Патогенетический подход к лечению автономной диабетической невропатии место препаратов альфа-липоевой кислоты

Резюме

В статье проведен обзор данных о патогенезе, клинических особенностях и обоснованности антиоксидантной терапии при автономной диабетической невропатии. Актуальность изучения данной проблемы связана с тем, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом. ССЗ при сахарном диабете типа 2 диагностируются в 2-5 раз чаще, а смертность от ССЗ при сахарном диабете достигает 75% случаев. Поэтому раннее выявление сердечно-сосудистых рисков, в том числе связанных с кардиальной невропатией, является приоритетным направлением для профилактики смертности от диабетических осложнений.

Ключевые слова:патогенез, клинические особенности, антиоксидантная терапия, автономная диабетическая невропатия, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет типа 2, кардиальная невропатия, профилактика смертности

Для цитирования: Солуянова Т.Н. Патогенетический подход к лечению автономной диабетической невропатии: место препаратов альфа-липоевой кислоты // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 36-43. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14005

Одним из самых распространенных заболеваний в мире является сахарный диабет (СД). Сегодня 422 млн человек во всем мире страдают СД. В 2016 г. смертность от СД составила 1,6 млн случаев. К 2030 г. диабет станет 7-й причиной смерти во всем мире.

Общая численность пациентов с СД в Российской Федерации на 02.07.2019 составила 4,604 млн человек (3% населения РФ), из них СД типа 2 - 92% (4 345 633 человек), СД типа 1 - 6% (258 125 человек). Таким образом, сохраняется стабильный рост распространенности СД в Российской Федерации: 4,604 млн пациентов по сравнению с 3,779 млн на 31.12.2012.

При этом отмечается тенденция к увеличению продолжительности жизни пациентов с СД. Так, по данным Федерального регистра сахарного диабета от 2018 г., в Москве продолжительность жизни для мужчин составила 73 года, для женщин - 80 лет, в Российской Федерации 70 и 76 лет соответственно. В связи с увеличением продолжительности жизни и стажа СД все актуальнее звучат вопросы ранней диагностики, профилактики и лечения поздних осложнений СД. Наиболее распространенным осложнением СД является диабетическая полиневропатия (ДПН) [1-4].

Многочисленными исследованиями показано, что при манифестации диабета у 3,5-6,1% больных уже имеются определенные признаки диабетической невропатии, через 5 лет от начала заболевания они выявляются у 12,5-14,5% больных, через 10 лет - у 20-25%, через 15 лет - у 23-27%, через 25 лет - у 55-65% [5, 6].

При применении методик, позволяющих выявить доклиническую стадию, выявляемая частота поражений функции нервов увеличивается до 70-90-100% [6-8].

Достаточно часто при СД выявляется диабетическая автономная невропатия, однако распространенность данного осложнения требует дополнительного изучения, так как большинство исследований были посвящены периферической невропатии при СД.

Актуальность изучения данной проблемы связана с тем, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной заболеваемости и смертности у больных СД, и поэтому раннее выявление сердечно-сосудистых рисков, в том числе в связи с кардиальной невропатией, является приоритетным направлением для профилактики смертности от диабетических осложнений.

Основные стратегии профилактики ССЗ у больных СД основаны на снижении артериального давления и уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и улучшении гликемического контроля. Несмотря на это, ССЗ остаются основной причиной заболеваемости и смертности у больных СД. Следовательно, лучшее понимание патогенеза ССЗ при СД имеет решающее значение для разработки новых терапевтических мишеней.

Классификация диабетических невропатий, основанная на рекомендациях Американской ассоциации диабета 2016 г. [1, 4]

Диабетическая сенсомоторная полиневропатия:

преимущественно мелких волокон;

■ преимущественно крупных волокон;

■ смешанные (мелких и крупных волокон) - наиболее частые.

Автономная невропатия

Кардиоваскулярная:

брадикардия;

■ тахикардия в покое;

■ ортостатическая гипотензия;

■ внезапная смерть (злокачественная аритмия).

Гастроинтестинальная:

диабетический гастропарез (гастропатия);

■ диабетическая энтеропатия (диарея);

■ толстокишечная гипомоторика (запоры).

Урогенитальная:

диабетическая цистопатия (неврогенный мочевой пузырь);

■ эректильная дисфункция;

■ женская половая дисфункция.

Судомоторная дисфункция:

дистальный гипогидроз/ангидроз;

■ "вкусовая" потливость (связанная с приемом пищи);

■ отсутствие предвестников гипогликемии;

■ аномальная функция зрачка.

Мононевропатия (атипичные формы):

■ изолированные нейропатии черепно-мозговых или периферических нервов;

■ множественные мононевропатии.

Радикулопатия/полирадикулопатия (атипичные формы):

■ радикулоплексусная невропатия (пояснично-крестцовая полирадикулопатия, проксимальная моторная амиотрофия);

■ грудная радикулопатия.

Доклиническая стадия 0. Симптомы и признаки отсутствуют.

Стадия I. Субклиническая ДПН:

■ субклиническая ДПН на I стадии может быть диагностирована в специализированных нейрофизиологических отделениях. Подобные диагностические тесты не рекомендуется применять в ежедневной практике.

Проведение клинической дифференциальной диагностики между стадиями 0 и I ДПН не представляется возможным.

Стадия II. Клиническая ДПН.

1. Хроническая болевая форма:

■ наличие симптомов, усиливающихся ночью, таких как жжение, острая и пронзающая боль;

■ покалывание (±);

■ отсутствие либо нарушение чувствительности и ослабление или отсутствие рефлексов.

2. Острая болевая форма:

■ плохой контроль СД, потеря массы тела;

■ диффузная боль (туловище);

■ может наблюдаться гиперестезия;

■ может быть ассоциирована с началом сахароснижающей терапии;

■ минимальные чувствительные расстройства или нормальная чувствительность при проведении периферического неврологического осмотра.

3. Амиотрофия:

■ обычно встречается у лиц пожилого возраста с недиагностированным и плохо контролируемым СД типа 2;

■ проявляется мышечной слабостью; поражает, как правило, проксимальные мышцы нижних конечностей; начало подострое;

■ обычно сопровождается болью, в основном по ночам, при минимальных расстройствах чувствительности.

4. Безболевая ДПН в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности:

■ симптомы отсутствуют либо отмечаются онемение стоп, нарушение температурной и болевой чувствительности с отсутствием рефлексов.

Стадия III. Поздние осложнения клинической ДПН:

■ язвы стоп;

■ нейроостеоартропатия;

■ нетравматические ампутации.

Наиболее важной среди вышеперечисленных симптомов является кардиальная вегетативная невропатия - очень распространенное и часто упускаемое из виду осложнение СД, которое оказывает существенное влияние на ССЗ, смертность и заболеваемость у пациентов с СД.

Методы диагностики кардиальной автономной невропатии

1. Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое: ЧСС более 100 в минуту характерно для кардиальной автономной невропатии (КАН).

2. Реакция ЧСС в ответ на ортостатическую пробу: во время продолжительного мониторирования электрокардиаграммы (ЭКГ) интервалы R-R измеряются через 15 и 30 ударов сердца после вставания. В норме рефлекторную тахикардию сменяет брадикардия, а отношение 30:15 составляет более 1,03. При отношении 30:15 менее 1,0 диагностируется КАН.

3. Вариация ЧСС: мониторирование с помощью ЭКГ ЧСС в покое лежа при медленном глубоком дыхании (6 дыхательных движений в минуту).

Нормальные значения - разница более 15 в минуту. Патологическая разница - менее 10 в минуту.

Нормальное соотношение интервалов R-R на выдохе к R-R на вдохе - более 1,17 у лиц 20-24 лет.

С возрастом этот показатель снижается: 25-29 лет - 1,15; 30 лет -34 года - 1,13; 35-39 лет - 1,12; 40 лет - 44 года - 1,10; 45-49 лет - 1,08; 50 лет - 54 года - 1,07; 55-59 лет - 1,06; 60 лет - 64 года - 1,04; 65-69 лет - 1,03; 70-75 лет - 1,02.

4. Проба Вальсальвы: во время мониторирования ЭКГ пациент в течение 15 с дует в мундштук, соединенный с манометром, поддерживая в нем давление 40 мм рт.ст. В норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. Наиболее длинный интервал R-R после нагрузки делят на самый короткий R-R во время нагрузки, при этом высчитывают коэффициент Вальсальвы. Норма - более 1,20.

Показатель менее 1,20 говорит о наличии КАН.

Следует избегать при наличии пролиферативной ретинопатии вследствие риска кровоизлияний.

5. Реакция систолического артериального давления (САД) в ответ на ортостатическую пробу: САД измеряется в положении лежа, а затем спустя 2 мин после вставания. В норме САД снижается менее чем на 10 мм рт.ст., пограничным считается снижение от 10 до 19 мм рт.ст., а снижение на 20 мм рт.ст. и более - патологическим и свидетельствует о КАН.

6. Реакция диастолического АД (ДАД) в ответ на изометрическую нагрузку (проба с динамометром): пациент сжимает ручной динамометр до максимального значения. Затем рукоятка сжимается на 30% от максимума и удерживается в течение 5 мин. В норме ДАД на другой руке повышается более чем на 16 мм рт.ст. Повышение ДАД менее чем на 10 мм рт.ст. говорит о КАН [2, 7, 9].

К факторам риска развития кардиальной автономной невропатии относят:

При СД типа 1:

■ Высокие значения гликированного гемоглобина.

■ Гипергликемия.

■ Артериальная гипертензия.

■ Дистальная диабетическая полиневропатия.

■ Диабетическая ретинопатия.

При СД типа 2:

■ Возраст.

■ Длительность СД.

■ Ожирение.

■ Курение.

Часто требуется проведение дифференциального диагноза при тахикардии с ЧСС более 100 в минуту со следующими состояниями:

■ анемия;

■ тиреотоксикоз;

■ лихорадка;

■ нарушения ритма сердца (фибрилляция и трепетание предсердий и др.);

■ дегидратация;

■ надпочечниковая недостаточность;

■ действие лекарственных препаратов (например, препараты, содержащие симпатомиметики - бронхолитики для лечения бронхиальной астмы, и комбинированные препараты для лечения простуды, содержащие эфедрин и псевдоэфедрин, некоторые биологически активные добавки, имеющие в составе, например, алкалоиды эфедры и др., кофеина, алкоголя, никотина, ряда наркотических веществ (кокаин, амфетамин, метамфетамин и др.).

При ортостатической гипотензии (снижение САД >20 мм рт.ст. или ДАД >10 мм рт.ст.) КАН следует дифференцировать с такими состояниями, как:

■ надпочечниковая недостаточность;

■ уменьшение объема циркулирующей крови (острая кровопотеря, дегидратация);

■ беременность и послеродовой период;

■ ССЗ (аритмии, сердечная недостаточность, миокардиты, перикардиты, клапанные пороки сердца);

■ употребление алкоголя;

■ эффект лекарственных препаратов (антиадренергические, антиангинальные, антиаритмические, антихолинергические препараты, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II, седативные препараты, нейролептики, антидепрессанты), наркотических средств (см. таблицу).

Вышеуказанные препараты относятся к средствам симптоматической терапии диабетической невропатии.

На сегодняшний день наиболее эффективным патогенетическим средством в лечении ДПН считаются препараты тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты (АЛК).

В российских и зарубежных клинических рекомендациях по лечению ДПН и синдрома диабетической стопы рекомендуются курсы амбулаторного приема АЛК в суточной дозе 600 мг дважды в год по 2-2,5 мес (годовой курс приема в дозе до 84 000 мг) [3, 10].

В случае стационарного лечения возможно введение препарата внутривенно в инфузиях по 600 мг в течение 14 дней [11].

Основные механизмы действия aльфа-липоевой кислоты могут быть сведены к следующим:

■ Влияние на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и липидов: участие в окислительном декар-боксилировании α-кетокислот (пирувата и α-кето-глютарата) с активацией цикла Кребса; усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, потребления кислорода; повышение основного обмена; нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; торможение образования холестерина.

■ Цитопротективное действие: повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С, Е и глютатионовую кислоту); стабилизация митохондриальных мембран.

■ Влияние на реактивность организма: стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; иммунотропное действие; противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием).

■ Нейротропные эффекты: стимуляция роста аксонов; положительное влияние на аксональный транспорт; уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов; нормализация аномального поступления глюкозы к нерву; предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете.

■ Гепатопротективное действие: накопление гликогена в печени; повышение активности ряда ферментов, оптимизация функции печени.

■ Дезинтоксикационное действие (фосфорорганические соединения, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.).

Альфа-липоевая кислота предупреждает и уменьшает повреждение нервов при СД [12-15].

Значимость липоевой кислоты как антиоксидантного соединения до сих пор недооценивалась. Достаточное количество липоевой кислоты необходимо для нормальной функции цикла витаминов Е и С, убихинона Q10, регенерации глютатиона, являющихся важными звеньями системы антиоксидантной защиты организма. Наличие липоевой кислоты необходимо для трансдукции биологического действия инсулина после его взаимодействия со своим рецептором. Она участвует в качестве кофактора в полиферментных комплексах, которые катализируют окислительное декарбоксилирование многих α-кетокислот.

Она предупреждает повреждение ДНК свободными радикалами, ингибирует активацию транскрипционного фактора NF-kB, вызванную окислительным стрессом [13, 14, 16, 17].

Наряду с этими ведущими метаболическими теориями в патогенезе ДПН придается значение и другим нарушениям обмена веществ.

В частности, при СД нарушается превращение линоленовой кислоты в γ-линоленовую, которая является предшественницей простациклина - важного вазодилататора. Прием γ-линоленовой кислоты сопровождается улучшением нервной проводимости, аксонального транспорта и других электрофизиологических показателей.

При СД в периферических нервах наблюдается снижение количества карнитина, необходимого для транспорта и окисления жирных кислот в митохондриях [2, 6, 7, 18].

Во многих исследованиях последнего десятилетия изучались метаболические, провоспалительные и антиоксидантные эффекты АЛК. Так, Е. Кох и соавт. в 2011 г. наблюдали 360 пациентов с СД, нарушением толерантности к глюкозе и гиперлипидемией в течение 20 нед. Отмечено, что использование АЛК в дозе 1800 мг/сут привело к снижению массы тела у пациентов с ожирением в сравнении с АЛК 1200 мг/сут и плацебо [19].

Р. PaLacka и соавт. в 2010 г. наблюдали 59 пациентов в течение 3 мес и установили, что при использовании АЛК 100 мг в сочетании с приемом коэнзима Q10 60 мг и витамина Е 200 мг происходит повышение уровня антиоксидантов в сыворотке крови и улучшение функции левого желудочка в сравнение с монотерапией АЛК [15].

V. Gianturco и соавт. в 2009 г. наблюдали 14 пациентов с СД типа 2 в течение 4 нед и установили, что при применении АЛК 400 мг в день снижаются маркеры оксидативного стресса и увеличиваются липопротеины высокой плотности [17].

Исследование Н. Ansar и соавт. в 2006 г. показало, что у 57 пациентов с СД типа 2 при применении АЛК 300 мг/сут в течение 2 мес повышалась чувствительность к инсулину в сравнении с плацебо [16].

Исследование S. Rahman и соавт. в 2011 г. проводилось у 40 пациентов с СД и артериальной гипертензией I стадии в течение 8 нед. Показано снижение микроальбуминурии на 53% при применении комбинации ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с АЛК против 30% снижения только на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента [20].

В метаанализе, проведенном N. Nguyen и J.K. Takemoto в 2018 г., проанализированы 25 публикаций, включая 5 рандомизированных контролируемых исследований, с использованием препаратов АЛК в дозе 600 мг/сут внутривенно или перорально не менее 21 дня. Подтверждена эффективность и безопасность препарата в купировании симптомов ДПН, и доказано влияние на снижение степени инсулинорезистентности [21].

В ряде исследований продемонстрировано положительное влияние АЛК на автономную диабетическую невропатию.

Так, в исследовании, проведенном в Корее, изучены эффекты высоких доз АЛК на вариабельность сердечного ритма у пациентов с КАН [22].

В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании 75 пациентов были рандомизированы в две группы. Одна группа (n=41) получала АЛК в пероральной дозе 600 мг/сут в течение первых 12 нед и затем 1200 мг/сут в течение следующих 12 нед. Другая группа (n=34) получала плацебо-терапию в течение 24 нед. КАН оценивали путем измерения вариабельности сердечного ритма (ВСР) у людей с СД. Большинство исходных показателей ВСР были аналогичны между группами АЛК и плацебо. Несмотря на отсутствие статистически значимых изменений ВСР в группе АЛК по сравнению с группой плацебо через 24 нед исследования, мы обнаружили положительную тенденцию по некоторым параметрам ВСР в группе АЛК. Среднеквадратичные отклонения нормальных Л-Л-интервалов в положении стоя увеличились на 1,87 мс в группе АЛК, но уменьшились на 3,97 мс в группе плацебо (р=0,06). Спектр мощности низкочастотного (LF) диапазона в положении стоя увеличился на 15,77 мс2 в группе АЛК, тогда как в группе плацебо он снизился на - 15,04 мс2 (р=0,08). Соотношение высокой частоты/низкой частоты в вертикальном положении увеличилось на 0,35 в группе АЛК, тогда как в группе плацебо оно снизилось на 0,42 (р=0,06). Причем между двумя группами не выявлено различий в частоте развития нежелательных явлений: высокая пероральная доза АЛК была хорошо переносима.

Эффективность АЛК в отношении нивелирования сенсорных и вегетативных симптомов диабетической невропатии убедительно доказана во многих российских исследованиях реальной клинической практики.

Важные данные об эффективности АЛК при автономной ДПН получены в исследовании А.С. Аметова и И.Н. Мамедовой (2003 г.). В исследование были включены 50 больных в возрасте от 40 до 70 лет, страдавших диабетической автономной невропатией. В течение 21 дня они получали АЛК внутривенно капельно по 600 мг 1 раз в сутки, а в течение последующего 21 дня - внутрь по 600 мг 1 раз в сутки. Для оценки функционального состояния периферической вегетативной иннервации использовали модифицированный опросник и шкалу автономных симптомов по Янгу. Функциональное состояние парасимпатической и симпатической вегетативной регуляции сердечного ритма оценивали на основании сердечно-сосудистых рефлексов с помощью компьютерной кардиоинтервалографии.

На фоне терапии наблюдалось достоверное снижение уровня маркера оксидативного стресса - малонового диальдегида в плазме крови (с 2,77±0,05 до 1,89±0,05 и 1,29±0,10 нмоль/мг через 21 и 42 дня соответственно; р<0,05) и в мембранах эритроцитов (с 4,77±0,04 до 2,59±0,04 и 2,05±0,11 нмоль/ мг; р<0,05). Лечение АЛК привело к увеличению частотных показателей вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует об улучшении парасимпатической его регуляции. На фоне терапии отмечена отчетливая тенденция к улучшению качества жизни больных диабетической автономной невропатией (утилитарные показатели по шкале EQ-5D и термометру составили через 21 день 65,9±0,32 и 55,8±0,28 соответственно, через 42 дня - 87,4±0,44 и 78,6±0,32; р<0,05). Также наблюдалось достоверное уменьшение числа специфических жалоб: общей слабости, головокружения при вставании, чувства переполнения желудка при приеме пищи, обусловленных нарушениями парасимпатической иннервации и дисбалансом между тоническими влияниями парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы [12, 23].

Таким образом, данное исследование подтвердило высокую эффективность и хорошую переносимость 6-недельной терапии препаратом АЛК у больных периферической вегетативной недостаточностью.

Ингибиторы альдозоредуктазы

Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет назад. Однако на сегодняшний день единственный из этой группы препарат эпалрестат разрешен для клинического применения только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической невропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике.

При сопутствующей тяжелой диабетической автономной невропатии наряду с оптимизацией уровня гликемии и назначением препаратов патогенетического действия применяется и симптоматическая терапия: например, при тахикардии покоя назначают селективные p-блокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или препараты магния (кормагнезин, магнерот).

При ортостатической гипотензии показаны обильное питье, контрастный душ, эластичные чулки, отказ от физических нагрузок, отмена гипотензивных лекарственных средств, сон на кровати с приподнятым головным краем, некоторое увеличение приема пищевой соли. С кровати и стула пациенту необходимо вставать медленно. При безуспешности таких мероприятий объем плазмы крови может быть повышен путем назначения салина или флюдрокортизона. В том случае, если ортостатическая гипотензия развивается на фоне артериальной гипертензии, возможно назначение β-блокаторов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, окспренолол). Недавно для ослабления проявлений ортостатической гипотензии был рекомендован агонист β1-рецепторов мидодрин [2, 7, 8].

Таким образом, наиболее изученным, безопасным и эффективным патогенетическим препаратом для терапии ДПН остается АЛК.

Необходимо подчеркнуть, что важным достоинством АЛК является низкая частота побочных эффектов. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группах больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не различалась.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. 9-й вып. М., 2019. 211 с.

2. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.

3. IDF Clinical Practice Recommendations on the Diabetic Foot. 2017.

4. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М., 2011. 480 с.

5. Бирюкова Е.В. Осложнения сахарного диабета: фокус на диабетическую нейропатию // Мед. совет. 2018. № 4. С. 48-52.

6. Левин О.С. Полиневропатии. М. : МИА, 2011. 498 c.

7. Калинин А.П., Котов С.В., Рудакова И.Г. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях: руководство для врачей. М. : МИА, 2009. 488 с.

8. Boulton A.J., Gries F.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy // Textbook of Diabetic Neuropathy. Stuttgart: Thieme, 2002. P. 378-385.

9. Vinik A.I., Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathies // Diabetologia. 2000. Vol. 43, N 8. P. 957-973.

10. Приказ Минздрава России от 28.12.2012 № 1577н Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической полиневропатии.

11. Приказ Минздрава России от 24 декабря 2012 г. № 1544н Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при диабетической полиневропатии.

12. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004. № 11 (88). С. 69-73.

13. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000. Vol. 49. P. 1006-1015.

14. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid // Lipoic Acid in Health and Disease / eds J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer. New York: Marcel Dekker, 1997. P. 337-360.

15. Palacka P., Kucharska J., Murin J., Dostalova K. et al. Complementary therapy in diabetic patients with chronic complications: a pilot study // Bratisl. Lek. Listy. 2010. Vol. 111. P. 205-211.

16. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients // Saudi Med. J. 2011. Vol. 32. P. 584-588.

17. Gianturco V., Bellomo A., D’Ottavio E., Formosa V. et al. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? // Arch. Gerontol. Geriatr. 2009. Vol. 49, suppl. P. 129-133.

18. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.

19. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 851-858.

20. Rahman S.T., Merchant N., Haque T., Wahi J. et al. The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage I hypertension results from the quality study // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 17. P. 139-145.

21. Nguyen N., Takemoto J.K. A case for alpha-lipoic acid as an alternative treatment for diabetic polyneuropathy // J. Pharm. Pharm. Sci. 2018. Vol. 21, N 1s. P. 177s-191s.

22. Lee S.J., Jeong S.J. et al. Effects of high-dose a-lipoic acid on heart rate variability of type 2 diabetes mellitus patients with cardiac autonomic neuropathy in Korea // Diabetes Metab. J. 2017. Vol. 41, N 4. P. 275-283.

23. Аметов А.С., Мамедова И.Н. Лечение альфа-липоевой кислотой (Берлитионом) периферической вегетативной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Клин. фармакол. и тер. 2003. № 2. С. 74-80.

References

1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., eds. Standards of specialized diabetes care. 9th edition. Diabetes. Moscow: UP PRINT; 2019. doi: 10.14341/DM221S 1 (in Russian)

2. Endocrinology: national leadership. Edited by I.I. Dedov, G.A. Melnichenko. Moscow: GEOTAR-Media; 2014: 1072 p. (in Russian)

3. IDF Clinical Practice Recommendations on the Diabetic Foot, 2017.

4. Diabetes mellitus: acute and chronic complications. Edited by I.I. Dedov, M.V. Shestakova. Moscow; 2011: 480 p. (in Russian)

5. Biryukova E.V. Complications in diabetes mellitus: diabetic neuropathy focus. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (4): 48-52. (in Russian)

6. Levin O.S. Polyneuropathies. Moscow: Meditsinskoe informatsi-onnoe agentstvo [Medical News Agency]; 2011: 498 p. (in Russian)

7. Kalinin A.P., Kotov S.V., Rudakova I.G. Neurological disorders in endocrine diseases: a guide for doctors. Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo [Medical News Agency]; 2009: 488 p. (in Russian)

8. Boulton A.J., Gries F.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. In: Textbook of diabetic neuropathy. Stuttgart: Thieme, 2002: 378-85.

9. Vinik A.I., Park T.S., Stansberry K.B., Pittenger G.L. Diabetic neuropathies. Diabetologia. 2000; 43 (8): 957-73.

10. Order of the Ministry of Health of Russia of December 28, 2012 No. 1577n On the approval of the standard of primary health care for diabetic polyneuropathy. (in Russian)

11. Order of the Ministry of Health of Russia dated December 24, 2012 No. 1544n On the approval of the standard of specialized medical care for diabetic polyneuropathy. (in Russian)

12. Ametov A.S., Strokov I.A., Barinov A.N., et al.Alpha lipoic acid in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial. Farmateka.[Pharmateca] 2004; (11): 69-73. (in Russian)

13. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X., et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. Diabetes. 2000; 49: 1006-15.

14. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of a-lipoic acid. In: J. Fuchs, L. Packer, G. Zimmer (eds). Lipoic Acid in Health and Disease. New York: Marcel Dekker, 1997. P. 337-360.

15. Palacka P., Kucharska J., Murin J., Dostalova K., et al. Complementary therapy in diabetic patients with chronic complications: a pilot study. Bratisl Lek Listy. 2010; 111: 205-11.

16. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi F., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients. Saudi Med J. 2011; 32: 584-8.

17. Gianturco V., Bellomo A., D’Ottavio E., Formosa V., et al. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. 2009; 49 (suppl): 129-33.

18. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813-20.

19. Koh E.H., Lee W.J., Lee S.A., Kim E.H. Effects of alpha-lipoic acid on body weight in obese subjects. Am J Med. 2011; 124: 851-8.

20. Rahman S.T., Merchant N., Haque T., Wahi J., et al. The impact of lipoic acid on endothelial function and proteinuria in quinapril-treated diabetic patients with stage I hypertension results from the quality study. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012; 17: 139-45.

21. Nguyen N., Takemoto J.K. A case for alpha-lipoic acid as an alternative treatment for diabetic polyneuropathy. J Pharm Pharm Sci. 2018; 21 (1s): 177s-91s.

22. Lee S.J., Jeong S.J., et al. Effects of high-dose a-lipoic acid on heart rate variability of type 2 diabetes mellitus patients with cardiac autonomic neuropathy in Korea. Diabetes Metab J. 2017; 41 (4): 275-83.

23. Ametov A.S., Mamedova I.N. Treatment of peripheral autonomic insufficiency with alpha-lipoic acid (Berlithione) in patients with type 2 diabetes mellitus. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical pharmacology and therapy]. 2003; (2): 74-80. (in Russian)