Комбинированная терапия на старте сахарного диабета типа 2 - время действовать

Резюме

Распространенность и численность пациентов с сахарным диабетом неуклонно увеличивается во всем мире. Основной контингент составляют больные сахарным диабетом типа 2, многие из них уже при установлении диагноза имеют осложнения и коморбидные состояния. К приоритетным задачам современной медицины относятся стратегия и определение тактики лечения пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, сахароснижающая терапия, комбинированная терапия, фиксированная комбинация метформина и ингибитора ДПП-4

Для цитирования: Кондратьева Л.В. Комбинированная терапия на старте сахарного диабета типа 2 - время действовать // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 55-63. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14007

Сахарный диабет (СД), бесспорно, представляет проблему мирового значения. И какие бы усилия за последние десятилетия не предпринимались, заболевание неуклонно продолжает распространяться, достигая в разных странах от 5 до 12%. Из года в год, изо дня в день фиксируются новые случаи СД. До 80-95% общей численности пациентов с СД составляют больные СД типа 2 (СД2). По данным Международной диабетической федерации (IDF), наиболее выраженная распространенность и большая численность пациентов наблюдаются в развивающихся странах, что во многом связано с характером питания, низкой физической активностью с последующим развитием избыточной массы тела и ожирения. В экономически развитых странах СД2 также занимает одну из доминирующих позиций. Как предполагают эксперты IDF, опираясь на результаты проспективных исследований, численность пациентов с СД к 2045 г. может увеличиться почти на 50% и составить 629 млн человек [1].

Несмотря на то что за последние годы достигнуты значительные успехи в области диабетологии, особенно при изучении патогенетических основ развития СД2, разработке и создании высоких технологий по производству современных инновационных сахароснижающих препаратов для лечения пациентов, а также стремительно совершенствующиеся на основе доказательной медицины стандарты оказания медицинской помощи больным СД, к сожалению, достигнуть целевых параметров метаболического контроля удается далеко не всем пациентам. По данным IDF, только 14% пациентов во всем мире достигают целевых параметров гликированного гемоглобина (HbA1c), артериального давления (АД), липидов и не курят. Неутешительные данные приводят также эксперты США: анализ национального опроса 2677 человек, проведенного с 2007 по 2014 г. с целью оценки здоровья и питания, выявил, что доля пациентов с СД, достигших уровня HbA1c<7%, уменьшилась на 1,3% по сравнению с предыдущим анализом, а доля пациентов с уровнем HbA1c>9%, наоборот, увеличилась с 12,6 до 15,5% [2].

Результаты метаанализа 24 исследований, проведенных в 20 странах (Европа, США, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия и др.) с участием 369 251 пациента, также продемонстрировали довольно низкий в процентном отношении уровень достижения основных целевых параметров метаболизма (рис. 1) [3]. Поэтому СД по-прежнему остается чрезвычайно актуальной и сложной проблемой современной медицины, которую победить пока не представляется возможным.

Учитывая общность патогенетических механизмов, оказывающих одновременно повреждающее воздействие как на панкреатические клетки, так и на наиболее уязвимые для этого заболевания клетки других органов и, соответственно, способствующих прогрессирующему снижению функциональной активности β-клеток и формированию осложнений СД2, сегодня как никогда остро встает вопрос о более ранней и качественной нормализации нарушенных процессов метаболизма, но еще более важно их долговременное удерживание в целевых параметрах.

К сожалению, в момент установления диагноза врачам часто приходится констатировать у пациентов наличие тех или иных осложнений СД2. Осложнения СД2, равно как и коморбидные состояния, развиваются задолго до установления диагноза, поэтому очень важно, а вернее, необходимо в клинической практике улучшить диагностику заболевания, речь прежде всего о ранней диагностике СД. На рис. 2 показано, что более чем за 15 лет относительный риск инфаркта миокарда и инсульта возрастает в 2 раза, а к моменту установления диагноза СД2 - более чем в 5 раз [4]. Как известно, инфаркт миокарда служит одной из причин летального исхода. По данным IDF, более 60% пациентов с СД2 имеют сердечно-сосудистые факторы риска. Среди этой когорты пациентов повышение АД наблюдается у 70-80%, примерно у 85% пациентов выявляют избыточную массу тела, у 65% - повышение уровня холестерина в крови. Летальность у большинства пациентов с СД2 связана с атеросклеротическими поражениями коронарных, церебральных и периферических сосудов [5-8]. Как констатирует IDF, смертность пациентов с СД2 за 2015-2017 гг. снизилась на 1 млн человек, главным образом за счет летальности от всех причин и сердечно-сосудистых в том числе. Но если обратить внимание на рис. 3, то снижение действительно отчетливо видно, однако смертность пациентов с СД2 продолжает превосходить таковую по сравнению с пациентами без СД2. Основополагающими факторами повышенного риска кардиоваскулярной смертности пациентов с СД2 служат гипергликемия, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, артериальная гипертензия, курение [9].

Современный подход к управлению СД2, учитывая сложный многофакторный генез и прогрессирующий характер заболевания, определяет необходимость более ранней интенсификации медикаментозной терапии, буквально с момента установления диагноза, а также своевременную ее оптимизацию с целью долговременного и стойкого поддерживания гликемического контроля, что в конечном итоге должно способствовать снижению риска развития и прогрессирования диабетических осложнений.

В настоящее время СД2 включает 11 патогенетических звеньев, но вместе с этим основополагающими патофизиологическими характеристиками заболевания служат инсулинорезистентность и дисфункция р-клеток различной степени выраженности. При решении вопроса о выборе той или иной группы сахароснижающих препаратов мы опираемся на персонифицированный подход к управлению заболеванием, учитывая эффективность и безопасность лекарственного средства, переносимость, влияние на массу тела, минимизацию риска гипогликемии, удобство применения, стоимость, а также такие факторы, как возраст, ожидаемая продолжительность жизни, коморбидные и другие сопутствующие заболевания [10, 11]. Сегодня нам приходится заниматься лечением не одного, а сразу нескольких заболеваний, учитывая общность патогенетических механизмов развития СД2 и, в частности, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Клинический случай

Пациентка М., 44 года, обратилась с жалобами на периодически возникающую жажду, повышенный аппетит.

Анамнез заболевания: СД2 установлен 3 года назад при диспансерном обследовании: гликемия натощак составила 9,4 ммоль/л, уровень HbA1c - 8,0%. Пациентке был назначен метформин в дозе 850 мг 2 раза в день, в последующем доза увеличена до 2000 мг/сут.

Анамнез жизни: образование среднее, замужем, имеет 2 детей, работает бухгалтером. Наследственность: у бабушки по линии матери СД2 установлен в возрасте 58 лет. У матери артериальная гипертензия с 54 лет. У отца ишемическая болезнь сердца.

Перенесенные заболевания: детские инфекции.

Физикальный осмотр: рост - 168 см, масса тела - 75 кг, индекс массы тела - 26,5 кг/м2, обхват талии - 79 см. Со слов пациентки, правильный режим питания, соблюдать не всегда получается. Кожные покровы обычной окраски, обычной влажности, отеков нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 74 в минуту. АД - 125 и 80 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, ритм дыхания - 16 в минуту. Язык чистый, суховат, десны рыхлые отечные, со слов пациентки, иногда кровоточат (явления пародонтоза). Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого (поколачивания) с обеих сторон отрицательный. Щитовидная железа при пальпации не увеличена, подвижная, безболезненная, узловые образования пальпаторно не определяются.

Данные лабораторного исследования: клинический анализ в норме; клинический анализ мочи: без особенностей.

Биохимический анализ крови: общий белок - 72 г/л, глюкоза - 8,7 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза - 32 Ед/л, аланинаминотрансфераза - 34 Ед/л, мочевина - 5,1 ммоль/л; креатинин - 88 мкмоль/л; липиды: общий холестерин - 4,2 ммоль/л; холестерин липопротеинов низкой плотности - 2,6 моль/л; холестерин липопротеинов высокой плотности - 1,23 ммоль/л, общий кальций - 2,1 ммоль/л, натрий - 138 ммоль/л; скорость клубочковой фильтрации -86 мл/мин на 1,73 м2, HbA1c - 7,8%. Данные электрокардиограммы: ритм синусовый, ЧСС - 74 в минуту.

Ультразвуковое исследование брюшной полости: признаков неалкогольной жировой болезни печени не обнаружено.

Консультация офтальмолога: изменений на глазном дне не выявлено.

В настоящее время пациентка принимает метформин 2000 мг/сут.

Поскольку диагноз СД2 установлен пациентке 3 года назад, необходимо разобраться в причинах недостижения целевого гликемического контроля. Прежде всего следует обратить внимание на наследственность пациентки по СД2 и ССЗ. Пациентка, с учетом характера работы, ведет малоподвижный образ жизни. В воскресные дни занимается домашним хозяйством, физическая активность низкая. Уровень HbA1c - 7,6%, а следовательно гликемия колеблется в пределах 9-11 ммоль/л. В первую очередь необходимо определить индивидуальный целевой уровень HbA1c для пациентки, а также оценить степень сердечно-сосудистого риска (табл. 1).

При определении целевого параметра HbA1c разделение на молодой, средний и пожилой возраст в большей степени условно, поскольку не всегда паспортный возраст совпадает с биологическим. У нашей пациентки, согласно клиническим составляющим, целевой уровень HbA1c не должен превышать 6,5%.

В настоящее время при выборе антигипергликемической терапии неотъемлемой частью становится оценка у пациентов с СД сердечно-сосудистого риска. В 2019 г. Европейское общество кардиологов (ESC) в содружестве с Европейской ассоциацией эндокринологов (EASD) разработали классификацию по степени оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД на основании сопутствующих заболеваний и длительности СД (табл. 2) [12]. Все представленные в табл. 2 факторы, как известно, способствуют развитию ССЗ. А основные задачи по управлению СД2 сегодня как раз и заключаются в снижении сердечно-сосудистых рисков, развития и прогрессирования ССЗ, смертности. Далеко не всегда пациенты с СД знают о наличии у них тех или иных факторов сердечно-сосудистого риска. По данным IDF, в европейских странах при опросе 5459 пациентов с СД2 о том, что они думают и знают о риске развития ССЗ, ответы получены самые разные. К моменту опроса 11% пациентов перенесли инфаркт миокарда, 60% хотели бы узнать больше о факторах риска, 73% предполагали, что у них есть риск ССЗ, а 40% ничего не знали, поскольку эта проблема никогда не обсуждалась с лечащим врачом.

Нашу пациентку, учитывая длительность СД2 менее 10 лет и отсутствие дополнительных факторов риска, можно отнести к категории умеренного сердечно-сосудистого риска. Итак, мы определили целевой уровень HbA1c (<6,5%) и категорию сердечно-сосудистого риска (умеренный риск).

В современных клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов указывается на возможность назначения одного или комбинации сахароснижающих препаратов, в зависимости от исходного уровня целевого HbA1c. В частности, в качестве стартовой терапии пациентам с СД2 и уровнем HbA1c, превышающим целевой показатель на 1,0-2,5%, рекомендуется двухкомпонентная терапия, воздействующая на разные механизмы развития гипергликемии, предпочтительно с низким риском гипогликемии. Например, возможна комбинация метформина с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), или с ингибитором глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), или с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2).

В период установления диагноза уровень HbA1c у нашей пациентки составлял 8%, поэтому более целесообразно было уже 3 года назад начать лечение с комбинированной терапии. Либо при отсутствии целевого достижения HbA1c через 3-6 мес после начала лечения врач должен был преддожить пациентке перейти на двухкомпонентную терапию. К сожалению, ступенчатый подход в лечении СД2 является наиболее распространенной тактикой. Медиана времени до интенсификации терапии при HbA1c>7% достигает порой от 2 до 7 лет и более [13]. Подобная практика, как известно, сопровождается длительными периодами гипергликемии (глюкозотоксичности) и отсутствием достижения оптимального целевого гликемического контроля. Результаты исследований в условиях клинической практики, проведенных в Великобритании, показали, что отсрочка интенсификации терапии у пациентов с уровнем HbA1c>7% в течение года в значительной степени повышала риск развития ССЗ через 5 лет (инфаркта миокарда на 67%, инсульта - на 51%, сердечной недостаточности - на 64%) [14].

В исследовании VERIFY (ViLdagLiptin Efficacy in combination with metformin for early treatment of type 2 diabetes) продемонстрировано более эффективное достижение и длительное удерживание достигнутого гликемического контроля при стартовой комбинированной терапии (метформин + ингибитор ДПП-4) по сравнению с монотерапией метформином, особенно на начальном этапе лечения, независимо от исходного уровня HbA1c, возраста, пола, функции почек. К окончанию исследования, как показал анализ, отмечалась тенденция к снижению числа сердечно-сосудистых событий при стартовой комбинированной терапии по сравнению с монотерапией [15].

У пациентки уровень HbA1c при первом и последнем исследовании превышал целевые значения. Это означает, что на протяжении 3 лет, получая монотерапию метформином в дозе 2000 мг/сут, каждая клеточка в организме подвергалась атаке со стороны повышенного уровня глюкозы (глюкозотоксичности). Еще в рамках исследования UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) было продемонстрировано, что на монотерапии метформином и при модификации образа жизни уже через 3 года только 44% пациентов смогли достигнуть уровня HbA1c<7%, а через 6 и 9 лет процент достижения целевого уровня HbA1c снизился до 34 и 13 соответственно [16, 17]. Исходя из современных представлений о патогенезе СД2 комбинированную терапию, безусловно, следует начинать как можно в более ранние сроки (с момента установления диагноза), учитывая еще тот факт, что заболевание стартовало задолго до верификации и носит прогрессирующий характер. Помимо того что она должна сочетать эффективность с долгосрочной устойчивостью действия, минимизацией риска развития гипогликемии и увеличения массы тела, обладать хорошей переносимостью и быть удобной в применении, очень важно, чтобы терапия заболевания была направлена на улучшение функции в-клеток. В рамках одного из экспериментальных исследований на мышах c моделированным СД2 отмечено улучшение гликемического контроля, а также восстановление архитектоники островков и улучшение их функции на фоне терапии ингибитором ДПП-4 алоглиптином бензоатом по сравнению с контрольной группой мышей [18]. В другом экспериментальном исследовании на мышах, привитых островковыми клетками человека, также установлено, что препарат способствовал увеличению секреции инсулина, пролиферации и массы в-клеток (рис. 4) [19].

При расчете индекса HOMA-B при выполнении рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 329 пациентов с СД2, не получавших сахароснижающую терапию, установлена прямая взаимосвязь с назначением алоглиптина и дозой препарата по сравнению с контрольной группой (рис. 5) [20].

В обсуждаемом нами случае с учетом неудовлетворительного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином пациентке необходимо подключить второй антигипергли-кемический препарат с минимальным риском возможного развития гипогликемических состояний и направленностью на улучшение функции β-клеток. Среди разных классов сахароснижающих препаратов представляется наиболее предпочтительным комбинация метформина с ингибитором ДПП-4 [21, 22]. Следует отметить, что в последние годы в клиническую практику все чаще внедряются фиксированные комбинации препаратов, что, с одной стороны, позволяет, учитывая синергизм действия составляющих компонентов на патогенетические звенья СД2, усиливать клинико-фармакологические эффекты и таким образом улучшать клинические исходы [23]. А с другой стороны, фиксированная комбинация препаратов минимизирует количество принимаемых таблеток, повышая тем самым приверженность пациентов к лечению по сравнению с раздельным приемом. Терапия препаратами из класса инкретинов практически охватывает 7 патогенетических механизмов, а в комбинации с метформином воздействует на 10 звеньев СД2 [24].

Ингибиторы ДПП-4 рассматриваются как наиболее безопасный вариант терапии и в новых объединенных рекомендациях Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) [25].

И, несмотря на то, что все препараты этого класса улучшают гликемический контроль, среди них есть определенные различия по степени поглощения, метаболизму, элиминации, а также их активности и продолжительности действия. Исследования in vitro показали, что алоглиптин бензоат имеет большую селективность в отношении фермента ДПП-4 по сравнению с другими препаратами этого класса. Препарат продемонстрировал в 10 000 раз большую селективность к ферменту ДПП-4, чем к соответствующим ферментам ДПП-8 и ДПП-9. В рандомизированном исследовании по оценке фармакокинетического и фармакодинамического профиля алоглиптина бензоата наблюдалось ингибирование ДПП-4 в диапазоне от 81,8 до 96,7% со всеми дозами в течение 24 ч после введения препарата [26]. Эти результаты позволили применять препарат один раз в сутки, а его высокая степень селективности - обеспечить хорошую переносимость и низкое количество нежелательных явлений. Препараты характеризуются низким риском развития гипогликемии, не увеличивают массу тела, не оказывают негативного воздействия на сердечную мышцу, что убедительно продемонстрировано в исследовании EXAMINE. Также в этом исследовании показано, что прием алоглиптина бензоата не приводил к повышению частоты летальных исходов и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [27-30].

С целью оценки эффективности препарата алоглиптин бензоат (Випидия®) в реальной клинической практике в 2018 г. проведено исследование ENTIRE на территории РФ. Обсервационное исследование включало 53 исследовательских центра с участием 1399 пациентов в возрасте от 18 лет с диагностированным СД2 (больных с впервые диагностированным СД2 или пациентов, не достигших целевых показателей гликемии). В рамках исследования было запланировано 3 визита с промежутком в 12 нед (общая продолжительность 24 нед). На каждом визите оценивали уровень HbA1c, показатели гликемии, массу тела, липидный спектр, АД, нежелательные явления. Средний возраст пациентов составил 58,1±9,9 года. Результаты проведенного исследования показали, что уровень HbA1c снижался на протяжении всего периода наблюдения, а его уровень снижения зависел от исходного параметра. У пациентов с наиболее высоким показателем HbA1c (>9%) снижение составило 2,5±1,4% (рис. 6). К окончанию исследования средний уровень снижения HbA1c составил 1,2±1,0%. Результаты анализа динамики показателя HbA1c в разных подгруппах, распределенных по возрасту, полу, индексу массы тела, длительности СД2, наличию или отсутствию осложнений СД2 или сопутствующих заболеваний, показали, что эти факторы не оказывают значимого влияния на эффективность терапии. Целевых показателей HbA1c<7% достигли 52% пациентов.

Результаты обсервационного исследования ENTIRE по применению алоглиптина бензоата показали значительное улучшение гликемического контроля у пациентов с СД2, которые по эффективности превосходят параметры рандомизированного клинического исследования: среднее снижение HbA1c на алоглиптине 1,2%, а для класса ингибиторов ДПП-4 составляет 0,5-1%. Также это исследование позволило сформировать профиль пациентов, которым в клинической практике обычно назначается препарат,- это пациент моложе 65 лет с СД2 длительностью не более 3 лет и средним уровнем HbA1c 8,2% и сопутствующими ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией. Наблюдательное исследование ценно тем, что в него входит более широкая по сравнению с регистрационным исследованием популяция пациентов, что позволяет оценить практическое применение препарата без ограничений, которые возникают в рамках рандомизированного клинического исследования [31].

Немаловажное значение имеет приверженность пациента к проводимому лечению любого хронического заболевания. Однако комплайентность выявляется менее чем у 50% пациентов с хроническими заболеваниями, включая СД. Одной из причин снижения приверженности к лечению является полипрагмазия. Пациенты одновременно принимают 5, 10 и даже 15 лекарственных препаратов несколько раз в день, что, безусловно, снижает качество проводимого лечения. В рамках анализа по взаимосвязи между смертностью и комплайенсом 1011 пациентов, принимающих более 5 лекарственных препаратов, установлена обратная взаимозависимость: чем ниже приверженность к выполнению рекомендаций врача, тем выше смертность, и наоборот [32].

Любая сахароснижающая терапия, которую получает пациент с СД2, должна оцениваться с позиции долговременного сохранения ее эффективности и риска развития отдаленных побочных эффектов. Первым долгосрочным исследованием, в котором сравнивались эффективность и безопасность, а также длительность удержания гликемического контроля на фоне терапии ингибитором ДПП-4 алоглиптина бензоатом и производным сульфонилмочевины глипизидом в комбинации с метформином, стало 2-летнее рандомизированное двойное слепое исследование ENDURE (Efficacy and Safety of ALogLiptin Plus Metformin Compared to Glipizide Plus Metformin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus). Пациенты были рандомизированы на 3 группы: алоглиптин бензоат 12,5 мг/сут (n=880), алоглиптин бензоат 25 мг/сут (n=885), глипизид 5-20 мг (n=874). Проведенный метаанализ показал равнозначные результаты по динамике снижения HbA1c, достижение его целевых значений как в группе ингибиторов ДПП-4, так и на фоне приема производных сульфонилмочевины, однако по риску увеличения массы тела и частоте гипогликемий показатели на терапии производными сульфонилмочевины были выше в 2 и 5 раз соответственно [31]. К 104-й неделе снижение уровня HbA1c в группе глипизида составило 0,59%. В группах алоглиптина бензоата 12,5 и 25 мг - -0,68 и -0,72% соответственно. Кроме того, терапия алоглиптина бензоатом в дозах 12,5 и 25 мг сопровождалась более выраженным снижением уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с терапией глипизидом, достигнутый результат сохранялся на протяжении 2 лет (рис. 7) [33].

Таким образом, с целью интенсификации терапии пациентке подключен препарат из класса ингибиторов ДПП-4 - алоглиптин бензоат. Вопрос о выборе препарата обсужден с пациенткой, и она охотно согласилась на прием препаратов в форме фиксированной комбинации (метформин 1000 + алоглиптин бензоат 12,5 мг 2 раза в сутки). Предпочтение пациентов мы также должны учитывать. Оценка эффективности терапии показала, что через 3 мес при мотивации пациентки на соблюдение правильного рационального питания, физической активности уровень HbA1c снизился до 6,4% (при целевом уровне <6,5%). Данный клинический случай демонстрирует интенсификацию терапии, но, к сожалению, уже не на раннем этапе заболевания.

За последние годы проведено немало клинических исследований, все более убеждающих нас в необходимости перехода от ступенчатого подключения сахароснижающих препаратов к ранней (стартовой) комбинированной терапии. Еще раз хотелось бы обратить внимание на аргументы в ее пользу:

■ взаимодополняющее действие на разные звенья патогенеза с обеспечением более эффективного и долговременного гликемического контроля без увеличения риска нежелательных явлений;

■ формирование положительной метаболической памяти при тщательном гликемическом контроле на раннем этапе заболевания;

■ замедление снижения функции в-клеток, а при использовании ряда препаратов, в частности алоглиптина бензоата, доказанное увеличение как функциональной активности, так и массы β-клеток;

■ снижение риска гипогликемических состояний и увеличения массы тела;

■ снижение клинической инерции врачей и увеличение приверженности пациентов, особенно при применении фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов;

■ снижение сердечно-сосудистого риска, что, помимо ранней комбинированной сахароснижающей терапии, требует многофакторного подхода (воздействие на АД, липиды, образ жизни пациента). Чем выше сердечно-сосудистый риск, тем требуется более интенсивный лечебный подход;

■ уменьшение развития и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений;

■ снижение смертности.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2017. URL: https://www.idf.org/e-library/epidemiologyresearch/diabetesatlas/134-idf-diabetes-atlas8th-edition.html

2. Carls G., Huynh J., Tuttle E. et al. Achievement of glycated hemoglobin goals in the US remains unchanged through 2014 // Diabetes Ther. 2017. Vol. 8, N 4. P 863-873.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28646411

DOI: 10.1007/s13300-017-0280-5

3. Khunti K. et al. Achievement of guideline targets for blood pressure, lipid, and glycaemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29325774

DOI: 10.1016/j.diabres.2017.12.004

4. Hu F.B., Stampfer M.J., Haffiier S.M., Solomon C.G. et al. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 7. P. 1129-1134.

5. Reaven G.M. The role of insulin resistance and hyperinsulinemia in coronary heart disease // Metabolism. 1992. Vol. 41, suppl. 1. P. 16-19.

6. Hsueh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes // Am. J. Med. 1998. Vol. 105, N 1A. P. 4-14.

7. Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K., Fuller J.H. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabetologia. 2001. Vol. 44, N 2. P. 14-21.

8. Budoff M.J. Not all diabetics are created equal (in cardiovascular risk) // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 18. P. 2193-2194.

9. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. Mortality from coronary artery disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 229234.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9673301

DOI: 10.1056/NEJM199807233390404

10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й вып. / под ред. Дедова И.И., Шестаковой, М.В., Майорова А.Ю. М. : УП ПРИНТ, 2017. 112 с.

URL: dia-endojournals.ru/dia/article/view/8341

DOI: 10.14341/DM20171S8

11. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып. // Сахарный диабет. 2019. № 22 (S 1).

URL: https://dia-endojournals.ru/dia/article/view/12211

DOI: 10.14341/DM221S1

12. Cosentino F., Grant PJ., Aboyans V. et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // Eur. Heart J. 2019.. pii: ehz486.

URL: https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/2/255/5556890

DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486

13. Khunti K., Wolden M.L., Thorsted B.L. et al. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 11. P. 3411-3417.

14. Paul S.K., Klein K., Thorsted B.L. et al. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2015. Vol. 14. P. 100.

URL: https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-015-0260-x

DOI: 10.1186/s12933-015-0260-x

15. Mathews D.R. et al. VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmln For early treatment of type 2 diabetes) // Diabetes Obes. Metab. 2019. Vol. 21, N 10. P. 2240-2247.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6771473/

DOI: 10.1111/dom.13800

16. Turner R.C. et al. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // JAMA. 1999. Vol. 281, N 21. P. 2005-2012.

17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.

18. Zhang X., Wang Y., Huang J. et al. Effects of chronic administration of alogliptin on the development of diabetes and p-cell function in high fat diet/streptozotocin diabetic mice // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13, N 4. P. 337-347.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21205126

DOI: 10.1111/j.1463-1326.2010.01354.x

19. Jurczyk A., Diiorio P., Brostowin D. et al. Improved function and proliferation of adult human beta cells engrafted in diabetic immunodeficient NOD-scid IL2ry(null) mice treated with alogliptin // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2013. Vol. 6. P 493-499.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3864939/

DOI: 10.2147/DMSO.S53154

20. DeFronzo R. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control // Diabetes Care. 2008. Vol. 31, N 12. P 2315-2317.

21. Liu Y., Hong T Combination therapy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes: rationale and evidence // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16, N 2. P 111-117.

URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.12128

DOI: 10.1111/dom.12128

22. Wu D., Li L., Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16, N 1. P 30-37.

URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.12174

DOI: 10.1111/dom.12174

23. Bianchi C., Daniele G., Dardano A., Miccoli R. et al. Early combination therapy with oral glucose-lowering agents in type 2 diabetes // Drugs. 2017. Vol. 77, N 3. P. 247-264.

24. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and Implications of the p-cell-centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 2. P 179-186.

URL: https://care.diabetesjournals.org/content/39/2/179

DOI: 10.2337/dc15-1585

25. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J., Kerman W.N. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 12. P 2669-2701. URL: https://doi.org/10.2337/dci18-0033

URL: https://care.diabetesjournals.org/content/41/12/2669

DOI: 10.2337/dci18-0033

26. Capuano A., Giugliano, D., Sportiello L. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy - focus on alogliptin // Drug Des. Dev. Ther. 2013. Vol. 7. P 989-1001.

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24068868

DOI: 10.2147/DDDT.S37647

27. Nauck M.A, Ellis G.C, Fleck P.R, Wilson C.A. et al. Efficacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63. P 46-55.

28. Bosi E., Ellis G.C., Wilson C.A., Fleck P.R. Alogliptin as a third oral antidiabetic drug in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin and pioglitazone: a 52-week, randomized, doubleblind, active-controlled, parallel-group study // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13. P 1088-1096.

29. Rosenstock J., Rendell M.S., Gross J.L., Fleck P.R. et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1c) without causing weight gain or increased hypoglycaemia // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. P 1145-1152.

30. Zannad F., Cannon C.P., Cushman W.C. et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 2067-2076.

31. Шестакова М.В., Качко В.А. ENTIRE: исследование реальной клинической практики применения алоглиптина в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа в РФ // РМЖ. 2019. № 8 (1). C. 3-10.

32. Wu J.Y., Leung W.Y., Chang S. et al. Effectiveness of telephone counselling by a pharmacist in reducing mortality in patients receiving polypharmacy: randomised controlled trial // BMJ. 2006. Vol. 333. P 522. doi:

URL: https://www.bmj.com/content/333/7567/522

DOI: 10.1136/bmj.38905.447118.2F

33. Del Prato S., Camisasca R., Wilson C., Fleck P Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared with glipizide in type 2 diabetes mellitus: a 2-year study // Diabetes Obes Metab. 2014. Vol. 16. P 1239-1246.