Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является важнейшим социально значимым заболеванием, характеризующимся высокой и постоянно растущей распространенностью, повышением риска инвалидизации и ранней смертности [1]. По данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, на январь 2018 г. в России зарегистрировано 4,1 млн больных СД2 [2, 3]. Однако результаты контрольно-эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что реальное число больных в России может составлять не менее 8 млн. Экстраполяция результатов исследования NATION на всех жителей РФ позволяет предполагать, что около 20,7 млн человек имеют предиабет [4].
В нашей стране пациенты c нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак (НТГ/НГН) в настоящее время не подлежат обязательному учету, их диспансерное наблюдение фактически не ведется, и в связи с этим реальная распространенность ранних нарушений углеводного обмена изучена недостаточно.
Недооценка НТГ/НГН как в части несвоевременного обследования [например, невключения перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) в программу профилактических осмотров пациентов из групп риска], так и в части некорректного применения преаналитических методик (например, результат длительного хранения образцов цельной крови без центрифугирования и/или без консерванта - занижение гликемии) приводит к позднему выявлению СД2 и его осложнений, обусловливая недостаточную эффективность пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) уже на старте терапии. Также свой вклад вносят недостаточная приверженность пациентов к назначенной им профилактической терапии НТГ/ НГН и недооценка врачами клинического значения НТГ/НГН.
Между тем старт медикаментозной профилактики ПССП при выявлении НТГ/НГН позволяет отсрочить развитие СД2 на длительное время. Эффективность медикаментозного лечения лиц с предиабетом подтверждена в многочисленных исследованиях [5-11] и метаанализах [12].
Данное исследование проведено в реальной клинической практике с целью получения дополнительных доказательств необходимости активного выявления ранних форм нарушений углеводного обмена и их коррекции.
Цель исследования - оценить эффективность медикаментозной профилактики в замедлении темпов конверсии впервые выявленных НТГ/НГН в СД2 в отдаленном периоде.
Материал и методы
Дизайн исследования предполагал выполнение двух этапов. На первом этапе проводили скрининг на нарушения углеводного обмена у условно здоровых людей, обратившихся на профилактический осмотр, назначали им медикаментозную профилактику СД2 по показаниям, оценивали частоту конверсии НТГ/НГН в СД2 и нормогликемию в течение 3 лет медикаментозной профилактики и активного наблюдения. На втором этапе оценивали долгосрочные исходы: частоту конверсии НТГ/НГН в СД2 и нормогликемию через 10 лет после окончания периода активного наблюдения. Таким образом, первый этап исследования следует рассматривать как нерандомизированный сплошной проспективный интервенционный по медикаментозной профилактике СД2, а второй - как нерандомизированный ретроспективный наблюдательный контролируемый по медикаментозной профилактике СД2 (пациенты 1-й подгруппы самостоятельно прекратили медикаментозную профилактику СД2, 2-й подгруппы принимали метформин в течение всего срока наблюдения). Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Критерии соответствия
Критерии включения: отсутствие нарушений углеводного обмена в анамнезе, сахароснижающей терапии в анамнезе.
Критерии исключения: выявление по результатам скрининга СД1 или СД2.
Условия проведения
В исследовании приняли участие взрослые пациенты, проживающие в Тамбовском районе Тамбовской области, обратившиеся в ТОГ БУЗ "Тамбовская ЦРБ" в рамках программы дополнительной диспансеризации в 2007 г.
Продолжительность исследования
Продолжительность периода активного наблюдения, в том числе медикаментозной профилактики СД2, составила 3 года. Часть пациентов продолжили медикаментозную профилактику (максимум 13 лет). Долговременная эффективность терапии была оценена через 10 лет после окончания активного наблюдения.
Описание медицинского вмешательства
Проведен скрининг нарушений углеводного обмена, в том числе ПТТГ. При выявлении НТГ/НГН назначена медикаментозная профилактика СД2. Проведены активное наблюдение/ медикаментозная профилактика в течение 3 лет. Через 10 лет после окончания периода активного наблюдения все доступные для контакта пациенты были обследованы повторно.
Рис. 1. Схема проведения исследования ГВПН - глюкоза венозной плазмы натощак; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе; СД2 - сахарный диабет 2-го типа; НТГ/НГН - нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак.
Основной исход исследования
В качестве основного показателя исследования оценена частота конверсии НТГ/НГН в СД2 и нормогликемию в течение периода активного наблюдения/медикаментозной профилактики и через 10 лет после его окончания.
Анализ в подгруппах
На этапе скрининга проводилась стратификация по наличию метаболического синдрома и факторов риска СД2.
Исходы по состоянию углеводного обмена через 10 лет стратифицированы в зависимости от наличия или отсутствия долговременной медикаментозной профилактики СД2.
Методы регистрации исходов
Использовали критерии нарушений углеводного обмена, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1999 г. Использовалась общепринятая 2-точечная 2-часовая методика ПТТГ с 75 г безводной глюкозы. Концентрацию глюкозы во всех случаях определяли в лаборатории Тамбовской ЦРБ. Забор крови во всех случаях проводили в пробирки с фторидом натрия. Пробоподготовка во всех случаях проводилась по единой преаналитической методике.
Этическая экспертиза
Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова (протокол № 176 от 25.06.2018).
Статистический анализ
Результаты исследования оценивали с помощью программы Statistica 6.1 (TIBCO, США). Использованы методы непараметрической статистики, метод χ2 Пирсона, точный критерий Фишера, расчет поправки Йейтса таблиц сопряженности; достоверность различий оценивалась как статистически значимая при p<0,05.
Рис. 2. Распределение больных по результатам скрининга для дальнейшей диагностики сахарного диабета 2-го типа (СД2) ГВПН - глюкоза венозной плазмы натощак; МС - метаболический синдром; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе с 75 г глюкозы; ФР - факторы риска.
Результаты
Объекты (участники) исследования
Исходно скрининг проведен у 1136 человек, считавших себя абсолютно здоровыми. У 73 (6,4%) человек уровень глюкозы венозной плазмы натощак (ГВПН) составил ≥7,0 ммоль/л, было проведено повторное исследование ГВПН, после которого у 37 пациентов подтвердился диагноз СД2. Этим пациентам была назначена терапия и из дальнейшего наблюдения они исключены. У остальных 36 пациентов гликемия оказалась в пределах ≥6,1≤6,9 ммоль/л. Этим лицам и еще 181 из 1136 обследованных, у которых при скрининге выявилась гликемия в пределах ≥6,1≤6,9 ммоль/л, был проведен ПТТГ.
У 882 (77,6%) из 1136 пациентов ГВПН оказалась ниже 6,1 ммоль/л, что в соответствии с действующими критериями ВОЗ является нормой и не требует диагностики СД в ближайшее время. Однако Международная федерация диабета (International Diabetes Federation, 2005 г.) рекомендует проводить ПТТГ всем лицам с метаболическим синдромом (МС), у которых гликемия натощак ≥5,6 ммоль/л. У 430 из обследованных нами человек ГВПН оказалась в пределах ≥5,6≤6,0 ммоль/л. Признаки МС были выявлены у 169 (39,3%) человек. В соответствии с рекомендациями IDF, им был проведен ПТТГ. У остальных 261 обследуемых полной картины МС не выявлено, однако у 108 из них имелись факторы риска развития СД2, в связи с чем им тоже был проведен ПТТГ (рис. 2).
Таким образом, ПТТГ был выполнен у 494 человек.
Распределение больных по результатам скрининга представлено на рис. 2.
В ходе ПТТГ с 75 г глюкозы у 20 (4,0%) человек был выявлен СД2, у 62 (12,6%) - НТГ, у 91 (18,4%) - НГН и у 321 (65,0%) - нормальная толерантность к глюкозе.
Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, описаны ранее [13].
Среди 153 пациентов с предиабетом у 2 (1,3%) выявлены противопоказания к метформину и 26 (16,9%) отказались от приема акарбозы по финансовым соображениям. Таким образом, группы наблюдения в первый год активного наблюдения составили 90 пациентов с НГН на терапии метформином в дозе 500 мг/сут, 26 пациентов с НТГ на терапии метформином в дозе 500 мг/сут и 35 с НТГ на комбинированном лечении метформином в дозе 500 мг/сут и акарбозой с титрацией от 50 до 150 мг по схеме, указанной в инструкции препарата. Повторные ПТТГ были проведены на 2-м и 3-м годах периода активного наблюдения. По окончании 3-го года наблюдения количество пациентов с НТГ/НГН составляло 156.
Большинство пациентов самостоятельно прекратили терапию после окончания периода активного наблюдения (3 года).
Из 156 пациентов с НТГ/НГН в анализ отдаленных результатов медикаментозной профилактики СД2 через 10 лет включены 115 человек. Причины исключения из анализа долгосрочных исходов остальных пациентов представлены на рис. 3.
Рис. 3. Распределение больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак через 10 лет после окончания периода активного наблюдения ГВПН - глюкоза венозной плазмы натощак; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе; СД2 - сахарный диабет 2-го типа; НТГ/НГН - нарушенная толерантность к глюкозе и нарушенная гликемия натощак.
Из 115 человек, доступных для анализа, 30 (26,1%) принимали метформин в суточной дозе 500 мг как минимум до окончания сбора данных настоящего исследования (2018 г.) и 85 человек самостоятельно прекратили терапию, из них 74 - практически сразу. Распределение пациентов на медикаментозной профилактике СД2 по типу и продолжительности после окончания периода активного наблюдения представлено на рис. 4.
Причины низкой приверженности проводимой терапии в нашем исследовании подробно не анализировались, но следует отметить, что пациенты сообщали о факторах не только медицинского, но и административного/экономического характера.
Основные результаты исследования
В период активного наблюдения среди 151 человек группы предиабета у 12 (7,9%) пациентов произошла трансформация начальных нарушений углеводного обмена в СД2.
На фоне медикаментозной профилактики повторные ПТТГ были проведены на 2-м и на 3-м году активного наблюдения.
В группе НГН на фоне терапии метформином значимые результаты получены у пациентов с исходной ГВПН 5,6-6,0 ммоль/л, у них нормализация углеводного обмена была достигнута в 47,8% случаев на 2-м году и в 72,9% случаев на 3-м году наблюдения (χ2=6,195; p=0,013). Результаты медикаментозной профилактики СД2 в группе НГН в период активного наблюдения изложены ранее [13].
В группе НТГ пациенты, получавшие лечение метформином и акарбозой, продемонстрировали лучшие результаты по сравнению с монотерапией метформином: нормальная толерантность к глюкозе была зарегистрирована в большей половине случаев на 3-й год активного наблюдения (χ2=7,222; р=0,007) именно на фоне комбинированной терапии.
Из 115 человек, доступных для анализа через 10 лет, 30 (26,1%) принимали метформин в суточной дозе 500 мг как минимум до окончания сбора данных настоящего исследования (2018), такого же длительного приема акарбозы не зафиксировано. Структура исходов медикаментозной профилактики СД2 и ее отсутствия в отдаленном периоде представлена в табл. 1.
Оценивая состояние углеводного обмена в отдаленном периоде, следует отметить, что у пациентов, находившихся на непрерывном приеме метформина, не зарегистрировано ни одного случая развития СД2 и была достигнута более высокая частота нормализации гликемических показателей по сравнению с лицами без медикаментозной профилактики (р<0,05). Через 10 лет после окончания активного наблюдения частота конверсии НТГ/НГН с СД2 составила 38,8% в группе без медикаментозной профилактики и 0% в группе метформина (р<0,01). Приводим для сравнения данные, полученные в период активного наблюдения (2007-2009 гг.) медикаментозной профилактики группы предиабета: трансформация начальных нарушений углеводного обмена в СД2 произошла у 7,9% пациентов.
Метформин одинаково эффективен для профилактики развития СД2 независимо от типа исходного нарушения углеводного обмена: внутри группы получавших длительную медикаментозную профилактику метформином не выявлено статистически значимых различий при сопоставлении по исходному диагнозу - НГН или НТГ (табл. 2).
Даже краткосрочная (только в период активного наблюдения, т.е. в течение 3 лет) медикаментозная профилактика СД2 может влиять на результат, полученный через 10 лет наблюдения: в табл. 3 представлено распределение категорий углеводного обмена у пациентов без длительной медикаментозной профилактики с учетом исходного состояния углеводного обмена - НГН или НТГ.
Эффективность краткосрочной медикаментозной профилактики в долгосрочном периоде оказалась выше для НГН, чем для НТГ (р=0,012 для нормализации гликемии).
Нежелательные явления
В ходе исследования не зафиксировано нежелательных побочных реакций (НПР), связанных с медикаментозной профилактикой СД2. Учет нежелательных явлений, за исключением НПР, в рамках настоящего исследования в связи с особенностями его дизайна не проводился.
Обсуждение
Вопросы приверженности к медикаментозной профилактике СД2 неотделимы от вопросов скрининга. Отсутствие мотивации на своевременное выявление ранних нарушений углеводного обмена в медицинском сообществе порождает отсутствие осведомленности и, как следствие, отсутствие мотивации к медикаментозной терапии ранних нарушений углеводного обмена в пациентском сообществе.
Согласно стандартам медицинской помощи ADA-2019 [14, 15], метформин, ингибиторы а-глюкозидазы, орлистат, агонисты ГПП-1 и тиазолидиндионы продемонстрировали снижение заболеваемости СД2, однако ни один из них в США не имеет предиабет в качестве зарегистрированного показания к применению. Опубликован протокол исследования SiMePred, которое должно оценить эффективность ингибитора ДПП-4 ситаглиптина в профилактике СД2, однако результаты данного исследования пока недоступны [16]. Эксперты ADA считают метформин предпочтительной терапией для вторичной профилактики СД2 и рекомендуют оценивать соотношение пользы и риска каждого из вышеперечисленных препаратов для конкретного случая назначения [14]. Между тем в рекомендациях IDF от 2017 г. указана возможность назначения как метформина, так и ингибитора а-глюкозидазы акарбозы с целью медикаментозной профилактики СД2 у лиц с начальными нарушениями углеводного обмена [17]. Следует отметить, что действующие в России инструкции по применению метформина и акарбозы содержат предиабет как показание к применению [18, 19].
Рис. 4. Распределение пациентов на медикаментозной профилактике по типу и продолжительности после окончания периода активного наблюдения (с 1-го по 10-й год)
Таблица 1. Результаты обследования пациентов, получавших (n=30) и не получавших медикаментозную профилактику (n=85), в отдаленном периоде наблюдения
* - наличие статистически значимого различия, р<0,05. Здесь и в табл. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 2. Отдаленные результаты перорального теста толерантности к глюкозе пациентов группы длительной медикаментозной профилактики с учетом исходного состояния углеводного обмена
В 2005 г. в Российской Федерации были определены приоритетные направления развития государства, направленные на повышение качества жизни населения, и одно из них - улучшение здоровья населения. С этой целью разработан и начал реализовываться национальный проект "Здоровье". Была принята целевая подпрограмма "Сахарный диабет", входящая в Федеральную целевую программу "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями" в соответствии с постановлением Правительства РФ от 10.05.2007 № 280 [20, 21]. Ее целевыми индикаторами были выбраны продолжительность жизни больных сахарным диабетом и доля осложнений при сахарном диабете, т. е. упор был сделан на третичную профилактику. В качестве программы третичной профилактики также можно рассматривать электронный Федеральный регистр больных сахарным диабетом, но данных по его долговременной эффективности в качестве профилактического инструмента в настоящее время недостаточно.
Таблица 3. Результаты обследования пациентов группы без длительной медикаментозной профилактики с учетом исходного состояния углеводного обмена
* - наличие статистически значимого различия, р<0,05.
Мы считаем, что в качестве первичной профилактики следует рассматривать диспансеризацию населения [22], т.е. активно выявлять факторы риска СД2 с последующим внедрением профилактических мер, направленных на уменьшение вклада модифицируемых факторов риска, а также на своевременный скрининг - не только в связи с диспансеризацией, но и в связи с наличием факторов риска. На практике требования по пробоподготовке не всегда выполняются, что приводит к гиподиагностике нарушений углеводного обмена. При взятии образца крови, согласно докладу экспертов ВОЗ (2006 г.), если немедленное отделение плазмы невозможно, образец цельной крови должен быть помещен в пробирку, содержащую ингибитор гликолиза (кодируется крышкой серого цвета), которую следует хранить во льду до выделения плазмы или до проведения анализа.
Вторичная профилактика СД2 включает 2 направления: наиболее раннее выявление заболевания и систему мер по замедлению конверсии начальных нарушений углеводного обмена в явный СД2. Вторичная профилактика тесно связана с первичной, так как среди пациентов, имеющих один или несколько факторов риска развития СД2, очерченных в рамках первичной профилактики, вторичная профилактика должна носить скрининговый характер. Федеральная программа вторичной профилактики СД2, т.е. предотвращения прогрессии предиабета в диабет, сегодня отсутствует. В связи с этим вторичная медикаментозная профилактика СД2, продемонстрировавшая свою эффективность в отдаленном периоде как в нашем, так и в международных исследованиях [23-25], может быть социально и экономически эффективным методом снижения бремени ранних нарушений углеводного обмена и СД2.
Ограничения исследования
Ограничения исследования следуют из его дизайна: наблюдательный характер и использование только рутинных процедур не позволили сформировать группы положительного и отрицательного контроля. То, что в течение 10 лет пациенты получали диагностику и лечение по месту жительства, а не под контролем авторов, не позволяет полностью исключить влияние внешних факторов на результаты исследования.
Заключение
В настоящее время в нашей стране пациенты c ранними нарушениями углеводного обмена не подлежат обязательному учету и их диспансерное наблюдение фактически не ведется. Это приводит к недооценке клинического значения НТГ/НГН, позднему выявлению СД2 и недостаточной приверженности пациентов к терапии.
Показано, что применение метформина в условиях реальной клинической практики позволило отсрочить развитие СД2 на длительное время.
Необходимо включать рекомендации по более активному выявлению НТГ/НГН и более раннему началу медикаментозной профилактики НТГ/НГН в алгоритмы и стандарты диагностики и лечения, которые используются в рутинной практике.
При отсутствии противопоказаний всем лицам с начальными нарушениями углеводного обмена целесообразно назначать медикаментозную терапию метформином на неопределенно длительный срок.