Доказательная медицина, или Уроки исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)

Резюме

Одним из наиболее значимых и глобальных исследований последнего десятилетия является ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention - уменьшение последствий сахарного диабета путем раннего назначения инсулина гларгин) - сравнение лечения препаратом Лантус® (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечно-сосудистого осложнения. Результаты, полученные в длительном исследовании, доказали эффективность инсулинотерапии (гларгин 100 ЕД/мл), его кардио- и онкобезопасность.

Ключевые слова:сахарный диабет, инсулинотерапия, инсулин гларгин, доказательная медицина, ORIGIN

Для цитирования: Аметов А.С., Доскина Е.В. Доказательная медицина, или Уроки исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 21-26. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14003

Доказательная медицина, или медицина, основанная на доказательствах,- сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших имеющихся доказательств при принятии решений о помощи конкретным больным. При чтении медицинской литературы, статей, анализов и т. д. необходимо четко оценивать достоверность получаемой информации [1]. Схематично иерархию достоверности можно представить в виде равнобедренного треугольника (рис. 1).

Наибольшей степенью доказательности обладают систематические обзоры рандомизированных клинических исследований, а наименьшей - единичные случаи или мнение эксперта.

Одним из самых значимых и глобальных исследований последнего десятилетия является ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention - уменьшение последствий сахарного диабета путем раннего назначения инсулина гларгин) - сравнение лечения препаратом Лантус® (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) со стандартной гипогликемической терапией в отношении времени развития первого крупного сердечнососудистого осложнения (КССО) [2]. Поражает концепция исследования ORIGIN - благодаря тщательному и продуманному анализу предыдущих исследований были четко определены конечные точки. В качестве комбинированных первичных конечных точек были выбраны:

■ первая первичная комбинированная конечная точка - сердечно-сосудистая смерть, или нефатальные инфаркт миокарда, или инсульт;

■ вторая первичная комбинированная конечная точка - сердечно-сосудистая смерть, или нефатальный инфаркт миокарда, или нефатальный инсульт, причем в этом случае учитывалась реваскуляризация или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В качестве основных вторичных конечных точек учитывали комбинированную конечную точку микрососудистой патологии (диабетические нефро- и ретинопатия), развитие сахарного диабета типа 2 (СД2) у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НГТ), повышенным уровнем глюкозы натощак (НГН), а также общую смертность и каждый из 5 сердечно-сосудистых компонентов комбинированной первичной конечной точки. Важно отметить, что КССО определялось как композитная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт (табл. 1).

Глобальная цель исследования - ответить на вопрос "Может ли гларгин в качестве базальной терапии:

■ уменьшить число сердечно-сосудистых событий у лиц высокого риска с ранним СД2 или предиабетом эффективнее, чем стандартная терапия и/или

■ отсрочить прогрессирование состояния от НТГ и НГН к сахарному диабету?".

Важно отметить, что в исследование было рандомизировано 12 537 пациентов из 40 стран, которые наблюдались в течение 6,2 года, в том числе в нескольких российских центрах. Дизайн исследования представлен на рис. 2.

Характеристики исследуемых показателей у участников исходно были сопоставимы в обеих группах. У практически одинакового числа пациентов были:

■ высокий сердечно-сосудистый риск - отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым событиям (доля пациентов, перенесших нефатальный инфаркт и нефатальный инсульт составила 59,3 и 58,4% соответственно);

■ артериальная гипертензия диагностирована у 79,5% пациентов в обеих группах.

Также в исследование включали лиц с избыточной массой тела - средний индекс массы тела составлял 29,8-29,9 кг/м2.

Учитывая отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, пациенты, рандомизированные в исследование, получали широкий спектр сердечно-сосудистых препаратов:

■ статины (53,7/53,9%);

■ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину (69,2/69,4%);

■ β-адреноблокаторы (52,3/53%);

■ антитромбоцитарные средства (68,6/69,7%) и др.

Однако такая интенсивная сердечно-сосудистая терапия, по мнению исследователей, в дальнейшем затруднила адекватную комплексную оценку воздействия как инсулина гларгин, так и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на исследуемые факторы и показатели. В то же время это позволило приблизить исследование к реальной клинической практике, что в современных условиях крайне ценно и важно.

В исследовании ORIGIN большинство участников имели небольшую продолжительность СД2. Количество пациентов с НТГ и повышенной НГН составило 11% (общее число -1452 пациента) в обеих группах. Именно эти пациенты имели принципиальное значение для оценки эффективности раннего назначения базального инсулина не только на исходы кардиоваскулярных событий, но и на спонтанную эволюцию СД2, а также учитывали влияние на субъективно фобическое отношение к инсулинотерапии как среди пациентов с СД2, так и среди некоторых врачей.

Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства пациентов с СД2 была компенсация или субкомпенсация по уровню гликированного гемоглобина (НЬА) - в пределах 6,4%. Это позволило исследователям оценивать эффекты инсулина гларгин за пределами влияния на гликемический профиль.

Назначаемая доза инсулина гларгин была стабильной на протяжении всего исследования и колебалась от 0,31 до 0,41 ЕД/кг с 4-го по 7-й год исследования. Уже через год в группе инсулина гларгин удалось достичь целевого уровня ГПН (<5,3 ммоль/л) с сохранением постоянного гликемического контроля на протяжении всего 7-летнего периода наблюдения.

У пациентов с НТГ или повышенной НГН, т.е. без манифестного СД2, назначение инсулина гларгин стабильно поддерживало нормогликемию в течение всего периода наблюдения. Что касается влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл на показатель НЬА, в группе пациентов, принимавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл, показатель 5,9% при исходном 6,4% был достигнут уже через год терапии. В то же время отмечено его сохранение на достоверно более низком целевом уровне в течение всего исследуемого периода по сравнению с группой стандартной терапии (p<0,001).

Анализ полученных результатов свидетельствует о сохранении высокой приверженности к терапии инсулином гларгин на протяжении всего периода исследования. К концу наблюдения лишь 17% пациентов прекратили введение инсулина гларгин 100 ЕД/мл. В то же время 12% пациентов из группы стандартной терапии в конце исследования перешли на инсулинотерапию препаратом гларгин 100 ЕД/мл. Такую высокую приверженность терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл исследователи объясняют оптимальным фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем, а также хорошей переносимостью и безопастностью препарата. В частности, наиболее важными с точки зрения приверженности пациента к терапии и клинически значимыми в плане контроля течения СД2 являются частота и тяжесть эпизодов гипогликемии, возникающих на фоне применения сахароснижающих препаратов. Достижение и поддержание нормогликемии при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл в дозе 0,41 ЕД/кг сопровождалось низкой частотой развития любой гипогликемии (в том числе бессимптомной и тяжелой). Несмотря на то что при сравнении с группой стандартной терапии частота развития гипогликемических эпизодов при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл была в 3 раза выше, в абсолютных цифрах этот показатель был низким. Так, за весь период наблюдения эпизоды тяжелой гипогликемии развились у 457 пациентов в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл (это составляет всего 7,3%) и у 134 пациентов в группе стандартной сахароснижающей терапии. Важный показатель, особенно у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом,- частота тяжелых гипогликемий. Особое внимание исследователей было уделено именно этому маркеру. Так, частота тяжелой гипогликемии на 100 пациенто-лет в группе получающих инсулина гларгин 100 ЕД/мл составила 1,00. В группе стандартной сахароснижающей терапии - 0,31 (р<0,001). Важно также учитывать, что у 58,3% пациентов в группе инсулина гларгин и у 85,6% в группе стандартной терапии не отмечалось эпизодов подтвержденных симптоматических гипогликемий.

В дальнейшем был проведен сравнительный анализ частоты тяжелых гипогликемий в различных исследованиях: так, частота тяжелых гипогликемий в исследовании ORIGIN была ниже по сравнению с другими исследованиями, в которых пациенты получали инсулинотерапию (например, ACCORD, UKPDS, VADT) [3-7]. В данных крупных исследованиях показано, что у пациентов с манифестным СД2 на фоне проведения интенсивной инсулинотерапии частота развития тяжелых гипогликемических эпизодов выше, чем в исследовании ORIGIN, при достижении сопоставимых уровней гликемического контроля. Разница в абсолютном риске варьировала от 2,1 до 0,7% (табл. 2).

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что у лиц с предиабетом при достижении нормогликемии на фоне применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл частота гипогликемических эпизодов была значительно ниже по сравнению с интенсивной инсулинотерапией у лиц с манифестным СД2.

Анализ данных исследования ORIGIN также показал, что Уз пациентов из группы получающих инсулинотерапию инсулином гларгин 100 ЕД/мл не требовалось дополнительного назначения пероральных сахароснижающих препаратов, поскольку они получали адекватную медикаментозную терапию для достижения целевых показателей гликемии. Это также повышало комплайентность пациентов и мотивировало их к продолжению инсулинотерапии.

Впервые результаты исследования были представлены в 2012 г. на 72-й научной сессии Американской диабетологической ассоциации (ADA). С одной стороны, результаты, полученные за такой длительный период наблюдения, оказались долгожданными и крайне необходимыми. Но с другой стороны - они были неожиданными, так как основная гипотеза о снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при достижении нормогликемии посредством раннего использования инсулинотерапии - базальным инсулином не подтвердилась. Анализ полученых данных свидетельствует, что частота первой первичной комбинированной конечной точки - комбинации нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или кардиоваскулярной смертности - была сопоставима в обеих группах и составляла 2,94/100 пациенто-лет в группе инсулина гларгин и 2,85/100 пациенто-лет в группе стандартной терапии [отношение риска (ОР) 1,02; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94, 1,11; р=0,63]. Эти данные свидетельствуют об отсутствии повышения или снижения частоты сердечно-сосудистых событий на фоне терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл по сравнению со стандартной терапией. Более того, целевой уровень тощаковой гликемии показал нейтральный эффект на сердечно-сосудистые события - как на первую, так и на вторую первичную комбинированную конечную точку, а также на смертность.

Частота второй первичной комбинированной конечной точки - случаев сердечно-сосудистой смертности, или нефатального инфаркта миокарда, или нефатального инсульта, или процедуры реваскуляризации, или госпитализации по поводу сердечной недостаточности - составила 5,52/100 пациенто-лет в группе инсулина гларгин и 5,28/100 пациенто-лет в группе стандартной терапии (ОР 1,04; 95% ДИ 0,97, 1,11; p=0,27). Также не отмечено разницы между группами в отношении вторичной конечной точки - общей смертности (ОР 0,98; 95% ДИ 0,90, 1,08; p=0,70). Не получено статистически достоверной разницы в результатах лечения между инсулином гларгин 100 ЕД/мл и ш-3 ПНЖК в отношении первичных и вторичных конечных точек (p>0,14).

В отношении вторичных конечных точек полученные результаты позволяют говорить о влиянии назначения инсулина гларгин 100 ЕД/мл на замедление спонтанной эволюции СД2, в данном случае - на переход от предиабетической стадии в манифестный СД. Проведенный в конце исследования (спустя 6,2 года) первый тест на толерантность к глюкозе у пациентов с предиабетом (737 пациентов, принимающих инсулин гларгин 100 ЕД/мл, и 719 пациентов в группе стандартной терапии) показал достоверный положительный результат влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Этот положительный эффект сохранялся после проведения второго теста на толерантность к глюкозе через 92-110 дней после окончания введения инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Так, по результатам первого теста на толерантность к глюкозе частота развития манифестного СД2 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл составила 24,7%, а в группе стандартной терапии - 31,2% (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,91; p=0,006). В целом риск манифестации СД2 типа в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл был на 28% ниже по сравнению со стандартной терапией. По мнению исследователей, это один из важных результатов ORIGIN, который требует дальнейшего изучения. Возможно, это связано с ингибированием инсулином апоптоза β-клеток поджелудочной железы, т.е. с его антиапоптотическим действием или беспиковым гипогликемическим профилем действия и отсутствием колебаний гликемии в течение суток, что благоприятно сказывается на функциональном состоянии β-клеток поджелудочной железы.

Хорошо известно, что хроническая гипергликемия негативно влияет не только на эндотелий сосудов, с чем связано развитие микро- и макроваскулярных осложнений СД, но и на β-клетки поджелудочной железы (глюкозотоксичность). В результате функция β-клеток нарушается, и к инсулинорезистентности, лежащей в основе развития СД2, добавляется дефицит секреции инсулина.

В экспериментах in vitro было показано, что длительная гипергликемия приводит к снижению экспрессии гена инсулина в β-клетках. Этот глюкотоксический эффект обратим при условии достижения эугликемии: чем короче воздействие гипергликемии, тем больше степень восстановления β-клеток и меньше их апоптоз. Среди всех доступных сейчас противодиабетических препаратов только инсулин способствует быстрой (в течение нескольких дней) и устойчивой нормализации уровня глюкозы даже при исходно выраженной декомпенсации (HbA1c >9%). Инсулин гларгин обеспечивает длительный устойчивый контроль гликемии, т.е. достигается протективное воздействие.

Во вторичном анализе результатов исследования ORIGIN оценивали частоту достижения и поддержания уровня HbA1c ниже целевого показателя в 7%. Обе стратегии лечения обеспечивали поддержание среднего уровня HbA1c в диапазоне 6-6,6% в течение 5 лет: 6,3% (диапазон 5,8-6,9%) в группе инсулина гларгин и 6,6% (диапазон 6,1-7,3%) в группе стандартного лечения. Спустя 5 лет после наблюдения в общей сложности 77% пациентов в группе инсулина гларгин имели целевой уровень HbA1c (<7%) по сравнению с 66% в группе стандартной терапии. Потребность в применении двойной и тройной комбинаций или сложных схем инсулинотерапии была значительно ниже в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (14 vs 42%, соответственно).

Непрерывный мониторинг гликемии у части пациентов исследования ORIGIN показал ее стабильный суточный профиль при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл с низкой частотой ночных эпизодов гипогликемии. Показатель вариабельности гликемии был сопоставим в обеих группах лечения (2,47±1,1 в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с 2,56±1,28 ммоль/л в группе стандартной терапии).

После завершения ORIGIN часть его участников оставались под наблюдением еще 2,5 года. В программу ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect) были включены 5869 человек. В течение этого периода все пациенты получали одинаковое лечение, для того чтобы исследователи имели возможность оценить долгосрочные последствия раннего начала инсулинотерапии.

ORIGINALE не показало достоверных различий между группами в отношении комбинированной первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт (ОР 1,01; 95% ДИ 0,94-1,10; р=0,72), что позволило сделать вывод о безопасности длительной терапии инсулином гларгин при СД2.

Кроме того, несмотря на одинаковое лечение, сохранялось небольшое, но статистически достоверное различие между группами по гликемическому контролю в пользу группы инсулина гларгин 100 ЕД/мл по сравнению с контролем (уровень HbA1c в группах составил 6,6 и 6,7% соответственно; р=0,025).

И наконец, одним из наиболее вдохновляющих результатов ORIGINALE стало подтверждение снижения риска развития манифестного СД2 у лиц с предиабетом, получавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл (37,7 vs 41,7% в группе контроля; ОР 0,85; р=0,12). Также результаты ORIGINALE подтвердили безопасность раннего начала терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл, в общей сложности пациенты получали инсулинотерапию около 7 лет.

Отдельно был проведен анализ частоты развития микрососудистых осложнений (диабетических ангиопатий - ретино- и нефропатии). Было доказано, что на фоне проведения стандартной терапии и назначения инсулинотерапии препаратом гларгин 100 ЕД/мл не отмечено статистически достоверных отличий в оценке комбинированной вторичной конечной точки -микрососудистых осложнений (ОР 0,97; 95% ДИ 0,90, 1,05; p=0,43).

Существует гипотеза, что инсулинорезистентность сама по себе является фактором риска возникновения сердечнососудистых осложнений. Для изучения этой связи H.C. Gerstein и соавт. (2017) использовали данные о дозах инсулина, необходимых участникам исследования для достижения нормогликемии (своеобразный косвенный параметр, указывающий на степень инсулинорезистентности). Авторы не обнаружили достоверной зависимости между более высокой дозой инсулина и повышением частоты сердечно-сосудистых событий как в общей группе пациентов, получавших инсулинотерапию (ОР 0,94; 95% ДИ 0,88-1,00), так и в подгруппе больных, достигших нормогликемии (ОР 0,91; 95% ДИ 0,81-1,01). Таким образом, на основании имеющихся данных был сделан вывод о том, что степень инсулинорезистентности не влияет на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с дисгликемией. Возможно, этот тезис нуждается в более детальном изучении.

Крайне важно, что данные анализа результатов исследования ORIGIN позволило получить убедительные данные о безопасности длительного применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл в отношении риска канцерогенеза. В группах инсулинотерапии препаратом гларгин 100 ЕД/мл и у пациентов, получающих стандартную сахароснижающую терапию, отсутствовали достоверные различия о риске развития всех видов злокачественных новообразований (ОР 1,00; 95% ДИ 0,88, 1,13; p=0,97), особенно таких органоспецифических, как рак легкого, молочной железы, кожи, предстательной железы и т.д.

Эти виды новообразований вызывают особую настороженность врачей-клиницистов в связи с их высокой частотой выявления в популяции в целом. В кагорте больных сахарным диабетом, особенно СД2, данные виды неопластичских процессов выявляются с большей частотой. В обеих группах также продемонстрировано отсутствие повышенного риска смертности от всех видов злокачественных новообразований (ОР 0,94; 95% ДИ 0,77, 1,15; p=0,52).

Длительное время существовала некоторая настороженность при назначении инсулинотерапии пациентам с СД2. Это было связано с ассоциированностью инсулинотерапии и увеличением массы тела пациента. Этот миф в некоторой степени был развенчан результатами исследования ORIGIN. Так, динамику массы тела как одного из факторов развития инсулинорезистентности и кардиоваскулярного риска также оценивали в конце исследования. Исследователи акцентируют внимание на минимальном изменении массы тела через 6 лет в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл, которое составило +1,6 кг по сравнению с -0,5 кг в группе стандартной терапии. T. Yates и соавт. (2017) решили выяснить, отразилось ли это на физической активности участников испытания. Были проанализированы анкетные данные, касающиеся физической активности и длительности просмотра телевизионных передач 8954 участников. Авторы не обнаружили достоверных отличий между группами инсулинотерапии и стандартного лечения как во время основного периода исследования, так и при последующем 2,5-летнем наблюдении. Таким образом, раннее начало терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл не оказывает негативного влияния на физическую активность пациентов.

В 2017 г. было опубликовано несколько новых post-hoc-анализов исследования ORIGIN, позволяющих лучше понять патофизиологию СД2. Так, работа V. Papademetriou и соавт. была посвящена оценке влияния исходной патологии почек на риск развития сердечно-сосудистых событий у участников

ORIGIN. В настоящее время для клинициста крайне важными факторами при выборе сахароснижающего препарата являются его кардио-, гепато- и нефробезопастность.

На сегодняшний день известно, что хроническая болезнь почек (ХБП) ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с СД2, однако подобная связь у лиц с предиабетом и ранней стадией СД2 еще не изучалась. В связи с этим авторы данной работы поставили перед собой цель оценить частоту сердечно-сосудистых событий у участников исследования ORIGIN с ХБП и без нее на момент начала исследования. Полные данные по показателям почечной функции были доступны у 12 174 из 12 537 участников ORIGIN. В общей сложности у 8114 (67%) пациентов ХБП отсутствовала и у 4060 (33%) на момент включения данное заболевание было диагностировано. Риск развития комбинированной первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с легкой и умеренной ХБП был на 87% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (ОР 1,87; 95% ДИ 1,71-2,04; р<0,0001). Исходно ХБП также ассоциировалось более чем с 2-кратным повышением общей (ОР 2,17; 95% ДИ 1,98-2,38; р<0,0001) и сердечно-сосудистой смертности (ОР 2,39; 95% ДИ 2,13-2,69; р<0,0001).

Таким образом, установлено, что у пациентов с дисгликемией (предиабетом и ранней стадией СД2) и высоким кардиоваскулярным риском ХБП значительно повышает частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Сегодня ORIGIN считается одним из самых масштабных и продолжительных рандомизированных клинических исследований в диабетологии. Его результаты позволили клиницистам не только хорошо изучить основной препарат исследования -инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®), но и осмыслить многие другие аспекты патофизиологии и лечения ранних стадий развития СД2 и предиабета.

Результаты, полученные в длительном (>6 лет) периоде исследования ORIGIN, позволили сделать следующие ключевые выводы:

■ Применение инсулина гларгин 100 ЕД/мл обеспечивало стойкий целевой гликемический контроль на протяжении всего периода исследования.

■ Достижение целевого уровня гликемии натощак оказывало нейтральный эффект на кардиоваскулярные исходы.

■ При обеспечении нормогликемического контроля у большинства пациентов (58%) группы инсулина гларгин не возникало симптоматических гипогликемий, а частота тяжелых гипогликемий была очень низкой (0,01 эпизода на пациенто-год и 0,003 для стандартной терапии).

■ Инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®) в используемых дозах не повышает риск развития злокачественных новообразований.

■ Раннее назначение терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл замедляет трансформацию преддиабета в манифестный СД2 типа на 28%.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Sackett D. L., Rosenberg W. M., Gray J., et al Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ. 1996; 312 (7023): 71.

URL: https://www.bmj.com/content/312/7023/71

DOI: 10.1136/bmj.312.7023.71

2. ORIGIN Trial Investigators. Diabetes Care. 2016; 39: 709-16.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26681720

DOI: 10.2337/dc15-1676

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352: 837-53.

URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(98)07019-6/fulltext

DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)07019-6

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854-65.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9742977

DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(98)07037-8

5. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539916

DOI: 10.1056/NEJMoa0802987

6. ADVANCE Management Committee. Study rationale and design of ADVANCE: action in diabetes and vascular disease - preterax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia. 2001; 44: 1118-20.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11596665

DOI: 10.1007/s001250100612

7. Miriam E Tucker. New VADT Data: Hypoglycemia Is a Risk Factor for CVD in Some//2016,

URL: https://www.medscape.com/viewarticle/857853

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»