Микрососудистые осложнения сахарного диабета (лекция)

Резюме

Проблема сахарного диабета (СД) существует в медицине достаточно давно, но она не теряет своей актуальности в современном мире. СД - распространенное заболевание, которое существенно снижает качество жизни и трудоспособность пациентов. В основном это происходит из-за его осложнений, которые в конечном итоге приводят к полной или частичной потере зрения, развитию почечной недостаточности и, как следствие, гемодиализу, а также к ампутациям. Статья посвящена основным аспектам патогенеза и клинических проявлений микрососудистых осложнений СД: диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, диабетической невропатии и синдрома диабетической стопы. Обсуждаются методы их диагностики. Также внимание уделено методам лечения указанных осложнений.

Ключевые слова:сахарный диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, синдром диабетической стопы

Для цитирования: Вербовая Н.И., Долгих Ю.А., Вербовой А.Ф., Галкин Р.А. Микрососудистые осложнения сахарного диабета (лекция) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 44-54. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14006

Сахарный диабет (СД) представляет серьезную медикосоциальную проблему, обусловленную его высокой распространенностью, тенденцией к росту числа больных, а также высокой инвалидизацией пациентов.

Хронические осложнения СД являются, в частности, причинами снижения качества и продолжительности жизни пациентов. Так, к факторам риска смерти при СД типа 1 (СД1) наряду с заболеваниями сердечно-сосудистой системы относятся диабетическая нефропатия и ретинопатия. При СД типа 2 (СД2) среди прочих факторов риска смерти также выделяют диабетическую нефропатию [1]. Частота осложнений достаточно велика: 15% всех слепых на земном шаре - это больные СД, 50% нетравматических ампутаций ног выполняют больным СД, около 30% нуждающихся в гемодиализе вследствие развившейся хронической почечной недостаточности - также больные СД.

В основе патогенеза микрососудистых осложнений - влияние гипергликемии на микроциркуляторное русло. В частности, высокий уровень гликемии оказывает повреждающее действие на эндотелий и развитие эндотелиальной дисфункции, запуская дальнейший патологический каскад изменений, которые в зависимости от места реализации имеют свои особенности.

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия (ДР) - это микрососудистое осложнение СД с поражением сосудов сетчатки, вследствие ишемии, повышения проницаемости и эндотелиальной дисфункции сосудов приводящее к значительному снижению зрения вплоть до его полной потери [2].

Данное осложнение имеется у 85% пациентов, страдающих СД1 на протяжении 20 лет. Слепота развивается примерно у 2-4% больных с СД1. При СД2 на момент постановки диагноза уже 20% пациентов имеют ретинопатию. Из других офтальмологических осложнений СД частыми являются диабетическая катаракта, диабетическая макулопатия, гемофтальм, неоваскулярная глаукома, тракционная отслойка сетчатки [3]. Катаракта у пациентов с ДР встречается в 79% случаев, преимущественно при непролиферативной стадии. Экстракция катаракты на ранних стадиях ДР позволяет контролировать ее проявления в динамике и минимизировать патологические изменения заднего сегмента глаза [3].

Патогенез ДР сложен и окончательно неясен. Существуют предположения, что в процессе развития ретинопатии принимают участие не только нарушения углеводного и других видов обменов, но и наследственные факторы.

Ключевым звеном патогенеза является гипергликемия. Метаболизм глюкозы по полиоловому пути приводит к образованию сорбитола, накопление которого способствует отеку, эндотелиальной дисфункции капилляров и гибели перицитов. В результате происходит атония капилляров и возникают микроаневризмы. Дисфункция эндотелия приводит к утолщению базальной мембраны с образованием микротромбов. Из-за этого некоторые участки сетчатки плохо кровоснабжаются. Эти зоны являются источниками факторов роста, которые приводят к пролиферации сосудов, а также к образованию фиброзных тяжей и мембран, являющихся причиной тракционной отслойки сетчатки.

В классификации ДР выделяют 3 стадии:

■ непролиферативная - характеризуется расширением вен и капилляров, отеком сетчатки, наличием микроаневризм, мелких интраретинальных кровоизлияний, твердых и мягких экссудатов;

■ препролиферативная - на данной стадии изменения становятся более выраженными, присоединяются венозные аномалии (четкообразность, извитость, колебания калибра), интраретинальные микрососудистые аномалии;

■ пролиферативная - сопровождается неоваскуляризацией различных отделов сетчатки, в том числе диска зрительного нерва. Происходят преретинальные и интравитреальные кровоизлияния. К осложненной форме пролиферативной стадии ретинопатии относятся гемофтальм, вторичная неоваскулярная глаукома вследствие неоваскуляризации угла передней камеры, рубеоз радужки, тракционный синдром и тракционная отслойка сетчатки, которые являются следствием образования витреоретинальных шварт.

Любая стадия ДР может сопровождаться диабетическим макулярным отеком - утолщением сетчатки, которое обусловлено накоплением жидкости в межклеточном пространстве. Это происходит из-за нарушения гематоретинального барьера и несоответствия между выходом жидкости и способности к ее реабсорбции клетками пигментного эпителия [2].

Для своевременной диагностики ДР проводят скрининг -ежегодный обязательный осмотр всех пациентов с СД с целью выявления лиц с высоким риском развития тяжелой ДР. Он включает определение остроты зрения, тонометрию, офтальмоскопию при расширенном зрачке.

Первичный осмотр проводится:

■ взрослым больным СД1 - не позже чем через 5 лет от начала заболевания, далее 1 раз в год;

■ детям с СД1 - начиная с 11 лет при длительности заболевания более 2 лет, далее 1 раз в год;

■ всем больным СД2 - в момент дебюта заболевания, далее 1 раз в год;

■ беременные с СД или женщины с СД, планирующие беременность, - на этапе планирования беременности или в течение I триместра, далее 1 раз в триместр и не позднее чем через 1 год после родоразрешения.

При появлении диабетических изменений осмотры проводятся чаще. В случае выявления препролиферативной и пролиферативной стадий ДР, а также диабетического макулярного отека пациент должен быть отправлен к офтальмологу в специализированный центр.

Лечение диабетической ретинопатии

Основой профилактики и лечения данного осложнения является компенсация углеводного обмена. Известно, что интенсивный гликемический контроль снижает как развитие, так и прогрессирование ДР [4].

К специализированным методам лечения ДР относятся:

■ лазерная коагуляция сетчатки;

■ витрэктомия с эндолазерокоагуляцией;

■ медикаментозное лечение: интравитреальное введение aH^VEGF-npenapaTOB (vascular endothelial growth factor) - ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов. Показанием к применению является макулярный отек со снижением зрения.

В настоящее время наиболее эффективна при лечении ДР лазерная коагуляция сетчатки, которую проводят на стадии пролиферативной ретинопатии. Также возможно применение лазерной коагуляции сетчатки на стадии препролиферативной ретинопатии и при клинически значимом диабетическом макулярном отеке. Данный метод лечения приводит к выключению зон ретинальной ишемии, кроме того, он подавляет неоваскуляризацию и способствует облитерации сосудов с повышенной проницаемостью. Лазерокоагуляция сетчатки уменьшает риск ее тракционной отслойки за счет образования хориоретинальных сращений. Раннее применение лазерной коагуляции позволяет сохранить зрительные функции пациентов.

Необходимо помнить, что при отсутствии компенсации диабета (HbA1c >10%) в препролиферативной или пролиферативной стадии ретинопатии сначала выполняют лазерную коагуляцию сетчатки в полном объеме и лишь затем медленно снижают гликемию.

Показаниями для проведения витрэктомии являются диабетический макулярный отек тракционного генеза, интенсивные и длительно не рассасывающиеся кровоизлияния в стекловидное тело, его фиброзные изменения, а также тракционная отслойка сетчатки.

Одним из современных методов лечения диабетического макулярного отека, резистентного к лазерокоагуляции, является сочетанное использование витрэктомии и интравитреальных введений ингибиторов VEGF [5]. Тем не менее, несмотря на положительные эффекты, этот метод лечения имеет ряд серьезных побочных явлений, которые могут быть местными (со стороны органов зрения): отслойка сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, окклюзия артерии сетчатки, эндофтальмит, а также системными: артериальная гипертензия, артериальные тромбоэмболии и т.д. Данный метод может сочетаться с проведением лазерной коагуляции сетчатки.

В России для лечения диабетического макулярного отека на данный момент зарегистрирован препарат ранибизумаб, который относится к ингибиторам VEGF. Ранибизумаб показан для использования при макулярном отеке со снижением зрения и толщиной сетчатки в макулярной зоне >300 мкм [6]. Ряд рандомизированных исследований продемонстрировал эффективность этого метода лечения. Так, в исследовании II фазы RESOLVE (Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema) интравитреальные инъекции ранибизумаба были проведены 151 больному с макулярным отеком. Лечение данным препаратом в течение 12 мес привело к улучшению остроты зрения и уменьшению толщины сетчатки в среднем на 194 мкм, тогда как в группе плацебо острота зрения ухудшилась, а толщина сетчатки уменьшилась лишь на 48 мкм (р<0,0001). Нежелательные побочные эффекты со стороны органов зрения наблюдались у 3% пациентов, получавших ранибизумаб, в группе плацебо этот показатель составил 2%. Частота возникновения системных серьезных побочных явлений (артериальная гипертензия, артериальные тромбоэмболии и др.) в группе ранибизумаба и плацебо составила 13,7 и 16,3% соответственно [7].

В исследовании READ-2 [Primary end point (6 months) results of the ranibizumab for edema of the mAcula in diabetes] изучали эффективность сочетанного использования ранибизумаба и лазерной коагуляции сетчатки в сравнении с обычной лазерной коагуляцией. В это исследование были включены больные с диабетическим макулярным отеком, которых разделили на 3 группы. В 1-й группе пациентам вводили 0,5 мг ранибизумаба в начале исследования и через 1, 3 и 5 мес. Пациентам 2-й группы выполняли фокальную лазерную коагуляцию сетчатки в начале исследования и, по показаниям, через 3 мес. Больные в 3-й группе получали комбинированное лечение: 0,5 мг ранибизумаба в сочетании с фокальной лазерной коагуляцией сетчатки. Максимальное улучшение остроты зрения и наибольшее уменьшение толщины сетчатки через 6 и 24 мес после начала лечения наблюдалось в группе ранибизумаба [8, 9].

При клинически значимом диабетическом макулярном отеке возможно интравитреальное введение стероидов, но эти препараты рекомендуются в качестве второй линии терапии.

Применение различных медикаментозных методов для профилактики и лечения ретинопатии (прием ангиопротекторов, антиоксидантов, витаминов и т.д.) малоэффективно и не рекомендуется.

Однако существуют данные о благоприятном влиянии фенофибрата на течение этого осложнения диабета. Фенофибрат является агонистом а-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (ppAr-а). Он используется для гиполипидемической терапии и способствует снижению уровня триглицеридов, а также общего холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности.

Механизм замедления прогрессирования ДР под действием фенофибрата более сложен, он не ограничивается снижением концентрации липидов в плазме крови. Было предложено несколько механизмов. Известно, что фенофибрат увеличивает уровни циркулирующего аполипопротеина А-1, который недавно был признан независимым защитным фактором развития ДР [10]. Кроме того, фенофибрат может иметь большое значение для регулирования липидного обмена внутри сетчатки, приводить к снижению липотоксичности и препятствовать образованию липидных депозитов [11].

Сообщалось также о нескольких других нелипидных механизмах, объясняющих механизм действия фенофибрата при ДР. К ним относятся антиапоптотическая, антиоксидантная, противовоспалительная и антиангиогенная активность, а также предотвращение нарушений сосудисто-ретинального барьера [12]. Кроме того, фенофиброевая кислота положительно влияет на микрососудистое русло, в том числе на сосуды сетчатки [5], что было продемонстрировано в крупных исследованиях. Так, исследование FIELD показало, что вследствие лечения фенофибратом (Трайкор) необходимость проведения лазерной коагуляции сетчатки снизилась на 31% [12]. При проведении другого исследования - ACCORD-EYE - оценивалось влияние ряда факторов на риск возникновения и прогрессирования ДР. Была проанализирована эффективность контроля гликемии, показателей артериального давления (АД) и применения терапии фенофибратом (Трайкор) в сочетании с симвастатином по сравнению с терапией симвастатином в комбинации с плацебо. Было обнаружено, что прием фенофиброевой кислоты снижает частоту прогрессирования ДР на 40%. При этом стоит отметить, что жесткий контроль гликемии уменьшил прогрессирование ретинопатии лишь на 33% и сопровождался увеличением частоты случаев смертельных гипогликемий, а также смертности от кардиоваскулярной патологии [13]. Таким образом, фенофибрат (Трайкор) препятствует прогрессированию ДР, и его можно использовать у пациентов с СД. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по атеросклерозу (EAS) по дислипидемии отмечено, что атеросклеротические изменения артерий сетчатки коррелируют с уровнями общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и аполипопротеина В, а также с наличием ишемической болезни сердца, а фенофибрат замедляет прогрессирование ДР [14]

Фенофибрат (Трайкор) - единственный препарат данной группы, который можно комбинировать со статинами. Фенофибрат, в отличие от статинов, метаболизируется под действием уридинглюкуронилтрансферазы (UGT) без участия цитохромов, и пути их метаболизма не пересекаются [15].

Коррекция состояния эндотелия и базальной мембраны сосудистой стенки - одно из наиболее перспективных направлений профилактики и терапии ДР на ранней стадии. В патогенезе ранних стадий ДР важное значение отводится нарушению синтеза гепарансульфата - гликозаминогликана (ГАГ), входящего в состав базальной мембраны и образующего активный поверхностный слой клеток эндотелия сетчатки. Снижение синтеза ГАГ приводит к дисфункции эндотелия и базальной мембраны сосудов сетчатки, что и обусловливает изменения глазного дна.

В последние годы появились данные о применении при ДР одного из препаратов группы ГАГ - сулодексида. Он оказывает комплексное ангиопротективное, антитромботическое и профибринолитическое воздействие. Фармакологические эффекты сулодексида позволили предположить целесообразность использования препарата при ДР.

Интерес представляют результаты исследования DRESS, завершенного в 2014 г. [16]. DRESS - рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором оценивали влияние сулодексида на состояние глазного дна у пациентов с непролиферативной ДР. В исследовании участвовало 130 пациентов. В течение 12 мес больные перорально получали сулодексид (500 ЛЕ/сут) или плацебо. Основная контрольная точка исследования - регресс твердых экссудатов, оцениваемый как снижение степени твердых экссудатов по крайней мере на 2 ступени по шкале ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) при фотографировании глазного дна. Результаты показали, что по окончании 12 мес лечения регресс твердых экссудатов сетчатки в группе пациентов, получавших сулодексид, был достоверно выше, чем в группе плацебо (39,0 против 19,3%, p=0,005). Был сделан вывод: терапия сулодексидом улучшает состояние глазного дна при непролиферативной ДР. Было также отмечено, что количество и степень выраженности побочных эффектов в группе сулодексида были сравнимы с таковыми в группе плацебо, что подтверждает высокий профиль безопасности препарата.

Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия (ДН) - специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация).

Это осложнение диабета развивается с одинаковой частотой у больных СД1 и 2 - 40-45%. Частота выявления ДН находится в прямой зависимости от длительности диабета. При СД2 течение нефропатии более мягкое.

Основой патогенеза ДН является внутриклубочковая гипертензия, возникающая из-за дисбаланса регуляции тонуса приносящей и выносящей артериол клубочка. Высокий уровень глюкозы крови вызывает метаболические нарушения в сосудистой стенке, способствует расширению приносящей артериолы. Подобными эффектами обладают также глюкагон, гормон роста и простациклин. Сужение просвета выносящей артериолы происходит под действием ангиотензина II, катехоламинов, эндотелина-1. В результате внутриклубочковой гипертензии повышается проницаемость стенок капилляров клубочков. В последующем формируются гломерулосклероз и хроническая почечная недостаточность (ХПН).

ДН характеризуется такими проявлениями, как протеинурия, артериальная гипертензия и прогрессирующая почечная недостаточность. Также возможно наличие анемии, электролитных и минеральных нарушений.

Развивающийся при СД нефротический синдром имеет следующие особенности:

■ массивные отеки могут развиться даже при умеренной гипоальбуминурии;

■ отечный синдром при СД резистентен к терапии мочегонными;

■ высокая протеинурия может сохраняться и при развитии ХПН.

При формулировке диагноза пациента с ДН необходимо указывать стадию хронической болезни почек (ХБП), которую определяют в зависимости от уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (см. таблицу) и уровню альбуминурии [2].

В качестве скрининга ДН используют расчет СКФ и определение уровня альбуминурии по соотношению альбумин/креатинин в разовой порции мочи. Данный результат должен быть подтвержден дважды от 3 до 6 мес.

Соотношение альбумин/креатинин ≤3 мг/ммоль является нормой (А1), увеличение данного показателя от 3 до 30 мг/ммоль является умеренным (А2). Значительное повышение соотношения альбумин/креатинин ≥30 мг/ммоль (А3). Скрининг проводится через 5 лет после дебюта СД1, у детей с СД1 старше 11 лет при длительности СД более 2 лет, в момент установления диагноза СД2, далее ежегодно, а также у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией [2, 17].

Лечение диабетической нефропатии

В первую очередь необходимы компенсация диабета и достижение целевых значений HbA1c, а также коррекция дислипидемии.

Комбинированная антигипертензивная терапия назначается для достижения целевого уровня АД (<130/80 мм рт.ст.). Препаратами выбора являются ингибиторы ангио-тензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецептора ангиотензина II (БРА).

БРА и иАПФ рекомендуются при умеренном повышении соотношения альбумин/креатинин, а также при выраженном повышении данного показателя (>30 мг/ммоль) и/или СКФ <60 мл/мин/1,73 м2. Нефропротективный эффект этих препаратов связан со снижением внутриклубочкового давления и не зависит от гипотензивного действия.

Пациентам с ДН рекомендуется ограничить потребление животного белка: <1,0 г на 1 кг идеальной массы тела в сутки при умеренной альбуминурии и <0,8 г на 1 кг идеальной массы тела в сутки при выраженной альбуминурии. Потребление соли при данной патологии также следует ограничить до 3 г/сут.

Необходимо также ограничить прием нефротоксических средств (аминогликозиды, нестероидные противовоспалительные препараты) и соблюдать осторожность при проведении рентгеноконтрастных процедур.

При необходимости проводят коррекцию анемии препаратами железа и средствами, стимулирующими эритропоэз.

При ХБП С4 при необходимости также проводят коррекцию гиперкалиемии и минерально-костных нарушений (с использованием препаратов витамина D).

При терминальной почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2) проводят гемодиализ, перитонеальный диализ или трансплантацию почки. Показаниями для проведения заместительной почечной терапии, помимо указанного снижения СКФ, являются олигурия, анурия с риском развития отека мозга и легких, выраженный полисерозит с риском развития тампонады сердца, тяжелый метаболический ацидоз и неконтролируемая гиперкалиемия, выраженный кожный зуд, гемморрагический диатез, неконтролируемая артериальная гипертензия, нарастание белково-энергетической недостаточности, энцефалопатия и когнитивные нарушения на фоне уремии.

Одним из направлений нефропротективной терапии является использование сулодексида, который представляет собой высокоочищенную смесь гликозаминогликанов, состоящую из низкомолекулярного гепарина (80%) и дерматансульфата (20%). Данный препарат препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенки и умеренно снижает их агрегационную функцию за счет стимуляции поступления из эндотелия в кровь простациклина, ослаблению продукции в лейкоцитах фактора активации тромбоцитов, а также стимуляции через NO образования в тромбоцитах цАМФ. Также к эффектам сулодексида относят способность стимулировать фибринолиз благодаря снижению активности в крови ингибитора активации плазминогена и повышения выхода из эндотелия тканевого активатора плазминогена [18]. Кроме того, сулодексид регулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и предотвращает физиологическое старение эндотелиальных клеток [19]. Комплексное применение сахароснижающей, гиполипидемической и антигипертензивной терапии в сочетании с сулодексидом оказывает нефропротективное действие [20]. По данным метаанализа, сулодексид снижает экскрецию альбумина с мочой и улучшает функцию почек у пациентов с ДН [21], при этом препарат наиболее эффективен в начальной стадии заболевания [22].

Также необходимо помнить, что при СД1 на фоне прогрессирования ХПН потребность в инсулине значительно падает (феномен Заброды). У здорового человека в почках расщепляется только 20% инсулина, а 80% в печени из-за его высокой концентрации в портальной крови. При подкожных инъекциях инсулина гормон сразу попадает в большой круг кровообращения и элиминируется примерно поровну печенью и почками. В результате время полужизни введенного инсулина увеличивается, и потребность в нем снижается по несколько единиц в день. Кроме того, свою роль при ХПН играет уменьшение мышечной массы, приводящее к уменьшению мест связывания инсулина. Таким образом, ХПН является фактором риска гипогликемий.

Диабетическая невропатия

Диабетическая невропатия - это комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате СД.

Классификация диабетической невропатии.

Диффузная невропатия:

1. Дистальная:

■ сенсорная (преимущественное поражение тонких нервных волокон);

■ моторная (преимущественное поражение толстых нервных волокон);

■ сенсомоторная (смешанная).

2. Автономная (вегетативная) невропатия:

■ кардиоваскулярная;

■ гастроинтестинальная;

■ урогенитальная.

Мононевропатия (мононевриты различной локализации):

1. Изолированные поражения черепно-мозговых или периферических нервов.

2. Мононевриты различной локализации (в том случае, если полиневропатия исключена).

Радикулопатия или полирадикулопатия:

1. Радикулоплексопатия (пояснично-крестцовая полирадикулопатия, проксимальная моторная амиелотрофия).

2. Грудная радикулопатия.

В основе патогенеза лежат поражение аксонов и демиелинизация нервных волокон. Основной патогенетический фактор - хроническая гипергликемия. Уже при умеренном нарушении гликемического контроля возникают ранние метаболические аксональные (безмиелиновые) нарушения в нервах [23]. Постоянная гипергликемия приводит к активации полиолового шунта (нарушение обмена фруктозы) и накоплению сорбита и фруктозы, повышая осмолярность межклеточного пространства и вызывая отек нервной ткани. Также нарушается проведение нервного импульса за счет снижения синтеза компонентов клеточных мембран и гликолизирования белков нервных волокон (миелина и тубулина), приводящего к демиелинизации. Прямое цитотоксическое действие глюкозы проявляется усилением окислительного стресса и накоплением свободных радикалов.

Определенную роль играют изменения vasa nervorum, из-за которых происходит нарушение кровоснабжения нервных волокон.Так, под влиянием конечных продуктов гликирования увеличивается продукция моноцитами провоспалительных цитокинов. Кроме того, происходят повреждение эндотелия и дегенерация перицитов, которые играют важную роль в регуляции гематоневрального барьера. Утолщение базальной мембраны приводит к сужению просвета сосудов и, как следствие, к нарушению микроциркуляции. Таким образом, изменения микрососудистого русла играют определенную роль в развитии диабетической невропатии.

Дистальная невропатия. Наиболее часто встречается смешанная форма - сенсомоторная. Ее клинические проявления обусловлены как чувствительными, так и двигательными нарушениями. Раньше других выявляются нарушения вибрационной чувствительности. Другими частыми симптомами невропатии являются парастезии, проявляющиеся ощущением ползания мурашек и онемением. Пациенты предъявляют жалобы на зябкость ног, несмотря на то что на ощупь они теплые. Это позволяет проводить дифференциальную диагностику полиневропатии и ишемических изменений, когда нижние конечности становятся холодными на ощупь. Для диабетической полиневропатии характерен синдром "беспокойных ног", проявляющийся усилением парестезий в покое, когда пациенты реагируют даже на прикосновение одеяла. Отличительной особенностью болей в ногах при данном осложнении, в отличие от облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей, является уменьшение болей при ходьбе. Снижение всех видов чувствительности проявляется по типу "чулок" и "перчаток". Моторные нарушения клинически проявляются мышечной слабостью и атрофией мышц.

Нарушение трофической иннервации приводит к дегенеративным изменениям кожи, костей, сухожилий. Нарушаются координация и ходьба, что приводит к перераспределению нагрузки на суставы стопы. В результате развивается деформация стопы, появляется ее отечность. Указанные изменения объединяются термином "синдром диабетической стопы".

Скрининг на невропатию необходимо проводить ежегодно всем пациентам с СД2 независимо от наличия специфических жалоб и пациентам с СД1 при длительности заболевания более 5 лет.

Диагностика диабетической невропатии включает сбор жалоб, осмотр и оценку периферической чувствительности.

Для ранней диагностики невропатии важное значение имеет определение тактильной и вибрационной чувствительности при помощи монофиламента и камертона. Снижение указанных видов чувствительности позволяет выявить пациентов с риском возникновения язвы стопы.

Для выявления моторной невропатии используют электронейромиографию.

Лечение диабетической невропатии

Оптимальный контроль гликемии - основной компонент профилактики и этиопатогенетической терапии [24].

В качестве медикаментозной терапии используют антидепрессанты, противосудорожные препараты, а также препараты для местного применения (капсаицин, лидокаин).

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин) применяют для уменьшения болевого синдрома, однако их применение ограничено из-за высокой частоты нежелательных явлений. В связи с этим более предпочтительно использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин 60-120 мг/сут) - в этом случае частота нежелательных реакций ниже.

Для лечения невропатической боли используются противосудорожные препараты (габапентин, прегабалин, карбамазепин). Карбамазепин назначают по 200 мг 2-4 раза в сутки. Однако этот препарат обладает выраженным седативным действием. Прегабалин начинают назначать по 75 мг 2 раза в сутки, через несколько дней дозу увеличивают до 300 мг/сут, максимальная суточная доза - 600 мг. Средняя суточная доза габапентина составляет 300-3600 мг/сут. Начинают прием препарата с начальной дозы 300 мг, постепенно увеличивая до необходимой (ориентируются на ощущения пациента).

Существуют данные о положительном эффекте применения препаратов а-липоевой кислоты у больных с диабетической невропатией. α-Липоевая кислота применяется с лечебной целью для снижения окислительного стресса. На фоне лечения у больных диабетом происходит подавление перекисного окисления липидов и улучшение кровотока в микрососудистом русле. По данным литературы, применение а-липоевой кислоты приводит к уменьшению симптомов диабетической невропатии и улучшению качества жизни пациентов [25, 26]. В клинической практике предложена схема применения α-липоевой кислоты, включающая внутривенное введение 600 мг препарата в течение 5-15 сут с последующим приемом внутрь по 600 мг в течение 2-4 мес [24].

Еще одним вариантом патогенетической терапии является прием витаминов группы В - тиамина и пиридоксина. Механизм действия тиамина заключается в торможении гликолиза и ослабления токсического эффекта гипергликемии. Тиамин и тиаминпирофосфат (его активный метаболит) препятствуют развитию невропатии, а в случае уже имеющегося поражения нервных волокон способствуют его регрессу. Тиамин активирует транскетолазу, благодаря чему блокируются основные пути повреждения эндотелия за счет гипергликемии и улучшается микроциркуляция. Применение пиридоксина при лечении невропатии обусловлено тем, что он оказывает модулирующее влияние на синтез нейромедиаторов, которые контролируют проявления депрессии и восприятие боли. Их назначают в виде инъекций с последующим переходом на прием таблетированных форм в течение месяца [24, 26].

Автономная невропатия

Кардиоваскулярная форма. Наиболее рано поражается блуждающий нерв, так как он - самый длинный из всех нервов, иннервирующих сердце. В результате преобладает влияние симпатической нервной системы и развивается тахикардия покоя. Снижается адаптация к физическим нагрузкам, из-за чего возникают ортостатическя гипотензия, синкопальные состояния и физиологическая дыхательная аритмия. Данная форма автономной невропатии достаточно распространена среди пациентов с СД1.

Факторами риска развития кардиоваскулярной формы автономной невропатии могут быть высокие цифры гликированного гемоглобина, гипергликемия, вариабельность гликемии на протяжении суток, частые гипогликемические состояния, а также другие поздние осложнения СД, ожирение, курение, длительность СД, возраст пациента. Так, А.Ф. Гарипова и соавт. (2013) доказали влияние высокого уровня гликемии на процессы реполяризации миокарда. У пациентов с СД2 обнаружено увеличение интервала Q-T, которое может быть связано с увеличением симпатической иннервации миокарда и дисфункцией ионных каналов в мембране кардиомиоцитов [27].

Диагностика

1. Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) при медленном глубоком дыхании. При прогрессировании недостаточности парасимпатического влияния на сердце исчезает ускорение числа сердечных сокращений на вдохе и урежение их на выдохе.

2. Проба Вальсальвы. В норме повышение внутрилегочного давления, которое возникает при натуживании пациента, приводит к увеличению ЧСС. При автономной кардиоваскулярной невропатии этого не происходит. Для диагностики на электрокардиограмме определяют наибольший и наименьший интервал R-R. Отношение максимального интервала R-R к минимальному <1,20 свидетельствует об автономной невропатии.

3. Ортостатическая проба. Пациенту в положении лежа на спине в течение 10 мин измеряют АД. После этого больной встает, и ему вновь измеряют АД через 2 мин. Падение АД на ≥20 мм рт.ст. считается патологическим.

Гастроинтестинальная форма. Основное проявление данной формы автономной невропатии - гастропарез, из-за него опорожнение желудка может быть как быстрым, так и медленным. Соответственно, скорость всасывания углеводов и их объем неопределенно варьируют, усложняя адекватный подбор инсулинотерапии. Развивается диабетическая энтеропатия. Также выявляются атония пищевода, дисфагия, чередование диареи и запоров, слюнотечение, дискинезия желчных путей.

При атонии желудка применяют домперидон, метоклопрамид, прозерин, при энтеропатии (диарее) - лоперамид. Возможен прием антибактериальных средств.

Урогенитальная форма характеризуется атонией мочеточников, мочевого пузыря, стазом мочи, склонностью к развитию мочевых инфекций, эректильной дисфункцией. Для лечения данной формы используют прозерин.

Синдром диабетической стопы

Синдром диабетической стопы (СДС) объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, костно-суставного аппарата стопы, представляющие непосредственную угрозу для развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы.

Выделяют 3 основные формы СДС:

1. Невропатическая форма:

■ трофическая язва стопы;

■ диабетическая нейроостеоартропатия (стопа Шарко).

2. Ишемическая форма.

3. Нейроишемическая (смешанная) форма.

Невропатическая форма - самая частая, регистрируется

до 60-70% случаев. В 15-20% случаев выявляется смешанная форма СДС, в 3-7% - ишемическая.

Патогенез СДС связан с дефицитом трофической иннервации, который приводит к гипотрофии кожи, костей, связок, сухожилий, мышц. В результате развивается деформация стопы с перераспределением опорной нагрузки и ее преобладанием на отдельных участках. На этих участках развивается гиперкератоз, кожа становится сухой, легко трескается. Из-за нарушения болевой чувствительности больной может не заметить образования ранок на этих местах. Также у больных диабетом нарушается тонус сосудов, открываются артериовенозные шунты. Развивается феномен обкрадывания и гипоперфузии.

Наличие язвенных дефектов на стопах - основное проявление при СДС. Клиническая картина невропатической формы СДС обусловлена симптомами полиневропатии: нарушаются все виды чувствительности, происходит снижение коленного и ахиллового рефлекса. Как правило, при осмотре выявляют деформации пальцев и свода стопы. Язвы чаще всего безболезненные и окружены гиперкератозом, который является патогномоничным проявлением данной формы СДС. Наиболее частым местом локализации язв являются места наибольшего давления на стопе (подошвенная часть стопы, пальцы), а также места трения.

Ишемическая форма СДС более характерна для пациентов старше 45 лет, в основном с СД2. У таких пациентов, как правило, регистрируются сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия и др. Язвенные дефекты болезненные, так как чувствительность на стопах при этой форме СДС, как правило, сохранена. Цвет кожи стоп бледный или цианотичный, стопа холодная на ощупь. Пульсация артерий стоп снижена или отсутствует. Вокруг язвенного дефекта кожа истончена, возможно образование сухого некроза в виде струпа. Локализуются ишемические язвы в акральных отделах стопы: на пятке или на кончиках пальцев.

Нейроишемическая форма СДС проявляется сочетанием вышеуказанных симптомов.

Профилактика СДС: адекватный гликемический контроль, обучение пациента правилам ухода за ногами и выбору обуви, раннее выявление больных из группы риска СДС, регулярный осмотр в кабинете диабетической стопы.

Лечение синдрома диабетической стопы

1. Достижение оптимального гликемического контроля.

2. Системное применение антибиотиков при обнаружении инфицированной язвы.

3. Разгрузка пораженной конечности обязательна в случае невропатической и смешанной формы СДС. При ишемической форме после заживления язвы необходима ходьба для развития коллатерального кровообращения.

4. Местная обработка язвы.

5. Удаление участков гиперкератоза.

6. Ношение специальной обуви.

7. При ишемической форме СДС - проведение реконструктивных операций на сосудах пораженной конечности для восстановления кровотока.

Также при лечении ишемической и невропатической формы СДС применяют сулодексид. Его использование в составе комплексной терапии способствует более быстрому заживлению язвенных дефектов, уменьшению частоты их рецидивирования при долгосрочном наблюдении, а также предотвращению ампутаций [20] и сокращению сроков пребывания в стационаре [28].

Заключение

Таким образом, микрососудистые осложнения СД являются серьезной проблемой, так как они снижают качество жизни пациентов. В основе патогенеза данных осложнений лежит хроническая гипергликемия, и в связи с этим основным аспектом профилактики хронических осложнений СД является достижение целевого уровня гликемического контроля. Важен скрининг пациентов с СД для раннего выявления поражения органов-мишеней и начала соответствующей терапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Асфандиярова Н.С. Факторы риска смерти при сахарном диабете // Клин. мед. 2016. Т. 94, № 9. С. 697-700.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М. : УП ПРИНТ, 2019. 212 с.

3. Латыпова Э.А., Ямлиханов А.Г., Алиева Н.М. Эффективность лечения офтальмологических осложнений у больных сахарным диабетом в городском офтальмологическом центре г. Уфы // Медицинский вестник Башкортостана. 2018. Т.13, № 1 (73). С. 36-39.

4. Rajalakshmi R., Prathiba V., Mohan V. Does tight control of systemic factors help in the management of diabetic retinopathy? // Indian J. Ophthalmol. 2016. Vol. 64, N 1. P. 62-68.

5. Мкртумян А.М., Шадричев Ф.Е. Диабетическая ретинопатия: можно ли предотвратить слепоту? // Эффективная фармакотерапия. 2014. № 46. С. 32-41.

6. Коненков В.И., Климонтов В.В., Черных В.В., Тян Н.В. Анти-VEGF препараты в лечении диабетического макулярного отека // Сахарный диабет. 2013. № 4. С. 78-84.

7. Massin P., Bandello F., Garweg J.G. et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, N 11. P. 2399-2405.

8. Nguyen Q.D., Shah S.M., Heier J.S. et al. Primary end point (six months) results of the ranibizumab for edema of the mAcula in diabetes (READ-2) study // Ophthalmology. 2009; Vol. 116, N 11. P. 21752181.

9. Nguyen Q.D., Shah S.M., Khwaja A.A. et al. Two-year outcomes of the ranibizumab for edema of the macula in diabetes (READ-2) study // Ophthalmology. 2010. Vol. 117, N 11. P. 2146-2151.

10. Sasongko M.B., Wong T.Y., Nguyen T.T. et al. Serum apolipoproteins Al and В are stronger biomarkers of diabetic retinopathy than traditional lipids // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. P. 474-479.

11. Simo R., Hernandez C. Fenofibrate for diabetic retinopathy // Lancet. 2007. Vol. 370. P.1667-1668.

12. Wong T.Y., Simo R., Mitchell P. Fenofibrate - a potential systemic treatment for diabetic retinopathy? // Am. J. Ophthalmol. 2012. Vol. 154, N 1. P. 6-12.

13. Chew E.Y., Ambrosius W.T., Davis M.D. et al. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, N 3. P. 233-244.

14. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk // Eur. Heart J. 2019. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.

15. Franssen R., Vergeer M., Stroes E.S, Kastelein J.J. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11, N 2. P. 89-94.

16. Song J.H., Chin H.S., Kwon O.W., Lim S.J. et al. Effect of sulodexide in patients with non-proliferative diabetic retinopathy: diabetic retinopathy sulodexide study (DRESS) // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2015. Vol. 253, N.6. P. 829-837.

17. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я. идр. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 81-88.

18. Батюшин М.М., Галушкин А.А., Литвинов А.С. и др. Место суло-дексида в ренопротективной терапии больных с хронической болезнью почек // Медицинский вестник Юга России. 2012. № 1. С. 72-73.

19. Masola V., Zaza G., Onisto M. еt al. Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects // Int. Angiol. 2014. Vol. 33, N 3. P. 243-254.

20. Онучин С.Г., Онучина Е.Л., Поздняк О.А. и др. Комплексная терапия пациентов с синдромом диабетической стопы и диабетической нефропатией с использованием сулодексида: закрепление результата // Практическая медицина. 2015. Т. 86, № 1. С. 107-113.

21. Shang H.X., Zhao J.Y., Shen X. et al. The efficacy and safety of sulodexide in patients with diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials // Int. J. Clin. Exp. Med. 2016. Vol. 9, N. 7. P. 12481-12491.

22. Coccheri S., Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment // Drug Des. Devel. Ther. 2014. Vol. 8. P. 49-65.

23. Сучкова О.В., Рудниченко В.А., Гурфинкель Ю.И. Оценка взаимосвязи микроциркуляторных нарушений и диабетической полиневропатии при сахарном диабете типа 2. Фактор гипергликемии в развитии сосудистых и невральных расстройств // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 104-113.

24. Левин О.С., Чимагомедова А.Ш., Ганькина О.А. Препараты витаминов группы В в лечении диабетической полиневропатии // Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2017. № 3. С. 21-26.

25. Agathos E., Tentolouris A., Eleftheriadou I. et al. Effect of a-lipoic acid on symptoms and quality of life in patients with painful diabeticneu-ropathy // J. Int. Med. Res. 2018. Vol. 46, N 5. P. 1779-1790.

26. Varkonyi T., Korei A., Putz Z. et al. Advances in the management of diabetic neuropathy // Minerva Med. 2017. Vol. 108, N 5. P. 419-437.

27. Гарипова А.Ф., Сайфутдинов Р.Г., Вагапова Г.Р. Клиническое значение мониторирования уровня гликемии и ЭКГ у больных сахарным диабетом и стабильной стенокардией // Дневник казанской медицинской школы. 2013. Т. 1, № 1. С. 86-87.

28. Кривощеков Е. П., Ельшин Е. Б., Романов В. Е. Результаты лечения синдрома диабетической стопы современными перевязочными средствами // Таврический медико-биологический вестник. 2017. Т. 20, № 3. С. 146-150.

References

1. Asfandiyarova N.S. Risk factors for death in diabetes mellitus. Klinicheskaya meditsina [Clinical Medicine]. 2016; 94 (9): 697-700. (in Russian)

2. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes. Moscow: UP PRINT, 2019: 212 p. (in Russian)

3. Latypova E.A., Yamlikhanov A.G., Alieva N.M. Efficiency of treatment of diabetic patients with ocular complications at the ophthalmic center in Ufa. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Medical Bulletin of Bashkortostan]. 2018; 13 (1): 36-9. (in Russian)

4. Rajalakshmi R., Prathiba V., Mohan V. Does tight control of systemic factors help in the management of diabetic retinopathy? Indian J Ophthalmol. 2016; 64 (1): 62-8.

5. Mkrtumyan A.M., Shadrichev F.E. Diabetic Retinopathy: Is Prevention of Blindness Possible? Effektivnaya farmakoterapiya [Effective pharmacotherapy]. 2014; 46: 32-41. (in Russian)

6. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Chernykh V.V., Tyan N.V. Anti-VEGF agents in the treatment of diabetic macular edema. Sakharnyi diabet [Diabetes Mellitus]. 2013; 4: 78-84. (in Russian)

7. Massin P., Bandello F., Garweg J.G., et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care. 2010; 33(11): 2399-405.

8. Nguyen Q.D., Shah S.M., Heier J.S., et al. Primary end point (six months) results of the ranibizumab for edema of the mAcula in diabetes (READ-2) study. Ophthalmology. 2009; 116 (11): 2175-81.

9. Nguyen Q.D., Shah S.M., Khwaja A.A., et al. Two-year outcomes of the ranibizumab for edema of the macula in diabetes (READ-2) study. Ophthalmology. 2010; 117 (11): 2146-51.

10. Sasongko M.B. WongT.Y. Nguyen T.T., et al. Serum apolipoproteins Al and В are stronger biomarkers of diabetic retinopathy than traditional lipids. Diabetes Care. 2011; 34: 474-9.

11. Simo R. Hernandez C. Fenofibrate for diabetic retinopathy. Lancet 2007; 370: 1667-8.

12. Wong T.Y., Simo R., Mitchell P. Fenofibrate - a potential systemic treatment for diabetic retinopathy? Am J Ophthalmol. 2012; 154 (1): 6-12.

13. Chew E.Y., Ambrosius W.T., Davis M.D., et al. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010; 363 (3): 233-44.

14. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455

15. Franssen R., Vergeer M., Stroes E.S., Kastelein J.J. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab. 2009; 11 (2): 89-94.

16. Song J.H., Chin H.S., Kwon O.W., Lim S.J., et al. Effect of sulo-dexide in patients with non-proliferative diabetic retinopathy: diabetic retinopathy sulodexide study (DRESS). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015; 253 (6): 829-37.

17. Shestakova M.V., Shamkhalova M.Sh., Yarek-Martynova I.Ya., et al. Diabetes mellitus and chronic kidney disease: achievements, unsolved problems and treatment prospects. Sakharnyi diabet [Diabetes Mellitus]. 2011; 1: 81-8. (in Russian)

18. Batyushin M.M., Galushkin A.A., Litvinov A.S., et al. Place of sulo-dexide in renoprotective therapy of patients with chronic kidney disease. Meditsinskii vestnik Yuga Rossii [Medical Bulletin of the South of Russia]. 2012; 1: 72-3. (in Russian)

19. Masola V., Zaza G., Onisto M., et al. Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects. Int Angiol. 2014; 33 (3): 243-54.

20. Onuchin S.G., Onuchina E.L., Pozdnyak O.A., et al. Complex therapy of patients with diabetic foot syndrome and diabetic nephropathy using sulodexide: fixing the result. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2015; 86 (1): 107-13. (in Russian)

21. Shang H.X., Zhao J.Y., Shen X., et al. The efficacy and safety of sulodexide in patients with diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Clin Exp Med. 2016; 9 (7): 12481-91.

22. Coccheri S., Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 49-65.

23. Suchkova O.V., Rudnichenko V.A., Gurfinkel' Yu.I. Assessment of the relationship between microcirculatory disorders and diabetic polyneuropathy in type 2 diabetes mellitus. The factor of hyperglycemia in the development of vascular and neural disorders. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2017; 4:104-13. (in Russian)

24. Levin O.S., Chimagomedova A.Sh., Gan'kina O.A. Preparations of group vitamins in the treatment of diabetic polyneuropathy. Sovremen-naya terapiya v psikhiatrii i nevrologii [Modern Therapy in Psychiatry and Neurology]. 2017; 3: 21-6. (in Russian)

25. Agathos E., Tentolouris A., Eleftheriadou I., et al. Effect of a-lipoic acid on symptoms and quality of life in patients with painful diabeticneu-ropathy. J Int Med Res. 2018; 46 (5): 1779-90.

26. Varkonyi T., Korei A., Putz Z., et al. Advances in the management of diabetic neuropathy. Minerva Med. 2017; 108 (5): 419-37.

27. Garipova A.F., Saifutdinov R.G., Vagapova G.R. Clinical importance of monitoring the level of glycemia and ECG in patients with diabetes mellitus and stable angina. Dnevnik kazanskoi meditsinskoi shkoly [Diary of Kazan Medical School]. 2013; 1 (1): 86-7. (in Russian)

28. Krivoshchekov E. P., Elshin E. B., Romanov V. E. The results of treatment of diabetic foot syndrome modern dressings. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik [Tauride Medical and Biological Bulletin]. 2017; 20 (3): 146-50. (in Russian)