Новые технологии в лечении гипогонадотропного гипогонадизма в педиатрической практике

Резюме

Проблема терапии гипогонадотропного гипогонадизма остается в фокусе внимания специалистов. Продолжается обсуждение преимуществ и недостатков терапии комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) и хорионического гонадотропина (ХГч) по сравнению с монотерапией ХГч или тестостероном. Применение тестостерона позволяет быстро и эффективно сформировать вторичные половые признаки, обеспечивает хорошую комплаентность и имеет низкую стоимость. Однако терапия тестостероном не позволяет увеличить объем гонад и, главное, не оказывает положительного влияния на фертильность. Более того, не исключена возможность негативного влияния тестостерона на репродуктивную функцию. Применение ХГч положительно сказывается на объеме гонад, но также не улучшает репродуктивный прогноз. Комбинированная терапия рФСГ и ХГч потенциально способна улучшать фертильность, однако формирование андрогензависимых признаков происходит медленнее, при этом количество инъекций больше, а стоимость лечения выше по сравнению с монотерапией тестостероном или ХГч. Кроме того, не решен вопрос возраста начала лечения, не отработаны эффективные схемы заместительной терапии.

Представлен клинический случай лечения гипогонадотропного гипогонадизма комбинацией рФСГ и ХГч, проанализирована динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии.

Ключевые слова:гипогонадизм, задержка пубертата, тестостерон, хорионический гонадотропин, ингибин В

Для цитирования: Латышев О.Ю., Бржезинская Л.Б., Окминян Г.Ф., Киселева Е.В., Кокорева К.Д., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П. Новые технологии в лечении гипогонадотропного гипогонадизма в педиатрической практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 67-71. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14009

Гипогонадотропный гипогонадизм - врожденное или приобретенное заболевание репродуктивной системы, возникающее в результате нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, характеризующееся задержкой полового развития и бесплодием. В основе гипогонадотропного гипогонадизма лежит нарушение секреции гонадотропных гормонов гипофиза [лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ)] первичное или вторичное, связанное с дефицитом продукции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе [1]. Мужская гонада выполняет две функции: 1) секрецию тестостерона клетками Лейдига и реализацию связанных с тестостероном клинических проявлений (формирование наружных и внутренних половых органов, полового самосознания, развитие вторичных половых признаков, рост тела в длину); 2) репродуктивную функцию, которая заключается в продукции сперматозоидов. Первая находится под контролем ЛГ, вторая контролируется ФСГ. Обе функции тесно взаимосвязаны.

На начальной стадии полового созревания секреция ФСГ преобладает над производством ЛГ. ФСГ стимулирует пролиферацию клеток Сертоли и определяет увеличение объема гонад. Следующее за этим повышение уровня ЛГ и тестостерона тормозит пролиферацию клеток Сертоли в результате их терминальной дифференцировки. Именно последовательное повышение ФСГ и ЛГ формирует репродуктивный потенциал гонад. Более того, секреция ФСГ сохраняется и в нейтральный период, предшествующий периоду полового созревания, что также необходимо для формирования эффективного сперматогенеза [2].

В настоящее время для заместительной терапии гипогонадотропного гипогонадизма используются два подхода. Применение тестостерона позволяет сформировать вторичные половые признаки, обеспечить рост тела в длину, правильные пропорции тела. При этом тестостерон не влияет на размер гонад. Применение тестостерона до начала использования рекомбинантного ФСГ (рФСГ) приводит к преждевременной терминальной дифференцировке клеток Сертоли и делает неэффективной стимуляцию сперматогенеза рФСГ у взрослых мужчин [3].

Несмотря на то что монотерапия хорионическим гонадотропином (ХГч) позволяет несколько увеличить размер гонад, она также не оказывает выраженного положительного влияния на сперматогенез.

Современный протокол лечения гипогонадотропного гипогонадизма предполагает использование на старте терапии рФСГ с последующим присоединением ХГч. Использование рФСГ в комбинации с ХГч позволяет увеличить объем гонад и может положительно сказаться на репродуктивной функции [3-5].

Клинический случай

Пациент А., 16 лет, обратился с жалобами на отсутствие вторичных половых признаков.

Рост отца 175 см (51,8 перцентиля), бреется с 15 лет; рост матери 169 см (87,7 перцентиля), mensis с 13 лет; рост брата (19 лет) 195 см, бреется с 15 лет; сестра 11 лет, отмечается старт полового развития; целевой рост мальчика 178,5 см (72-й перцентиль).

Эндокринологический анамнез: у бабушки со стороны мамы синдром позднего пубертата (mensis с 17 лет).

Мальчик родился от 2-й беременности, на 38-39-й неделе, оперативным путем. При рождении масса тела 3650 г, длина тела 54 см. У специалистов на учете не состоит.

При осмотре: рост 174 см (0,25 SD, опережение целевого роста 1,01 SD), скорость роста 6,96 см/год (1,62 SD), костный возраст соответствует 14 годам (-2,1 SD), масса тела 54 кг, индекс массы тела - 17,8 кг/м2 (-0,4 SD), половая формула по Tanner P1G1, объем гонад по орхидометру Prader 2,5 мл, по данным эховолюмометрии 1,1 и 1,04 см3, кавернозные тела 5 см.

Данные лабораторного обследования: ЛГ<0,1 мМЕ/л (0,87,6), ФСГ - 0,15 МЕ/л (0,7-11,1), тестостерон - 1,05 нмоль/л (2,25-26,99), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) - 115,5 (13,3-89,5), индекс свободного тестостерона -0,9% (15,5-102), антимюллеров гормон - 56,04 нг/мл, или 400,1 пмоль/л (G1 713 [257-1371]), ингибин В - 50,2 пг/мл (25-325), по результатам теста с аналогом ГнРГ (трипторелин 0,1 мг) максимальное содержание ЛГ - 1,81 мМЕ/мл, коэффициент максимальный ЛГ/ФСГ - 0,85, по результатам однодневного теста с ХГч (2000 МЕ/м2) Д тестостерона составила 2,28 нмоль/л, кариотип 46XY. Ольфактометрия - гипосмия легкой степени, преимущественно по перцептивному типу (нарушение идентификации запахов). Магнитно-резонансная томография головного мозга без патологических изменений. По результатам молекулярно-генетического исследо вания, направленного на выявление гипогонадотропного гипогонадизма, нарушений не выявлено. Через 3 мес после лечебно-диагностического теста с депо тестостерона (100 мг внутримышечно 1 раз в 30 дней № 3) половая формула по Tanner P3G1, объем гонад по данным эховолюмометрии 1,12 см3, кавернозные тела 7 см, тестостерон 0,87 нмоль/л, антимюллеров гормон 81,4 нмоль/л, ингибин В 64,1 пг/мл, по результатам теста с аналогом ГнРГ максимальное содержание ЛГ 0,68 мМЕ/мл, коэффициент максимальный ЛГ/ФСГ 0,3. На основании полученных данных у мальчика диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм, инициирована заместительная гормональная терапия: рФСГ 75 МЕ 1 раз в неделю и ХГч 1000 МЕ/нед, с последующим повышением до 3000 МЕ/нед по содержанию тестостерона в сыворотке крови.

Эффективность лечения оценивали через 4, 7, 10, 14, 16 и 24 (только антропометрические данные, стадию полового развития и костный возраст) мес после старта заместительной терапии (см. таблицу, рис. 1-4). Через 24 мес от старта заместительной терапии рост 188 см (2SD, опережение целевого роста 1,43SD), костный возраст - 15,5 года, масса тела - 78 кг, индекс массы тела - 22,07 кг/м2 (0,4SD), половая формула по шкале Tanner P5G5.

Через 14 мес терапии по данным эховолюмометрии объем правого и левого яичка составил 7,1 и 11,3 см3 соответственно, средний объем яичек достиг 9,14 см3 (см. рис. 1).

Содержание тестостерона в сыворотке крови достигло взрослых целевых значений (20,3 ммоль/л) через 7 мес от начала терапии, параллельно выявлено снижение ГСПГ с 115,5 до 44,2 нмоль/л, с минимальным уровнем показателя через 14 мес от старта терапии, содержание эстрадиола не превышало нормативных значений (см. рис. 4)

Отмечены повышение содержания антимюллерова гормона с максимальным показателем через 4 мес (172,2 нг/ мл) и последующее снижение уровня гормона через 16 мес (10,56 нг/мл) от начала лечения (см. рис. 3).

На фоне лечения концентрация ингибина В в сыворотке крови повысилась с 50,2 до 153,1 пг/мл (см. рис. 2).

Была предпринята попытка прекратить заместительную терапию. Через 4 мес после отмены терапии отмечены снижение либидо, депрессивное состояние, ЛГ<0,2 мМЕ/л, ФСГ<0,2 мМЕ/л, тестостерон - 0,55 нмоль/л, ГСПГ - 79,4 г/л, ингибин В - 114,2 пг/мл. После оценки результатов заместительная терапия комбинацией препаратов рФСГ и ХГч была возобновлена.

Обсуждение

Представлен клинический пример терапии гипогонадотропного гипогонадизма комбинацией ХГч и рФСГ в подростковом возрасте. Учитывая отсутствие вторичных половых признаков в комбинации с гипосмией, низкий уровень гонадотропных гормонов, тестостерона и ингибина В, результаты тестов с аналогом ГнРГ и ХГч, диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм.

Целью лечения было как повышение концентрации тестостерона, определяющее развитие вторичных половых признаков, так и стимуляция сперматогенеза для индукции фертильности.

Для стимуляции клеток Лейдига использовали ХГч, а клеток Сертоли - рФСГ. Терапия инициирована в возрасте 16 лет, непосредственно после диагностики гипогонадотропного гипогонадизма. Современные протоколы лечения гипогонадизма предполагают начало терапии с 12 лет, что соответствует среднему возрасту начала полового созревания у мальчиков. В данном случае поздний старт терапии определяется поздним обращением за медицинской помощью.

Стимуляция андрогенной функции яичка с использованием препарата ХГч оказалась достаточно эффективной. На фоне лечения отмечено формирование вторичных половых признаков до стадии Tanner 5, завершение роста тела, формирование пропорционального телосложения, нарастание уровня тестостерона в крови до взрослой нормы, однако в ходе лечения отмечалась существенная вариабельность содержания тестостерона. При этом содержание эстрадиола не превышало нормативные значения.

Применение рФСГ с целью стимуляции сперматогенной функции привело к увеличению объема гонад в 8-10 раз по сравнению с исходным, повышению содержания ингибина В в 3 раза с достижением нормативных показателей взрослого мужчины. При этом как объем гонад, так и содержание ингибина В считаются главными косвенными маркерами фертильности.

Интересные тенденции прослеживаются при анализе содержания антимюллерова гормона. В норме антимюллеров гормон активно секретируется в период внутриутробного развития, мини-пубертате, нейтральном периоде, во время полового созревания его концентрация по мере нарастания содержания тестостерона снижается [2, 6]. До начала терапии уровень антимюллерова гормона соответствовал нижней границе допубертатной нормы 56,04 нг/мл, или 400,1 пмоль/л (G1 713 [257-1371]). В течение 4 мес терапии отмечалось повышение его уровня практически до верхней границы нормы препубертатного пациента 172,7 нг/мл, или 1233,0 пмоль/л, при этом концентрация тестостерона оставалась достаточно низкой и тестостерон не блокировал стимуляцию клеток Сертоли рФСГ. Далее на фоне повышения продукции тестостерона через 14 мес от начала терапии содержание антимюллерова гормона снизилось до уровня, соответствующего 4-5-й стадии полового развития по Tanner - 10,56 нг/мл, или 75,3 пмоль/л (G4-5 82 [38-95]). Одновременное введение ХГч и рФСГ, стартовая доза ХГч и медленное повышение уровня тестостерона помогли имитировать физиологический ритм секреции антимюллерова гормона в процессе полового созревания, что позволяет предполагать физиологическое созревание клеток Сертоли и определяет благоприятный прогноз фертильности.

Таким образом, использование комбинации препаратов рФСГ и ХГч позволило в случае гипогонадотропного гипогонадизма имитировать процесс полового созревания, близкий к физиологическому.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Kohva E., Huopio H., Hietamaki J., Hero M. et al. Treatment of gonadotropin deficiency during the first year of life: longterm observation and outcome in five boys // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 5. P. 863-871.

2. Grinspon R.P., Urrutia M., Rey R.A. Male central hypogonadism in paediatrics - the relevance of follicle-stimulating hormone and sertoli cell markers // Eur. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 2. P. 67-71.

3. Скородок Ю.Л., Иоффе И.Ю., Нагорная И.И., Никитина И.Л. Применение рекомбинантного ФСГ в комбинированной терапии у юноши с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом // Мед. совет. 2018. № 17. С. 260-264.

4. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11, N 9. P. 547-564.

5. Дедов И.И., Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М.: Практика, 2014. 441 с.

6. Осипова Л.Б., Самсонова Л.Н., Латышев О.Ю., Касаткина Э.П. и др. Клинический случай парциального гипергонадотропного гипого-надизма у мальчика с конституциональной задержкой пубертата // Эндокринология: новости, мнения, обучения. 2016. T. 17, № 4. С. 91-94.

4. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11 (9): 547-64.

5. Dedov I.I., Peterkova V.A. Federal clinical guidelines (protocols) for the management of children with endocrine diseases. Moscow: Praktika, 2014: 441 p. (in Russian)

6. Osipova L.B., Samsonova L.N., Latyshev O.Y., Kasatkina E.P., et al. Clinical case partial hypergonadotropic hypogonadism in a boy with constitutional delay the puberty Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; 17 (4): 91-4. (in Russian)

References

1. Kohva E., Huopio H., Hietamaki J., Hero M., et al. Treatment of gonadotropin deficiency during the first year of life: longterm observation and outcome in five boys. Hum Reprod. 2019; 34 (5): 863-71.

2. Grinspon R.P., Urrutia M., Rey R.A. Male central hypogonadism in paediatrics - the relevance of follicle-stimulating hormone and sertoli cell markers. Eur Endocrinol. 2018; 14 (2): 67-71.

3. Skorodok Yu.L., Ioffe I.Yu., Nagornaya I.I., Nikitina I.L. The use of recombinant FSH in combination therapy in a young male with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (17): 260-4. (in Russian)

4. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11 (9): 547-64.

5. Dedov I.I., Peterkova V.A. Federal clinical guidelines (protocols) for the management of children with endocrine diseases. Moscow: Praktika, 2014: 441 p. (in Russian)

6. Osipova L.B., Samsonova L.N., Latyshev O.Y., Kasatkina E.P., et al. Clinical case partial hypergonadotropic hypogonadism in a boy with constitutional delay the puberty Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; 17 (4): 91-4. (in Russian)