Отдаленные результаты медикаментозной коррекции предиабета

Резюме

Низкая выявляемость ранних нарушений углеводного обмена: нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушенной гликемии натощак (НГН), - приводит к поздней диагностике сахарного диабета 2-го типа (СД2), прогрессированию его осложнений и низкой эффективности пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Между тем старт медикаментозной профилактики ПССП при выявлении НТГ/ НГН позволяет отсрочить развитие СД2 на длительное время, а у части больных вообще избежать его.

Цель - в отдаленном периоде оценить эффективность медикаментозной профилактики в замедлении темпов конверсии впервые выявленных НТГ/НГН в СД2.

Материал и методы. В наблюдательное нерандомизированное проспективное исследование были включены пациенты с впервые выявленными НТГ/НГН. Им была назначена терапия метформином и/или акарбозой в течение как минимум 3 лет (максимум 13 лет) и в дальнейшем оценена частота конверсии НТГ/НГН в СД2 через 10 лет.

Результаты и обсуждение. В условиях реальной клинической практики у 1136 человек, у которых при диспансеризации доказано нормальное состояние углеводного обмена, повторно проведен скрининг с соблюдением всех правил преаналитической подготовки образцов крови. Были выявлены нарушения углеводного обмена: СД2 - у 5,0% обследованных, НТГ - у 5,5%, НГН - у 8,0%, а у 81,5% подтверждена нормогликемия. Глюкозотолерантный тест выполнен у 494 (43,4%) человек. Пациентам с НТГ/НГН назначена терапия метформином (77%) или метформином и акарбозой (23%). Большинство пациентов самостоятельно прекратили терапию после окончания периода активного наблюдения (3 года). Через 10 лет после окончания активного наблюдения частота конверсии НТГ/НГН в СД2 составила 38,8% в группе без медикаментозной профилактики и 0% в группе метформина (р<0,01). Из 30 пациентов, принимавших метформин более 10 лет по 500 мг/сут, нормализация углеводного обмена отмечена у 25 (83,3%) человек (р<0,05).

Заключение. Показано, что длительное применение метформина обеспечило вторичную профилактику развития СД2 в отдаленном периоде у 83,3% пациентов.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, скрининг, метформин, акарбоза, профилактика, глюкоза венозной плазмы натощак, предиабет

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Анализ и интерпретация результатов, написание текста - Демидова И.Ю.; сбор данных, анализ результатов, написание текста - Боева В.В.; анализ результатов, написание текста - Завьялов А.Н. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, утвердили финальную версию статьи перед публикацией.

Для цитирования: Демидова И.Ю., Боева В.В., Завьялов А.Н. Отдаленные результаты медикаментозной коррекции предиабета // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. С. 27-34. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-27-34

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является важнейшим социально значимым заболеванием, характеризующимся высокой и постоянно растущей распространенностью, повышением риска инвалидизации и ранней смертности [1]. По данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, на январь 2018 г. в России зарегистрировано 4,1 млн больных СД2 [2, 3]. Однако результаты контрольно-эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что реальное число больных в России может составлять не менее 8 млн. Экстраполяция результатов исследования NATION на всех жителей РФ позволяет предполагать, что около 20,7 млн человек имеют предиабет [4].

В нашей стране пациенты c нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак (НТГ/НГН) в настоящее время не подлежат обязательному учету, их диспансерное наблюдение фактически не ведется, и в связи с этим реальная распространенность ранних нарушений углеводного обмена изучена недостаточно.

Недооценка НТГ/НГН как в части несвоевременного обследования [например, невключения перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) в программу профилактических осмотров пациентов из групп риска], так и в части некорректного применения преаналитических методик (например, результат длительного хранения образцов цельной крови без центрифугирования и/или без консерванта - занижение гликемии) приводит к позднему выявлению СД2 и его осложнений, обусловливая недостаточную эффективность пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) уже на старте терапии. Также свой вклад вносят недостаточная приверженность пациентов к назначенной им профилактической терапии НТГ/ НГН и недооценка врачами клинического значения НТГ/НГН.

Между тем старт медикаментозной профилактики ПССП при выявлении НТГ/НГН позволяет отсрочить развитие СД2 на длительное время. Эффективность медикаментозного лечения лиц с предиабетом подтверждена в многочисленных исследованиях [5-11] и метаанализах [12].

Данное исследование проведено в реальной клинической практике с целью получения дополнительных доказательств необходимости активного выявления ранних форм нарушений углеводного обмена и их коррекции.

Цель исследования - оценить эффективность медикаментозной профилактики в замедлении темпов конверсии впервые выявленных НТГ/НГН в СД2 в отдаленном периоде.

Материал и методы

Дизайн исследования предполагал выполнение двух этапов. На первом этапе проводили скрининг на нарушения углеводного обмена у условно здоровых людей, обратившихся на профилактический осмотр, назначали им медикаментозную профилактику СД2 по показаниям, оценивали частоту конверсии НТГ/НГН в СД2 и нормогликемию в течение 3 лет медикаментозной профилактики и активного наблюдения. На втором этапе оценивали долгосрочные исходы: частоту конверсии НТГ/НГН в СД2 и нормогликемию через 10 лет после окончания периода активного наблюдения. Таким образом, первый этап исследования следует рассматривать как нерандомизированный сплошной проспективный интервенционный по медикаментозной профилактике СД2, а второй - как нерандомизированный ретроспективный наблюдательный контролируемый по медикаментозной профилактике СД2 (пациенты 1-й подгруппы самостоятельно прекратили медикаментозную профилактику СД2, 2-й подгруппы принимали метформин в течение всего срока наблюдения). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Критерии соответствия

Критерии включения: отсутствие нарушений углеводного обмена в анамнезе, сахароснижающей терапии в анамнезе.

Критерии исключения: выявление по результатам скрининга СД1 или СД2.

Условия проведения

В исследовании приняли участие взрослые пациенты, проживающие в Тамбовском районе Тамбовской области, обратившиеся в ТОГ БУЗ "Тамбовская ЦРБ" в рамках программы дополнительной диспансеризации в 2007 г.

Продолжительность исследования

Продолжительность периода активного наблюдения, в том числе медикаментозной профилактики СД2, составила 3 года. Часть пациентов продолжили медикаментозную профилактику (максимум 13 лет). Долговременная эффективность терапии была оценена через 10 лет после окончания активного наблюдения.

Описание медицинского вмешательства

Проведен скрининг нарушений углеводного обмена, в том числе ПТТГ. При выявлении НТГ/НГН назначена медикаментозная профилактика СД2. Проведены активное наблюдение/ медикаментозная профилактика в течение 3 лет. Через 10 лет после окончания периода активного наблюдения все доступные для контакта пациенты были обследованы повторно.

Рис. 1. Схема проведения исследования ГВПН - глюкоза венозной плазмы натощак; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе; СД2 - сахарный диабет 2-го типа; НТГ/НГН - нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак.

Основной исход исследования

В качестве основного показателя исследования оценена частота конверсии НТГ/НГН в СД2 и нормогликемию в течение периода активного наблюдения/медикаментозной профилактики и через 10 лет после его окончания.

Анализ в подгруппах

На этапе скрининга проводилась стратификация по наличию метаболического синдрома и факторов риска СД2.

Исходы по состоянию углеводного обмена через 10 лет стратифицированы в зависимости от наличия или отсутствия долговременной медикаментозной профилактики СД2.

Методы регистрации исходов

Использовали критерии нарушений углеводного обмена, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1999 г. Использовалась общепринятая 2-точечная 2-часовая методика ПТТГ с 75 г безводной глюкозы. Концентрацию глюкозы во всех случаях определяли в лаборатории Тамбовской ЦРБ. Забор крови во всех случаях проводили в пробирки с фторидом натрия. Пробоподготовка во всех случаях проводилась по единой преаналитической методике.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова (протокол № 176 от 25.06.2018).

Статистический анализ

Результаты исследования оценивали с помощью программы Statistica 6.1 (TIBCO, США). Использованы методы непараметрической статистики, метод χ2 Пирсона, точный критерий Фишера, расчет поправки Йейтса таблиц сопряженности; достоверность различий оценивалась как статистически значимая при p<0,05.

Рис. 2. Распределение больных по результатам скрининга для дальнейшей диагностики сахарного диабета 2-го типа (СД2) ГВПН - глюкоза венозной плазмы натощак; МС - метаболический синдром; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы; ФР - факторы риска.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Исходно скрининг проведен у 1136 человек, считавших себя абсолютно здоровыми. У 73 (6,4%) человек уровень глюкозы венозной плазмы натощак (ГВПН) составил ≥7,0 ммоль/л, было проведено повторное исследование ГВПН, после которого у 37 пациентов подтвердился диагноз СД2. Этим пациентам была назначена терапия и из дальнейшего наблюдения они исключены. У остальных 36 пациентов гликемия оказалась в пределах ≥6,1≤6,9 ммоль/л. Этим лицам и еще 181 из 1136 обследованных, у которых при скрининге выявилась гликемия в пределах ≥6,1≤6,9 ммоль/л, был проведен ПТТГ.

У 882 (77,6%) из 1136 пациентов ГВПН оказалась ниже 6,1 ммоль/л, что в соответствии с действующими критериями ВОЗ является нормой и не требует диагностики СД в ближайшее время. Однако Международная федерация диабета (International Diabetes Federation, 2005 г.) рекомендует проводить ПТТГ всем лицам с метаболическим синдромом (МС), у которых гликемия натощак ≥5,6 ммоль/л. У 430 из обследованных нами человек ГВПН оказалась в пределах ≥5,6≤6,0 ммоль/л. Признаки МС были выявлены у 169 (39,3%) человек. В соответствии с рекомендациями IDF, им был проведен ПТТГ. У остальных 261 обследуемых полной картины МС не выявлено, однако у 108 из них имелись факторы риска развития СД2, в связи с чем им тоже был проведен ПТТГ (рис. 2).

Таким образом, ПТТГ был выполнен у 494 человек.

Распределение больных по результатам скрининга представлено на рис. 2.

В ходе ПТТГ с 75 г глюкозы у 20 (4,0%) человек был выявлен СД2, у 62 (12,6%) - НТГ, у 91 (18,4%) - НГН и у 321 (65,0%) - нормальная толерантность к глюкозе.

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, описаны ранее [13].

Среди 153 пациентов с предиабетом у 2 (1,3%) выявлены противопоказания к метформину и 26 (16,9%) отказались от приема акарбозы по финансовым соображениям. Таким образом, группы наблюдения в первый год активного наблюдения составили 90 пациентов с НГН на терапии метформином в дозе 500 мг/сут, 26 пациентов с НТГ на терапии метформином в дозе 500 мг/сут и 35 с НТГ на комбинированном лечении метформином в дозе 500 мг/сут и акарбозой с титрацией от 50 до 150 мг по схеме, указанной в инструкции препарата. Повторные ПТТГ были проведены на 2-м и 3-м годах периода активного наблюдения. По окончании 3-го года наблюдения количество пациентов с НТГ/НГН составляло 156.

Большинство пациентов самостоятельно прекратили терапию после окончания периода активного наблюдения (3 года).

Из 156 пациентов с НТГ/НГН в анализ отдаленных результатов медикаментозной профилактики СД2 через 10 лет включены 115 человек. Причины исключения из анализа долгосрочных исходов остальных пациентов представлены на рис. 3.

Рис. 3. Распределение больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак через 10 лет после окончания периода активного наблюдения ГВПН - глюкоза венозной плазмы натощак; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе; СД2 - сахарный диабет 2-го типа; НТГ/НГН - нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак.

Из 115 человек, доступных для анализа, 30 (26,1%) принимали метформин в суточной дозе 500 мг как минимум до окончания сбора данных настоящего исследования (2018 г.) и 85 человек самостоятельно прекратили терапию, из них 74 - практически сразу. Распределение пациентов на медикаментозной профилактике СД2 по типу и продолжительности после окончания периода активного наблюдения представлено на рис. 4.

Причины низкой приверженности проводимой терапии в нашем исследовании подробно не анализировались, но следует отметить, что пациенты сообщали о факторах не только медицинского, но и административного/экономического характера.

Основные результаты исследования

В период активного наблюдения среди 151 человек группы предиабета у 12 (7,9%) пациентов произошла трансформация начальных нарушений углеводного обмена в СД2.

На фоне медикаментозной профилактики повторные ПТТГ были проведены на 2-м и на 3-м году активного наблюдения.

В группе НГН на фоне терапии метформином значимые результаты получены у пациентов с исходной ГВПН 5,6-6,0 ммоль/л, у них нормализация углеводного обмена была достигнута в 47,8% случаев на 2-м году и в 72,9% случаев на 3-м году наблюдения (χ2=6,195; p=0,013). Результаты медикаментозной профилактики СД2 в группе НГН в период активного наблюдения изложены ранее [13].

В группе НТГ пациенты, получавшие лечение метформином и акарбозой, продемонстрировали лучшие результаты по сравнению с монотерапией метформином: нормальная толерантность к глюкозе была зарегистрирована в большей половине случаев на 3-й год активного наблюдения (χ2=7,222; р=0,007) именно на фоне комбинированной терапии.

Из 115 человек, доступных для анализа через 10 лет, 30 (26,1%) принимали метформин в суточной дозе 500 мг как минимум до окончания сбора данных настоящего исследования (2018), такого же длительного приема акарбозы не зафиксировано. Структура исходов медикаментозной профилактики СД2 и ее отсутствия в отдаленном периоде представлена в табл. 1.

Оценивая состояние углеводного обмена в отдаленном периоде, следует отметить, что у пациентов, находившихся на непрерывном приеме метформина, не зарегистрировано ни одного случая развития СД2 и была достигнута более высокая частота нормализации гликемических показателей по сравнению с лицами без медикаментозной профилактики (р<0,05). Через 10 лет после окончания активного наблюдения частота конверсии НТГ/НГН с СД2 составила 38,8% в группе без медикаментозной профилактики и 0% в группе метформина (р<0,01). Приводим для сравнения данные, полученные в период активного наблюдения (2007-2009 гг.) медикаментозной профилактики группы предиабета: трансформация начальных нарушений углеводного обмена в СД2 произошла у 7,9% пациентов.

Метформин одинаково эффективен для профилактики развития СД2 независимо от типа исходного нарушения углеводного обмена: внутри группы получавших длительную медикаментозную профилактику метформином не выявлено статистически значимых различий при сопоставлении по исходному диагнозу - НГН или НТГ (табл. 2).

Даже краткосрочная (только в период активного наблюдения, т.е. в течение 3 лет) медикаментозная профилактика СД2 может влиять на результат, полученный через 10 лет наблюдения: в табл. 3 представлено распределение категорий углеводного обмена у пациентов без длительной медикаментозной профилактики с учетом исходного состояния углеводного обмена - НГН или НТГ.

Эффективность краткосрочной медикаментозной профилактики в долгосрочном периоде оказалась выше для НГН, чем для НТГ (р=0,012 для нормализации гликемии).

Нежелательные явления

В ходе исследования не зафиксировано нежелательных побочных реакций (НПР), связанных с медикаментозной профилактикой СД2. Учет нежелательных явлений, за исключением НПР, в рамках настоящего исследования в связи с особенностями его дизайна не проводился.

Обсуждение

Вопросы приверженности к медикаментозной профилактике СД2 неотделимы от вопросов скрининга. Отсутствие мотивации на своевременное выявление ранних нарушений углеводного обмена в медицинском сообществе порождает отсутствие осведомленности и, как следствие, отсутствие мотивации к медикаментозной терапии ранних нарушений углеводного обмена в пациентском сообществе.

Согласно стандартам медицинской помощи ADA-2019 [14, 15], метформин, ингибиторы а-глюкозидазы, орлистат, агонисты ГПП-1 и тиазолидиндионы продемонстрировали снижение заболеваемости СД2, однако ни один из них в США не имеет предиабет в качестве зарегистрированного показания к применению. Опубликован протокол исследования SiMePred, которое должно оценить эффективность ингибитора ДПП-4 ситаглиптина в профилактике СД2, однако результаты данного исследования пока недоступны [16]. Эксперты ADA считают метформин предпочтительной терапией для вторичной профилактики СД2 и рекомендуют оценивать соотношение пользы и риска каждого из вышеперечисленных препаратов для конкретного случая назначения [14]. Между тем в рекомендациях IDF от 2017 г. указана возможность назначения как метформина, так и ингибитора а-глюкозидазы акарбозы с целью медикаментозной профилактики СД2 у лиц с начальными нарушениями углеводного обмена [17]. Следует отметить, что действующие в России инструкции по применению метформина и акарбозы содержат предиабет как показание к применению [18, 19].

Рис. 4. Распределение пациентов на медикаментозной профилактике по типу и продолжительности после окончания периода активного наблюдения (с 1-го по 10-й год)

Таблица 1. Результаты обследования пациентов, получавших (n=30) и не получавших медикаментозную профилактику (n=85), в отдаленном периоде наблюдения

* - наличие статистически значимого различия, р<0,05. Здесь и в табл. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Таблица 2. Отдаленные результаты перорального теста толерантности к глюкозе пациентов группы длительной медикаментозной профилактики с учетом исходного состояния углеводного обмена

В 2005 г. в Российской Федерации были определены приоритетные направления развития государства, направленные на повышение качества жизни населения, и одно из них - улучшение здоровья населения. С этой целью разработан и начал реализовываться национальный проект "Здоровье". Была принята целевая подпрограмма "Сахарный диабет", входящая в Федеральную целевую программу "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями" в соответствии с постановлением Правительства РФ от 10.05.2007 № 280 [20, 21]. Ее целевыми индикаторами были выбраны продолжительность жизни больных сахарным диабетом и доля осложнений при сахарном диабете, т. е. упор был сделан на третичную профилактику. В качестве программы третичной профилактики также можно рассматривать электронный Федеральный регистр больных сахарным диабетом, но данных по его долговременной эффективности в качестве профилактического инструмента в настоящее время недостаточно.

Таблица 3. Результаты обследования пациентов группы без длительной медикаментозной профилактики с учетом исходного состояния углеводного обмена

* - наличие статистически значимого различия, р<0,05.

Мы считаем, что в качестве первичной профилактики следует рассматривать диспансеризацию населения [22], т.е. активно выявлять факторы риска СД2 с последующим внедрением профилактических мер, направленных на уменьшение вклада модифицируемых факторов риска, а также на своевременный скрининг - не только в связи с диспансеризацией, но и в связи с наличием факторов риска. На практике требования по пробоподготовке не всегда выполняются, что приводит к гиподиагностике нарушений углеводного обмена. При взятии образца крови, согласно докладу экспертов ВОЗ (2006 г.), если немедленное отделение плазмы невозможно, образец цельной крови должен быть помещен в пробирку, содержащую ингибитор гликолиза (кодируется крышкой серого цвета), которую следует хранить во льду до выделения плазмы или до проведения анализа.

Вторичная профилактика СД2 включает 2 направления: наиболее раннее выявление заболевания и систему мер по замедлению конверсии начальных нарушений углеводного обмена в явный СД2. Вторичная профилактика тесно связана с первичной, так как среди пациентов, имеющих один или несколько факторов риска развития СД2, очерченных в рамках первичной профилактики, вторичная профилактика должна носить скрининговый характер. Федеральная программа вторичной профилактики СД2, т.е. предотвращения прогрессии предиабета в диабет, сегодня отсутствует. В связи с этим вторичная медикаментозная профилактика СД2, продемонстрировавшая свою эффективность в отдаленном периоде как в нашем, так и в международных исследованиях [23-25], может быть социально и экономически эффективным методом снижения бремени ранних нарушений углеводного обмена и СД2.

Ограничения исследования

Ограничения исследования следуют из его дизайна: наблюдательный характер и использование только рутинных процедур не позволили сформировать группы положительного и отрицательного контроля. То, что в течение 10 лет пациенты получали диагностику и лечение по месту жительства, а не под контролем авторов, не позволяет полностью исключить влияние внешних факторов на результаты исследования.

Заключение

В настоящее время в нашей стране пациенты c ранними нарушениями углеводного обмена не подлежат обязательному учету и их диспансерное наблюдение фактически не ведется. Это приводит к недооценке клинического значения НТГ/НГН, позднему выявлению СД2 и недостаточной приверженности пациентов к терапии.

Показано, что применение метформина в условиях реальной клинической практики позволило отсрочить развитие СД2 на длительное время.

Необходимо включать рекомендации по более активному выявлению НТГ/НГН и более раннему началу медикаментозной профилактики НТГ/НГН в алгоритмы и стандарты диагностики и лечения, которые используются в рутинной практике.

При отсутствии противопоказаний всем лицам с начальными нарушениями углеводного обмена целесообразно назначать медикаментозную терапию метформином на неопределенно длительный срок.

Литература

1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 9th ed, 2019.

2. Федеральный регистр больных сахарным диабетом. Профессиональный всероссийский ресурс по нозологиям диабета под эгидой Эндокринологического Научного Центра. [Электронный ресурс]. URL: http://diaregistry.ru/content/o-proekte.html#content (дата обращения: 28.05.2018)

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 9-е изд. М., 2019.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

5. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. Т. 6. С. 125-144.

6. Стародубова А.В., Червякова Ю.В., Копелев А.А., Алиева А.М. Возможности медикаментозной коррекции метаболических нарушений и профилактики сахарного диабета при нарушениях углеводного обмена // Лечебное дело. 2015. № 3. С. 59-65.

7. Barry E. Efficacy and effectiveness of screen and treat policies in prevention of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of screening tests and interventions // BMJ. 2017. Vol. 356. P. i6538.

8. Diabetes Prevention Program Research Group. The 10- year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 4. P 723-730.

9. Аметов А.С., Кривошеева А.А. Профилактика развития сахарного диабета типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017 № 4. С. 14-25.

10. Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term safety, tolerability, and weight loss associated with metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N 4. P. 731-737.

11. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Беленков Ю.Н. Основные результаты Российской программы АПРЕЛЬ (эффективность применения акарбозы у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией) // Consilium medicum. 2005. № 2. С. 18-22.

12. Madsen K.S., Chi Y., Metzendorf M.I., Richter B., Hemmingsen B. Metformin for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in persons at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus // Cochrane Dat Syst Rev. 2019. Is. 12. Art. N CD 008558.

13. Демидова И.Ю., Боева В.В. Ранняя диагностика и лечение начальных стадий нарушений углеводного обмена // Вестник РГМУ. 2013. № 1. С. 9-13.

14. 3. Prevention or delay of type 2 diabetes: Standards of medical care in diabetes-2019 // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, Suppl. 1. S 29-S 33.

15. Аметов А.С., Кривошеева А.А. Перспективы ранней фармакологической интервенции на этапе предиабета // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т7, № 3. С. 75-87

16. Naidoo P. et al. Effect of sitagliptin and metformin on prediabetes progression to type 2 diabetes - a randomized, double-blind, double arm, multicenter clinical trial: protocol for the Sitagliptin and Metformin in PreDiabetes (SiMePreD) Study // JMIR Res. Protoc. 2016. Vol. 5, N 3. P. e145.

17. International Diabetes Federation. Clinical Practice Recommendations for managing type 2 diabetes in primary care. Brussels, 2017.

18. Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационное удостоверение. [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=7ff34cc5-7fbe-4cd4-9546-8dbdf1941b3c&t= (дата обращения: 12.08.2019)

19. Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационное удостоверение. [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=a7f442c7-6246-412c-869f-db0dbb28623b&t= (дата обращения: 12.08.2019)

20. Постановление Правительства РФ от 10.05.2007 "О федеральной целевой программе "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2012 годы)" № 280.

21. Результаты реализации подпрограммы "Сахарный диабет" Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы" / под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В. // Сахарный диабет. 2013. Спецвып. 2S. C. 2-48.

22. Приказ Минздрава России от 03.12.2012 № 1006н "Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения".

23. Chiasson J.-L., Josse R.G., Gomis R., Hanefeld M., Karasik A., Laakso M. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial // Lancet. 2002. Vol. 359, N 9323. P 2072-2077

24. Holman R., North B., Tunbridge F. Possible prevention of type 2 diabetes with acarbose or metformin // Diabetes. 2000. Vol. 49, Suppl 1. A111.

25. Wenying Y., Lixiang L., Jinwu Q. The preventive effect of acarbose and metformin on the progression to diabetes mellitus in the IGT population: 3-year multicenter prospective study // Chin. J. Endocrin. Metab. 2001; 17