Доказательная медицина, или Уроки исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)

Резюме

Одним из наиболее значимых и глобальных исследований последнего десятилетия является ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention - уменьшение последствий сахарного диабета путем раннего назначения инсулина гларгин) - сравнение лечения препаратом Лантус® (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечно-сосудистого осложнения. Результаты, полученные в длительном исследовании, доказали эффективность инсулинотерапии (гларгин 100 ЕД/мл), его кардио- и онкобезопасность.

Ключевые слова:сахарный диабет, инсулинотерапия, инсулин гларгин, доказательная медицина, ORIGIN

Для цитирования: Аметов А.С., Доскина Е.В. Доказательная медицина, или Уроки исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 21-26. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14003

Доказательная медицина, или медицина, основанная на доказательствах,- сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших имеющихся доказательств при принятии решений о помощи конкретным больным. При чтении медицинской литературы, статей, анализов и т. д. необходимо четко оценивать достоверность получаемой информации [1]. Схематично иерархию достоверности можно представить в виде равнобедренного треугольника (рис. 1).

Наибольшей степенью доказательности обладают систематические обзоры рандомизированных клинических исследований, а наименьшей - единичные случаи или мнение эксперта.

Одним из самых значимых и глобальных исследований последнего десятилетия является ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention - уменьшение последствий сахарного диабета путем раннего назначения инсулина гларгин) - сравнение лечения препаратом Лантус® (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечнососудистого осложнения (КССО) [2]. Поражает концепция исследования ORIGIN - благодаря тщательному и продуманному анализу предыдущих исследований были четко определены конечные точки. В качестве комбинированных первичных конечных точек были выбраны:

■ первая первичная комбинированная конечная точка - сердечно-сосудистая смерть, или нефатальные инфаркт миокарда, или инсульт;

■ вторая первичная комбинированная конечная точка - сердечно-сосудистая смерть, или нефатальный инфаркт миокарда, или нефатальный инсульт, причем в этом случае учитывалась реваскуляризация или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В качестве основных вторичных конечных точек учитывали комбинированную конечную точку микрососудистой патологии (диабетические нефро- и ретинопатия), развитие сахарного диабета типа 2 (СД2) у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НГТ), повышенным уровнем глюкозы натощак (НГН), а также общую смертность и каждый из 5 сердечно-сосудистых компонентов комбинированной первичной конечной точки. Важно отметить, что КССО определялось как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт (табл. 1).

Глобальная цель исследования - ответить на вопрос "Может ли гларгин в качестве базальной терапии:

■ уменьшить число сердечно-сосудистых событий у лиц высокого риска с ранним СД2 или предиабетом эффективнее, чем стандартная терапия и/или

■ отсрочить прогрессирование состояния от НТГ и НГН к сахарному диабету?".

Важно отметить, что в исследование было рандомизировано 12 537 пациентов из 40 стран, которые наблюдались в течение 6,2 года, в том числе в нескольких российских центрах. Дизайн исследования представлен на рис. 2.

Характеристики исследуемых показателей у участников исходно были сопоставимы в обеих группах. У практически одинакового числа пациентов были:

■ высокий сердечно-сосудистый риск - отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым событиям (доля пациентов, перенесших нефатальный инфаркт и нефатальный инсульт составила 59,3 и 58,4% соответственно);

■ артериальная гипертензия диагностирована у 79,5% пациентов в обеих группах.

Также в исследование включали лиц с избыточной массой тела - средний индекс массы тела составлял 29,8-29,9 кг/м2.

Учитывая отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, пациенты, рандомизированные в исследование, получали широкий спектр сердечно-сосудистых препаратов:

■ статины (53,7/53,9%);

■ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину (69,2/69,4%);

■ β-адреноблокаторы (52,3/53%);

■ антитромбоцитарные средства (68,6/69,7%) и др.

Однако такая интенсивная сердечно-сосудистая терапия, по мнению исследователей, в дальнейшем затруднила адекватную комплексную оценку воздействия как инсулина гларгин, так и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на исследуемые факторы и показатели. В то же время это позволило приблизить исследование к реальной клинической практике, что в современных условиях крайне ценно и важно.

В исследовании ORIGIN большинство участников имели небольшую продолжительность СД2. Количество пациентов с НТГ и повышенной НГН составило 11% (общее число -1452 пациента) в обеих группах. Именно эти пациенты имели принципиальное значение для оценки эффективности раннего назначения базального инсулина не только на исходы кардиоваскулярных событий, но и на спонтанную эволюцию СД2, а также учитывали влияние на субъективно фобическое отношение к инсулинотерапии как среди пациентов с СД2, так и среди некоторых врачей.

Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства пациентов с СД2 была компенсация или субкомпенсация по уровню гликированного гемоглобина (НЬА) - в пределах 6,4%. Это позволило исследователям оценивать эффекты инсулина гларгин за пределами влияния на гликемический профиль.

Назначаемая доза инсулина гларгин была стабильной на протяжении всего исследования и колебалась от 0,31 до 0,41 ЕД/кг с 4-го по 7-й год исследования. Уже через год в группе инсулина гларгин удалось достичь целевого уровня ГПН (<5,3 ммоль/л) с сохранением постоянного гликемического контроля на протяжении всего 7-летнего периода наблюдения.

У пациентов с НТГ или повышенной НГН, т.е. без манифестного СД2, назначение инсулина гларгин стабильно поддерживало нормогликемию в течение всего периода наблюдения. Что касается влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл на показатель НЬА, в группе пациентов, принимавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл, показатель 5,9% при исходном 6,4% был достигнут уже через год терапии. В то же время отмечено его сохранение на достоверно более низком целевом уровне в течение всего исследуемого периода по сравнению с группой стандартной терапии (p<0,001).

Анализ полученных результатов свидетельствует о сохранении высокой приверженности к терапии инсулином гларгин на протяжении всего периода исследования. К концу наблюдения лишь 17% пациентов прекратили введение инсулина гларгин 100 ЕД/мл. В то же время 12% пациентов из группы стандартной терапии в конце исследования перешли на инсулинотерапию препаратом гларгин 100 ЕД/мл. Такую высокую приверженность терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл исследователи объясняют оптимальным фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем, а также хорошей переносимостью и безопастностью препарата. В частности, наиболее важными с точки зрения приверженности пациента к терапии и клинически значимыми в плане контроля течения СД2 являются частота и тяжесть эпизодов гипогликемии, возникающих на фоне применения сахароснижающих препаратов. Достижение и поддержание нормогликемии при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл в дозе 0,41 ЕД/кг сопровождалось низкой частотой развития любой гипогликемии (в том числе бессимптомной и тяжелой). Несмотря на то что при сравнении с группой стандартной терапии частота развития гипогликемических эпизодов при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл была в 3 раза выше, в абсолютных цифрах этот показатель был низким. Так, за весь период наблюдения эпизоды тяжелой гипогликемии развились у 457 пациентов в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл (это составляет всего 7,3%) и у 134 пациентов в группе стандартной сахароснижающей терапии. Важный показатель, особенно у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом,- частота тяжелых гипогликемий. Особое внимание исследователей было уделено именно этому маркеру. Так, частота тяжелой гипогликемии на 100 пациенто-лет в группе получающих инсулина гларгин 100 ЕД/мл составила 1,00. В группе стандартной сахароснижающей терапии - 0,31 (р<0,001). Важно также учитывать, что у 58,3% пациентов в группе инсулина гларгин и у 85,6% в группе стандартной терапии не отмечалось эпизодов подтвержденных симптоматических гипогликемий.

В дальнейшем был проведен сравнительный анализ частоты тяжелых гипогликемий в различных исследованиях: так, частота тяжелых гипогликемий в исследовании ORIGIN была ниже по сравнению с другими исследованиями, в которых пациенты получали инсулинотерапию (например, ACCORD, UKPDS, VADT) [3-7]. В данных крупных исследованиях показано, что у пациентов с манифестным СД2 на фоне проведения интенсивной инсулинотерапии частота развития тяжелых гипогликемических эпизодов выше, чем в исследовании ORIGIN, при достижении сопоставимых уровней гликемического контроля. Разница в абсолютном риске варьировала от 2,1 до 0,7% (табл. 2).

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что у лиц с предиабетом при достижении нормогликемии на фоне применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл частота гипогликемических эпизодов была значительно ниже по сравнению с интенсивной инсулинотерапией у лиц с манифестным СД2.

Анализ данных исследования ORIGIN также показал, что Уз пациентов из группы получающих инсулинотерапию инсулином гларгин 100 ЕД/мл не требовалось дополнительного назначения пероральных сахароснижающих препаратов, поскольку они получали адекватную медикаментозную терапию для достижения целевых показателей гликемии. Это также повышало комплайентность пациентов и мотивировало их к продолжению инсулинотерапии.

Впервые результаты исследования были представлены в 2012 г. на 72-й научной сессии Американской диабетологической ассоциации (ADA). С одной стороны, результаты, полученные за такой длительный период наблюдения, оказались долгожданными и крайне необходимыми. Но с другой стороны - они были неожиданными, так как основная гипотеза о снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при достижении нормогликемии посредством раннего использования инсулинотерапии - базальным инсулином не подтвердилась. Анализ полученых данных свидетельствует, что частота первой первичной комбинированной конечной точки - комбинации нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или кардиоваскулярной смертности - была сопоставима в обеих группах и составляла 2,94/100 пациенто-лет в группе инсулина гларгин и 2,85/100 пациенто-лет в группе стандартной терапии [отношение риска (ОР) 1,02; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94, 1,11; р=0,63]. Эти данные свидетельствуют об отсутствии повышения или снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл по сравнению со стандартной терапией. Более того, целевой уровень тощаковой гликемии показал нейтральный эффект на сердечно-сосудистые события - как на первую, так и на вторую первичную комбинированную конечную точку, а также на смертность.

Частота второй первичной комбинированной конечной точки - случаев сердечно-сосудистой смертности, или нефатального инфаркта миокарда, или нефатального инсульта, или процедуры реваскуляризации, или госпитализации по поводу сердечной недостаточности - составила 5,52/100 пациенто-лет в группе инсулина гларгин и 5,28/100 пациенто-лет в группе стандартной терапии (ОР 1,04; 95% ДИ 0,97, 1,11; p=0,27). Также не отмечено разницы между группами в отношении вторичной конечной точки - общей смертности (ОР 0,98; 95% ДИ 0,90, 1,08; p=0,70). Не получено статистически достоверной разницы в результатах лечения между инсулином гларгин 100 ЕД/мл и ш-3 ПНЖК в отношении первичных и вторичных конечных точек (p>0,14).

В отношении вторичных конечных точек полученные результаты позволяют говорить о влиянии назначения инсулина гларгин 100 ЕД/мл на замедление спонтанной эволюции СД2, в данном случае - на переход от предиабетической стадии в манифестный СД. Проведенный в конце исследования (спустя 6,2 года) первый тест на толерантность к глюкозе у пациентов с предиабетом (737 пациентов, принимающих инсулин гларгин 100 ЕД/мл, и 719 пациентов в группе стандартной терапии) показал достоверный положительный результат влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Этот положительный эффект сохранялся после проведения второго теста на толерантность к глюкозе через 92-110 дней после окончания введения инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Так, по результатам первого теста на толерантность к глюкозе частота развития манифестного СД2 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл составила 24,7%, а в группе стандартной терапии - 31,2% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,91; p=0,006). В целом риск манифестации СД2 типа в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл был на 28% ниже по сравнению со стандартной терапией. По мнению исследователей, это один из важных результатов ORIGIN, который требует дальнейшего изучения. Возможно, это связано с ингибированием инсулином апоптоза β-клеток поджелудочной железы, т.е. с его антиапоптотическим действием или беспиковым гипогликемическим профилем действия и отсутствием колебаний гликемии в течение суток, что благоприятно сказывается на функциональном состоянии β-клеток поджелудочной железы.

Хорошо известно, что хроническая гипергликемия негативно влияет не только на эндотелий сосудов, с чем связано развитие микро- и макроваскулярных осложнений СД, но и на β-клетки поджелудочной железы (глюкозотоксичность). В результате функция β-клеток нарушается, и к инсулинорезистентности, лежащей в основе развития СД2, добавляется дефицит секреции инсулина.

В экспериментах in vitro было показано, что длительная гипергликемия приводит к снижению экспрессии гена инсулина в β-клетках. Этот глюкотоксический эффект обратим при условии достижения эугликемии: чем короче воздействие гипергликемии, тем больше степень восстановления β-клеток и меньше их апоптоз. Среди всех доступных сейчас противодиабетических препаратов только инсулин способствует быстрой (в течение нескольких дней) и устойчивой нормализации уровня глюкозы даже при исходно выраженной декомпенсации (HbA1c >9%). Инсулин гларгин обеспечивает длительный устойчивый контроль гликемии, т.е. достигается протективное воздействие.

Во вторичном анализе результатов исследования ORIGIN оценивали частоту достижения и поддержания уровня HbA1c ниже целевого показателя в 7%. Обе стратегии лечения обеспечивали поддержание среднего уровня HbA1c в диапазоне 6-6,6% в течение 5 лет: 6,3% (диапазон 5,8-6,9%) в группе инсулина гларгин и 6,6% (диапазон 6,1-7,3%) в группе стандартного лечения. Спустя 5 лет после наблюдения в общей сложности 77% пациентов в группе инсулина гларгин имели целевой уровень HbA1c (<7%) по сравнению с 66% в группе стандартной терапии. Потребность в применении двойной и тройной комбинаций или сложных схем инсулинотерапии была значительно ниже в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (14 vs 42%, соответственно).

Непрерывный мониторинг гликемии у части пациентов исследования ORIGIN показал ее стабильный суточный профиль при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл с низкой частотой ночных эпизодов гипогликемии. Показатель вариабельности гликемии был сопоставим в обеих группах лечения (2,47±1,1 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с 2,56±1,28 ммоль/л в группе стандартной терапии).

После завершения ORIGIN часть его участников оставались под наблюдением еще 2,5 года. В программу ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect) были включены 5869 человек. В течение этого периода все пациенты получали одинаковое лечение, для того чтобы исследователи имели возможность оценить долгосрочные последствия раннего начала инсулинотерапии.

ORIGINALE не показало достоверных различий между группами в отношении комбинированной первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (ОР 1,01; 95% ДИ 0,94-1,10; р=0,72), что позволило сделать вывод о безопасности длительной терапии инсулином гларгин при СД2.

Кроме того, несмотря на одинаковое лечение, сохранялось небольшое, но статистически достоверное различие между группами по гликемическому контролю в пользу группы инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с контролем (уровень HbA1c в группах составил 6,6 и 6,7% соответственно; р=0,025).

И наконец, одним из наиболее вдохновляющих результатов ORIGINALE стало подтверждение снижения риска развития манифестного СД2 у лиц с предиабетом, получавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл (37,7 vs 41,7% в группе контроля; ОР 0,85; р=0,12). Также результаты ORIGINALE подтвердили безопасность раннего начала терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл, в общей сложности пациенты получали инсулинотерапию около 7 лет.

Отдельно был проведен анализ частоты развития микрососудистых осложнений (диабетических ангиопатий - ретино- и нефропатии). Было доказано, что на фоне проведения стандартной терапии и назначения инсулинотерапии препаратом гларгин 100 ЕД/мл не отмечено статистически достоверных отличий в оценке комбинированной вторичной конечной точки -микрососудистых осложнений (ОР 0,97; 95% ДИ 0,90, 1,05; p=0,43).

Существует гипотеза, что инсулинорезистентность сама по себе является фактором риска возникновения сердечнососудистых осложнений. Для изучения этой связи H.C. Gerstein и соавт. (2017) использовали данные о дозах инсулина, необходимых участникам исследования для достижения нормогликемии (своеобразный косвенный параметр, указывающий на степень инсулинорезистентности). Авторы не обнаружили достоверной зависимости между более высокой дозой инсулина и повышением частоты сердечно-сосудистых событий как в общей группе пациентов, получавших инсулинотерапию (ОР 0,94; 95% ДИ 0,88-1,00), так и в подгруппе больных, достигших нормогликемии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,81-1,01). Таким образом, на основании имеющихся данных был сделан вывод о том, что степень инсулинорезистентности не влияет на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с дисгликемией. Возможно, этот тезис нуждается в более детальном изучении.

Крайне важно, что данные анализа результатов исследования ORIGIN позволило получить убедительные данные о безопасности длительного применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл в отношении риска канцерогенеза. В группах инсулинотерапии препаратом гларгин 100 ЕД/мл и у пациентов, получающих стандартную сахароснижающую терапию, отсутствовали достоверные различия о риске развития всех видов злокачественных новообразований (ОР 1,00; 95% ДИ 0,88, 1,13; p=0,97), особенно таких органоспецифических, как рак легкого, молочной железы, кожи, предстательной железы и т.д.

Эти виды новообразований вызывают особую настороженность врачей-клиницистов в связи с их высокой частотой выявления в популяции в целом. В кагорте больных сахарным диабетом, особенно СД2, данные виды неопластичских процессов выявляются с большей частотой. В обеих группах также продемонстрировано отсутствие повышенного риска смертности от всех видов злокачественных новообразований (ОР 0,94; 95% ДИ 0,77, 1,15; p=0,52).

Длительное время существовала некоторая настороженность при назначении инсулинотерапии пациентам с СД2. Это было связано с ассоциированностью инсулинотерапии и увеличением массы тела пациента. Этот миф в некоторой степени был развенчан результатами исследования ORIGIN. Так, динамику массы тела как одного из факторов развития инсулинорезистентности и кардиоваскулярного риска также оценивали в конце исследования. Исследователи акцентируют внимание на минимальном изменении массы тела через 6 лет в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл, которое составило +1,6 кг по сравнению с -0,5 кг в группе стандартной терапии. T. Yates и соавт. (2017) решили выяснить, отразилось ли это на физической активности участников испытания. Были проанализированы анкетные данные, касающиеся физической активности и длительности просмотра телевизионных передач 8954 участников. Авторы не обнаружили достоверных отличий между группами инсулинотерапии и стандартного лечения как во время основного периода исследования, так и при последующем 2,5-летнем наблюдении. Таким образом, раннее начало терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл не оказывает негативного влияния на физическую активность пациентов.

В 2017 г. было опубликовано несколько новых post-hoc-анализов исследования ORIGIN, позволяющих лучше понять патофизиологию СД2. Так, работа V. Papademetriou и соавт. была посвящена оценке влияния исходной патологии почек на риск развития сердечно-сосудистых событий у участников

ORIGIN. В настоящее время для клинициста крайне важными факторами при выборе сахароснижающего препарата являются его кардио-, гепато- и нефробезопастность.

На сегодняшний день известно, что хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с СД2, однако подобная связь у лиц с предиабетом и ранней стадией СД2 еще не изучалась. В связи с этим авторы данной работы поставили перед собой цель оценить частоту сердечно-сосудистых событий у участников исследования ORIGIN с ХБП и без нее на момент начала исследования. Полные данные по показателям почечной функции были доступны у 12 174 из 12 537 участников ORIGIN. В общей сложности у 8114 (67%) пациентов ХБП отсутствовала и у 4060 (33%) на момент включения данное заболевание было диагностировано. Риск развития комбинированной первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с легкой и умеренной ХБП был на 87% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (ОР 1,87; 95% ДИ 1,71-2,04; р<0,0001). Исходно ХБП также ассоциировалось более чем с 2-кратным повышением общей (ОР 2,17; 95% ДИ 1,98-2,38; р<0,0001) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 2,39; 95% ДИ 2,13-2,69; р<0,0001).

Таким образом, установлено, что у пациентов с дисгликемией (предиабетом и ранней стадией СД2) и высоким кардиоваскулярным риском ХБП значительно повышает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Сегодня ORIGIN считается одним из самых масштабных и продолжительных рандомизированных клинических исследований в диабетологии. Его результаты позволили клиницистам не только хорошо изучить основной препарат исследования -инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®), но и осмыслить многие другие аспекты патофизиологии и лечения ранних стадий развития СД2 и предиабета.

Результаты, полученные в длительном (>6 лет) периоде исследования ORIGIN, позволили сделать следующие ключевые выводы:

■ Применение инсулина гларгин 100 ЕД/мл обеспечивало стойкий целевой гликемический контроль на протяжении всего периода исследования.

■ Достижение целевого уровня гликемии натощак оказывало нейтральный эффект на кардиоваскулярные исходы.

■ При обеспечении нормогликемического контроля у большинства пациентов (58%) группы инсулина гларгин не возникало симптоматических гипогликемий, а частота тяжелых гипогликемий была очень низкой (0,01 эпизода на пациенто-год и 0,003 для стандартной терапии).

■ Инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®) в используемых дозах не повышает риск развития злокачественных новообразований.

■ Раннее назначение терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл замедляет трансформацию преддиабета в манифестный СД2 типа на 28%.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Sackett D. L., Rosenberg W. M., Gray J., et al Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996; 312 (7023): 71.

2. ORIGIN Trial Investigators. Diabetes Care. 2016; 39: 709-16.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-53.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854-65.

5. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72.

6. ADVANCE Management Committee. Study rationale and design of ADVANCE: action in diabetes and vascular disease - preterax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia. 2001; 44: 1118-20.

7. URL: https://www.medscape.com/viewarticle/857853