжительность любого грудного вскармливания 12 мес и более являлась протективной в отношении риска развития СД1 среди детей с высоким генетическим риском заболевания [21], а потребление молочных детских смесей в течение первого года жизни ассоциировалось с появлением одного или нескольких островковых антител [22] и способствовало прогрессированию деструкции в-клеток [23]. Однако введение АДМС в возрасте до 3 мес не было связано с появлением островковых антител или развитием СД1 в сравнении с эксклюзивным грудным вскармливанием в аналогичный период в другой работе [24]. В большинстве работ введение в прикорм глютенсодержащих злаков в возрасте до 3 мес ассоциировалось с появлением островковых множественных антител и развитием СД1 в сравнении с детьми, находящимися на полном грудном кормлении [25]. В свою очередь ограничение в пищевом рационе злаков до 12 мес у детей с высоким риском развития СД1 не привело к снижению кумулятивного риска появления островковых аутоантител или развития СД1 [26]. Наши данные не обнаружили никаких различий питания в сравниваемых группах и его влияния на риск развития СД1. В целом наблюдения, касающиеся питания детей первого года жизни, достаточно противоречивы, особенно в отношении минимально эффективных протективных сроков продолжительности грудного вскармливания и безопасных сроков введения АДМС, а также сроков введения прикорма продуктами, содержащими глютен.

Дефицит витамина D в течение первого года жизни ребенка может повышать риск развития СД1. Витамин D -микроэлемент, который принимает участие в метаболизме кальция, необходимого для функционирования в-клеток, экзоцитозе инсулина и регуляции иммунного ответа. Ряд исследований подтвердил гипотезу о защитном влиянии дополнительного назначения витамина D [27]. Однако несколько исследований, включая наше, не нашли доказательств положительного превентивного влияния использования витамина D на риск развития СД1, а также на сохранение остаточной секреции инсулина после манифестации диабета [28, 29]. Таким образом, несмотря на сохраняющийся интерес к витамину D, однозначных доказательств защитного влияния в отношении риска развития СД1 пока не представлено.

Заключение

Стрессовые ситуации могут провоцировать манифестацию СД1 у генетически предрасположенных лиц, что согласуется с литературными данными и позволяет выявить группу детей повышенного риска. По нашим предварительным данным, применение вакцины против полиомиелита ассоциируется с риском развития СД1 в будущем, однако полученные результаты, безусловно, требуют дальнейшего изучения. В настоящее время отсутствуют убедительные научные доказательства того, что отказ от вакцинации снижает потенциальный риск развития СД1. Комплексное изучение влияния различных факторов внешней среды позволит выделить категорию здоровых детей с наследственной предрасположенностью к СД1, требующую дальнейшего активного динамического наблюдения для своевременной диагностики заболевания, предотвращения тяжелых метаболических расстройств, связанных с острой манифестацией СД1, а также позволит определить приоритетную группу для эффективного патогенетического лечения на доклинической и ранней клинической стадии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространённость, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 144159.

URL: https://dia-endojournals.ru/dia/article/view/9686

DOI: https://doi.org/10.14341/DM9686

2. Redondo M., Jeffrey J., Fain P. et al. Concordance for islet autoimmunity among monozygotic twins // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 2849-2850.

URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc0805398

DOI: 10.1056/NEJMc0805398

3. Stene L.C., Gale E.A. The prenatal environment and type 1 diabetes // Diabetologia. 2013. Vol. 56, N 9. P. 1888-1897.

URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-013-2929-6

DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-013-2929-6

4. Boljat A., Gunjaca I., Konstantinovic I. et al. Environmental risk factors for type 1 diabetes mellitus development // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2017. Vol. 125, N 8. P. 563-570.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28750427

DOI: 10.1055/s-0043-109000

5. Cho C.E., Norman M. Cesarean section and development of the immune system in the offspring // Am. J. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 208, N 4. P. 249-254.

URL: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(12)00857-5/fulltext?mobileUi=0

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2012.08.009

6. Cardwell C.R., Stene L.C., Joner G. et al. Birthweight and the risk of childhood-onset type 1 diabetes: a meta-analysis of observational studies using individual patient data // Diabetologia. 2010. Vol. 53. P. 641-651.

URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-009-1648-5

DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-009-1648-5

7. Yassouridis C., Leisch F., Winkler C. Associations of growth patterns and islet autoimmunity in children with increased risk for type 1diabetes: a functional analysis approach // Pediatr. Diabetes. 2017. Vol. 18, N 2. P. 103-110.

URL: https://forschung.boku.ac.at/fis/suchen.publikationen_uni_autoren?sprache_in=en&menue_id_in=102&id_in=&publikation_id_in=107047

DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.12368

8. Ferrara C.T., Geyer S.M., Liu Y.F. Excess BMI in childhood: a modifiable risk factor for type 1 diabetes development? // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 5. P. 698-701.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5399656/

DOI: https://doi.org/10.2337/dc16-2331

9. Zung A., Blumenfeld O., Shehadeh N. et al. Increase in the incidence of type1 diabetes in Israeli children following the Second Lebanon War // Pediatr. Diabetes. 2012. Vol. 13. P. 319-326.

DOI: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1399-5448.2011.00838.x

10. Virk J., Li J., Vestergaard M. et al. Early life disease programming during the preconception and prenatal period: making the link between stressful life events and type-1 diabetes // PLoS One. 2010. Vol. 5, N 7 Article ID e11523.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2901388/

DOI: 10.1371/journal.pone.0011523

11. Morgan E., Halliday S.R., Campbell G.R. et al. Vaccinations and childhood type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of observational studies // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 237-243.

URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-015-3800-8

DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3800-8

12. Beyerlein A., Strobl A.N., Winkler C. et al. Vaccinations in early life are not associated with development of islet autoimmunity in type 1 diabetes high-risk children: results from prospective cohort data // Vaccine. 2017. Vol. 35, N 14. P. 1735-1741.

URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X17302621?via%3Dihub

DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.02.049

13. Jung E.S., Han D.K., Yang E.M. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 19, N 2. P. 76-79.

URL: https://e-apem.org/journal/view.php?doi=10.6065/apem.2014.19.2.76

DOI: 10.6065/apem.2014.19.2.76

14. Hwang G.B., Yoon J.S., Park K.J. Prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with type 1 diabetes: a long-term follow-up study // Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 23, N 1. P 33-37.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29609447

DOI: 10.6065/apem.2018.23.1.33

15. Beyerlein A., Donnachie E., Jergens S. et al. Infections in early life and development of type 1 diabetes // JAMA. 2016. Vol. 315. P 18991901.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27139064

DOI: 10.1001/jama.2016.2181

16. Mustonen N., Siljander H., Peet A. et al. Early childhood infections precede development of beta-cell autoimmunity and type 1 diabetes in children with HLA-conferred disease risk // Pediatr. Diabetes. 2018. Vol. 19, N 2. P 293-299.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28597957

DOI: 10.1111/pedi.12547

17. Yeung W.C., Rawlinson W.D., Craig M.E. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies // BMJ. 2011. Vol. 342. Article ID d35.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21292721

DOI: 10.1136/bmj.d35

18. Hyoty H. Viruses in type 1 diabetes // Pediatr. Diabetes. 2016. Vol. 17, N 22. P. 56-64.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27411438

DOI: https://doi.org/10.1111/pedi.12370

19. Cardwell C.R., Stene L.C., Ludvigsson J. et al. Breast-feeding and childhood-onset type 1 diabetes: a pooled analysis of individual participant data from 43 observational studies // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P 22152225.

URL: https://care.diabetesjournals.org/content/35/11/2215

DOI: 10.2337/dc12-0438

20. Lund-Blix N.A. Dydensborg Sander S., Stordal K. et al. Infant feeding and risk of type 1 diabetes in two large Scandinavian birth cohorts // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, N 7. P 920-927.

URL: https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/40/7/920.full.pdf

DOI: 10.2337/dc17-0016

21. Lund-Blix N.A., Stene L.C., Rasmussen T. et al. Infant feeding in relation to islet autoimmunity and type 1 diabetes in genetically susceptible children: the MIDIA Study // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 2. P 257-263.

URL: https://care.diabetesjournals.org/content/diacare/38/2/257.full.pdf

DOI: 10.2337/dc14-1130

22. Virtanen S.M., Nevalainen J., Kronberg-Kippila C. et al. Food consumption and advanced p cell autoimmunity in young children with HLA-conferred susceptibility to type 1 diabetes: a nested case-control design // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 95, N 2. P 471-478.

URL: https://academic.oup.com/ajcn/article/95/2/471/4576819

DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.111.018879

23. Lamb M.M., Miller M., Seifert J.A. еt al. The effect of childhood cow’s milk intake and HLA-DR genotype on risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: the Diabetes Autoimmunity Study in the Young // Pediatr. Diabetes. 2015. Vol. 16, N 1. P. 31-38.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24444005

DOI: 10.1111/pedi.12115

24. Chmiel R., Beyerlein A., Knopff A. et al. Early infant feeding and risk of developing islet autoimmunity and type 1 diabetes // Acta Diabetol. 2015. Vol. 52, N 3. P. 621-624.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25038720

DOI: 10.1007/s00592-014-0628-5

25. Piescik-Lech M., Chmielewska A., Shamir R. et al. Systematic review: early infant feeding and the risk of type 1 diabetes // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017. Vol. 64, N 3. P. 454-459.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27280747

DOI: 10.1097/MPG.0000000000001293

26. Hummel S., Pfldger M., Hummel M. et al. Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P 1301-1305.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21515839

DOI: 10.2337/dc10-2456

27. Makinen M., Mykkanen J.P., Koskinen M.K. et al. Serum 25-hydroxy-vitamin D concentrations in children with genetic type 1 diabetes susceptibility progressing to autoimmunity and clinical disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101. P 723-729.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4880127/

DOI: 10.1210/jc.2015-3504

28. Simpson M., Brady H., Yin X. et al. No association of vitamin D intake or 25-hydroxyvitamin D levels in childhood with risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P 2779-2788.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21858504

DOI: 10.1007/s00125-011-2278-2

29. Antonela B., Ivana G., Ivan K. Environmental risk factors for type 1 diabetes mellitus development // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2017. Vol. 125, N 8. P. 563-570.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28750427

DOI: 10.1055/s-0043-109000