Анализ опыта применения инсулинотерапии методом закрытой петли у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в России

Резюме

Актуальность исследования обусловлена растущей распространенностью применения инсулиновых помп и непрерывного мониторирования глюкозы с алгоритмом автоматического изменения скорости инфузии инсулина (систем закрытой петли).

Цель - изучить эффективность и безопасность применения систем закрытой петли среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) в России.

Материал и методы. В исследование был включен 81 респондент (или их законные представители) с СД1, получающий инсулинотерапию методом закрытой петли (closed-loop system), состоящий в русскоязычных сообществах в сети Интернет. Проведено анкетирование респондентов с использованием опросника для пациентов с СД1, находящихся на терапии методом закрытой петли.

Результаты и обсуждение. Большинство (90%) респондентов проживали на территории России. Все респонденты (100%) применяют DIYAPS (do-it-yourself artificial pancreas systems): Loop (18,5%), OpenAPS (32,1%) и AndroidAPS (49,4%). Целевого уровня гликированного гемоглобина достигли 92% респондентов. Улучшение гликемического контроля отмечают 89% респондентов. Среди преимуществ терапии методом закрытой петли респонденты отмечают увеличение времени нахождения в целевом диапазоне гликемии (78% опрошенных), уменьшение частоты легких гипогликемий (60% респондентов), уменьшение частоты тяжелых гипогликемий (58% респондентов), улучшение гликемического контроля ночью (94% респондентов).

Заключение. Использование помповой инсулинотерапии с применением систем замкнутой петли приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина на 0,5% (р=0,01) по сравнению с использованием стандартной помповой инсулинотерапии. Большинство (78%) больных СД1, получающих помповую инсулинотерапию методом закрытой петли, отметили увеличение времени нахождения в целевом диапазоне по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией. Применение систем с замкнутым контуром ассоциировано с уменьшением частоты как легких (у 60,5% респондентов), так и тяжелых гипогликемических состояний (у 58% респондентов) по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией у лиц с СД1.

Ключевые слова:система закрытой петли, сахарный диабет 1-го типа, помповая инсулинотерапия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы являются соисполнителями проведенного исследования и внесли равный вклад в разработку его концепции и дизайна, а также анализа данных, интерпретацию результатов, написание рабочих версий статьи и утверждение ее окончательного варианта.

Для цитирования: Волкова А.Р., Черная М.Е., Лискер А.В., Власова К.А. Анализ опыта применения инсулинотерапии методом закрытой петли у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в России // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. C. 35-41. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-35-41

Помповая инсулинотерапия, или терапия в режиме постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ), - способ непрерывной дозированной доставки инсулина, применяемый в терапии сахарного диабета 1-го типа (СД1). Эта методика признана более эффективной в отношении гликемического контроля, чем терапия в режиме множественных инъекций инсулина (МИИ) [1]. Цели помповой инсулинотерапии - увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне, уменьшение вариабельности гликемии. Согласно International consensus on Time-in-range, терапевтической целью для небеременных взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа является поддержание уровня гликемии в диапазоне значений 3,9-10,0 ммоль/л на протяжении не менее 70% времени проводимого лечения [2]. Однако, по данным ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, применение ППИИ без должного обучения больных не имеет преимуществ по сравнению с терапией МИИ [3]. Вероятно, это связано с неполноценным использованием возможностей инсулиновой помпы (временной базальной скорости, многоволновых и квадратных болюсов). Несмотря на активное применение терапии ППИИ, целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), согласно данным Федерального регистра сахарного диабета, достигают лишь 34,7% пациентов с СД1 [4].

В последние 10 лет активно исследуются перспективы применения систем с замкнутым контуром, или систем закрытой петли (closed loop system, CLS). Такая система состоит из инсулиновой помпы, системы непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) и алгоритма, который рассчитывает дозу [5]. Алгоритм может быть частью программного обеспечения инсулиновой помпы (система Control-IQ на базе инсулиновой помпы Tandem t: slim X2) или работать как мобильное приложение на смартфоне, навязывая временную базальную скорость подачи инсулина и активируя болюсы на помпе дистанционно через специальный передатчик (например, RiLeyLink) [6, 7].

Различные зарубежные исследования демонстрируют опыт применения систем с замкнутым контуром: исследование International Diabetes Closed Loop Trial подтвердило эффективность системы ControL-IQ в отношении времени в целевом диапазоне (p<0,001) и в диапазоне гипогликемии (p<0,001) [6]. S.J. Russell и соавт. [9] и F.H. El-Khatib и соавт. [10] в своих исследованиях показали достоверное снижение среднего уровня гликемии в течение 1 сут без увеличения числа гипогликемий (р=0,004 и р=0,001 соответственно) при использовании системы ControL-IQ. Исследование 96-h hybrid closed-loop с использованием системы Omnipod Horizon и НМГ Dexcom подтвердило эффективность алгоритма в отношении времени нахождения в целевом диапазоне (р=0,005) [11]. Также в исследовании G.P. ForLenza и соавт. была показана эффективность данного алгоритма во время физических нагрузок в отношении отсроченных ночных гипогликемий [13]. В исследовании H. Thabit и соавт. показана эффективность CLS FLorenceD 2A (требует введения количества углеводов для расчета болюса): снижение среднего уровня гликемии в дневное и ночное время (р=0,001) при уменьшении числа гипогликемий (р=0,02) [14]. Доказано уменьшение частоты гипогликемий, а также необходимости их самостоятельного купирования (р=0,001 и р=0,003) [15, 16]. Данные метаанализа E. Bekiari и соавт. подтверждают преимущества CLS в отношении нахождения уровня гликемии в целевом диапазоне и уменьшения времени нахождения уровня гликемии в гипогликемическом диапазоне [8].

Алгоритмы расчета доз инсулина, применяемые в CLS, работают на основе учета следующих данных: стандартной базальной скорости подачи инсулина, его типа, коэффициентов чувствительности, углеводных коэффициентов, целей гликемии, показаний НМГ, ручного ввода количества потребленных углеводов. Часть этих данных вводится только при первичной настройке алгоритма, часть - во время его непосредственной работы [5]. Некоторые алгоритмы (OpenAPS, AndroidAPS) могут автоматически подбирать коэффициенты чувствительности и углеводные коэффициенты. При наличии данных о базальной скорости, углеводных коэффициентов, коэффициентов чувствительности к инсулину и гликемических целей алгоритм анализирует показания НМГ и регулирует базальную скорость подачи инсулина. При этом учитывается активность инсулина, введенного болюсно ранее. При введении сведений о потребляемых углеводах (ранее, сейчас или в перспективе) алгоритм рассчитывает дозу болюсного инсулина с учетом всех вышеперечисленных данных и прогноза гликемии.

Несмотря на точность расчета доз инсулина при использовании систем с замкнутым контуром, выход гликемии из целевого диапазона может происходить в том случае, когда болюсный инсулин введен не вовремя (вследствие отсроченного или незаблаговременного введения болюса при употреблении быстрых углеводов, а также отказа от введения предложенной дозы инсулина). Это связано как с неправильной эксплуатацией CLS, так и с несовершенством фармакодинамики имеющихся на данный момент препаратов инсулина (необходимостью введения инсулина заранее).

При ошибках в подсчете углеводов выход из целевого диапазона может быть как в сторону гипогликемии, так и в сторону гипергликемии. В случае если инсулин уже был введен, но всасывание углеводов произошло раньше, чем развернулся эффект препарата, алгоритм не будет рекомендовать введение дополнительной дозы, поскольку это с большой вероятностью приведет к гипогликемии. Существуют алгоритмы с поддержкой микроболюсного введения инсулина: доза, вводимая на прием пищи, подается не целиком, а двумя волнами (как при применении многоволнового болюса на инсулиновой помпе). При этом доза инсулина, который вводится отсроченно, может варьировать в зависимости от показаний НМГ, что позволяет минимизировать риск гипогликемии.

Системы с замкнутым циклом делятся на 2 группы: одобренные к применению (Medtronic 670G, осуществляющая коррекцию базальной скорости подачи инсулина и расчет доз болюсного, без поддержки функции самостоятельного введения корректирующих болюсов; система ControL-IQ) и "do-it-yourseLf artificial pancreas systems" (DIYAPS) системы, которые не одобрены FDA (алгоритмы OpenAPS, AndroidAPS, Loop находятся в сети Интернет в свободном доступе). Отличия между видами DIYAPS наблюдаются в работе самого алгоритма, в совместимости с различными инсулиновыми дозаторами и в технических характеристиках устройств, связывающих приложение и инсулиновую помпу. Алгоритмы OpenAPS и AndroidAPS могут рассчитывать базальную скорость подачи инсулина (с учетом показаний мониторирования глюкозы, данных о количестве съеденных углеводов и введенном инсулине). В зависимости от выбранного режима работы эти алгоритмы самостоятельно навязывают временную базальную скорость или рекомендуют ее пользователю. Также алгоритмы OpenAPS и AndroidAPS рассчитывают дозы болюсного инсулина (с учетом вышеперечисленных данных, коэффициентов чувствительности к инсулину и углеводных коэффициентов) и так называемый самоболюс - автоматическое болюсное введение инсулина при гипергликемии (автоматически вводимая доза ограничена индивидуальными настройками).

Алгоритм OpenAPS совместим с инсулиновыми дозаторами Medtronic, в то время как AndroidAPS - с помпами Accu Chek, Dana. OpenAPS обладает возможностью автоматического подбора углеводных коэффициентов и коэффициентов чувствительности к инсулину за счет анализа адекватности введенных доз (при правильном введении количества потребляемых углеводов). Алгоритм Loop также осуществляет расчет доз базальной скорости, доз болюсного инсулина, поддерживает так называемое микроболюсное введение инсулина (автоматически вводимая доза тоже ограничена). Loop совместим с инсулиновыми дозаторами Medtronic или Omnipod. Терапия с применением CLS пока не зарегистрирована на территории РФ. Однако зачастую пациенты самостоятельно устанавливают себе DIYAPS. В связи с этим представляется крайне актуальным провести некоторый анализ опыта применения CLS пациентами в России.

Цель - изучить эффективность и безопасность применения инсулиновых помп и непрерывного мониторирования глюкозы с алгоритмом автоматического изменения скорости инфузии инсулина (систем закрытой петли) среди пациентов с СД1 в России.

Рис. 1. Изменения на фоне применения CLS

Материал и методы

На русскоязычных платформах для общения пациентов с СД1 был проведен опрос среди пациентов, получающих терапию методом закрытой петли. Опрос включал вопросы о поле, возрасте респондентов, длительности СД1, длительности применения помповой инсулинотерапии, опыте применения НМГ, длительности терапии методом закрытой петли, типе используемого алгоритма, изменениях качества жизни и качества контроля СД1.

Изменения качества жизни оценивали косвенно по вопросам, связанным с переживаниями об уровне гликемии в дневное и ночное время, а также по результатам сравнения количества времени, которое респонденты затрачивали на организацию контроля СД до и после перехода на CLS.

Предлагалось оценить изменение частоты возникновения легких (3,0-3,9 ммоль/л) и тяжелых (<3,0 ммоль/л) гипогликемий, времени нахождения гликемии в целевом диапазоне, уровня контроля гликемии в ночное время после перехода на CLS. Для респондентов, применяющих CLS более 3 мес, был дополнительный вопрос, касавшийся динамики уровня HbA1c (до терапии CLS и через 3 мес ее применения). Используемый в исследовании опросник пациентов с СД1, находящихся на терапии методом закрытой петли, был одобрен на заседании Локального этического комитета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России 23.12.2019, протокол № 225. В опросе принял участие 81 респондент (или их законные представители) с СД1, получающий помповую инсулинотерапию методом закрытой петли: 43 мужчины и 38 женщин.

Результаты

Возраст респондентов варьировал от 3 до 54 лет (средний возраст - 17,9 года). В Санкт-Петербурге проживали 11% респондентов, в Москве - 28% респондентов, в других городах России - 51% респондентов, за пределами России проживали 10% респондентов. Длительность СД1 в среднем составила 8 лет, длительность применения помповой инсулинотерапии - в среднем 2,9 года. Чаще применялись инсулиновые помпы Medtronic Paradigm 722 (22 респондента) и Accu Chek Combo (37 респондентов). Также применялись дозаторы Medtronic

Рис. 2. Изменение контроля сахарного диабета

Рис. 3. Что важно для достижения контроля диабета при применении CLS

Paradigm 715 (12 респондентов), Medtronic Paradigm Veo (2 респондента), Omnipod (8 респондентов).

В качестве программы, которая рассчитывает дозы инсулина, респонденты использовали 3 алгоритма DIYAPS: Loop (18,5%), OpenAPS (32,1%) и AndroidAPS (49,4%). Продолжительность применения терапии закрытым контуром оценивали по временным диапазонам. Так, 17,5% респондентов применяли данный вид терапии менее 1 мес, 20% респондентов - 2-3 мес, 17,5% респондентов - 3-6 мес, 20% респондентов - 6-12 мес, 22,5% респондентов - от 1 года до 2 лет, 2,5% - более 2 лет.

В качестве одного из критериев компенсации сахарного диабета использовали уровень HbA1c. До начала применения закрытой петли уровень HbA1c составлял 6,6±1,24%. HbA1c на терапии закрытой петлей оценивали у респондентов, применяющих закрытый контур более 3 мес, он составил 5,9±0,58%. Таким образом, наблюдалась положительная динамика уровня HbA1c, его изменение составило -0,5±0,93% (р=0,01). У части (13,6%) респондентов уровень НЬА не изменился, однако частота легких и тяжелых гипогликемий также была ниже - на 27%.

Мы косвенно оценивали изменения качества жизни респондентов: им предлагалось выбрать любое количество вариантов из числа предложенных и/или указать свой. Результаты оценки представлены на рис. 1. Так, 90% респондентов отметили, что меньше беспокоятся о гликемии в ночное время, 56% - в дневное время, 57% отметили снижение количества времени, которое у них уходит на контроль диабета.

В ходе опроса 72 (89%) респондента отметили улучшение контроля сахарного диабета, 3 (3,7%) респондента - отсутствие улучшений, остальные воздержались от ответа. Результаты исследования преимуществ применения закрытой петли по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией в отношении контроля сахарного диабета представлены на рис. 2. Так, 78% опрошенных респондентов отметили увеличение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне. Уменьшение частоты легких гипогликемий (3,0-3,9 ммоль/л) отметили 60% респондентов, уменьшение частоты тяжелых гипогликемий (<3,0 ммоль/л) - 58% респондентов. Большинство респондентов (94%) считают, что с переходом на CLS у них улучшился контроль гликемии ночью. Эти данные согласуются с преимуществами CLS, отмеченными по результатам метаанализа E. Bekiari [8].

Также респондентам было предложено указать те факторы, которые, по их мнению, влияют на контроль сахарного диабета при применении систем с замкнутым контуром. Данные представлены на рис. 3. Вариант "Мотивация к контролю сахарного диабета" включал планирование операции, беременность, недавнее выявление осложнений СД. Вариант "Интерфейс" включал визуальное удовлетворение от внешнего вида глюкометра и аксессуаров к нему, цвет инфузионных систем, интерфейс приложения. Большинство опрошенных (85%) отметили важность правильного расчета углеводов в пище для достижения хорошего гликемического контроля на терапии с применением CLS.

Обсуждение

Среди респондентов, находившихся на терапии системой замкнутой петли более 3 мес, целевого уровня HbA1c (с учетом возраста, наличия тяжелых макрососудистых осложнений и/или риска тяжелых гипогликемий) достигли 92% респондентов, в то время как, согласно данным Федерального регистра сахарного диабета, среди всех пациентов с СД1 в 2018 г. цели достигли лишь 34,7%. Важно отметить, что такая динамика уровня HbA1c наблюдалась у лиц с уровнем HbA1c, исходно близким к целевому. У части респондентов уровень HbA1c изменился незначительно, однако при этом снизилась частота легких и тяжелых гипогликемий.

Гипогликемические состояния на этапе применения стандартной помповой инсулинотерапии (до перехода на CLS) могли быть причиной ложного заниженного уровня HbA1c. Учитывая исходный (до перехода на терапию CLS) близкий к целевым значениям уровень HbA1c, складывается впечатление о крайне высокой мотивации и приверженности к лечению лиц, использующих CLS.

Отмечается прогрессирующее увеличение числа больных, использующих данный вид терапии: 37,5% опрошенных используют CLS менее 3 мес, еще 37,5% - от 6 мес до 1 года. 25% опрошенных используют терапию CLS более 1 года, что свидетельствует о ее преимуществах.

Переход на терапию системой закрытого контура ассоциирован с дополнительными трудностями: помимо общих знаний о СД1, фармакодинамике препаратов инсулина, помповой инсулинотерапии, непрерывном мониторировании глюкозы, есть необходимость в четком понимании принципов работы систем с замкнутым контуром, работы конкретного алгоритма. Поэтому представляется важным проведение всестороннего терапевтического обучения больных СД1.

При оценке качества жизни респондентам предлагалось выбрать один или несколько вариантов из предложенных и/или указать свой. Большинство опрошенных отметили снижение временных затрат на контроль СД, снижение беспокойства. Также респонденты отмечали положительные изменения в связи с новыми возможностями, появившимися после перехода со стандартной помповой инсулинотерапии на CLS.

Родители детей с СД1 могут полностью контролировать функционирование инсулиновой помпы ребенка, анализировать показания НМГ, активировать подачу болюсов со своего смартфона. Так, мама 10-летнего ребенка с СД отмечает положительные изменения в связи с тем, что у нее появилась возможность полностью контролировать диабет у ребенка дистанционно и отпускать его в любые поездки. Также в качестве преимущества закрытой петли отмечается возможность удержания гликемии в целевом диапазоне при любых физических нагрузках без применения временной базальной скорости подачи инсулина и необходимости приема дополнительных углеводов, снижение вариабельности гликемии.

Выводы

Таким образом, исходя из полученных данных можно сделать следующие выводы.

1. Использование помповой инсулинотерапии с применением систем замкнутой петли приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина на 0,5% (p=0,01) по сравнению с применением стандартной помповой инсулинотерапии.

2. Большинство (78%) больных СД1, получающих помповую инсулинотерапию методом закрытой петли, отметили увеличение времени нахождения в целевом диапазоне по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией.

3. Применение систем с замкнутым контуром ассоциировано с уменьшением частоты как легких (у 60,5% респондентов), так и тяжелых гипогликемических состояний (у 58% респонденотв) по сравнению со стандартной помповой инсулинотерапией у лиц с СД1.

Литература

1. Bergenstal R.M., Tamborlane W.V., Ahmann A., Buse J.B., Dailey G., type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P 311-320. doi: 10.1056/ Davis S.N. et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in NEJMoa1002853

2. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M. et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the International Consensus on Time in Range // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 8. P. 1593-1603. doi: 10.2337/dci19-0028

3. Волкова А .Р., Черная М.Е., Лискер А .В. и др. Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 на разных видах инсулинотерапии // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 3. С. 38-43. doi: 10.24411/2304-9529-2019-13004

4. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4-13. doi: 10.26442/00403660.2019.10.000364

5. Uduku C., Oliver N. Pharmacological aspects of closed loop insulin delivery for type 1 diabetes // Curr. Opin. Pharmacol. 2017. Vol. 36. P. 2933. doi: 10.1016/j.coph.2017.07.006

6. Brown S.A., Kovatchev B.P., Raghinaru D. Six-month randomized, multicenter trial of closed-loop control in type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. P 1707-1717. doi: 10.1056/NEJMoa1907863

7. Allen N., Gupta A. Current diabetes technology: striving for the Artificial pancreas // BMJ Open. 2019. Vol. 9, N 6. P. e027856. doi: 10.1136/bmjopen-2018-027856

8. Bekiari E., Kitsios K., Thabit H. et al. Artificial pancreas treatment for outpatients with type 1 diabetes: systematic review and meta-anal-ysis// BMJ. 2018. Vol. 361. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k1310

9. Russell S.J., El-Khatib F.H., Sinha M., Magyar K.L., McKeon K., Goergen L.G. et al. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. P. 313-325. doi: 10.1056/NEJMoa1314474

10. El-Khatib F.H., Balliro C., Hillard M., Magyar K.L., Ekhlaspour L., Sinha M. et al. Home use of a bihormonal bionic pancreas versus insulin pump therapy in adults with type 1 diabetes: a multicentre randomised crossover trial // Lancet. 2017. Vol. 387. P 369-380. doi. org/10.1016/S 0140-6736(16)32567-3

11. Sherr J.L., Buckingham B.A., Forlenza G.P., Galderisi A., Ekhlaspour L., Wadwa R.P. et al. Safety and performance of the omnipod hybrid closed-loop system in adults, adolescents, and children with type 1 diabetes over 5 days under free-living conditions // Diabetes Technol. Ther. 2020. Vol. 22, N 3. P 174-184. doi: 10.1089/dia.2019.0286

12. Braune K., O’Donnell S., Cleal B., Lewis D., Tappe A., Willaing I. et al. Real-world use of do-it-yourself artificial pancreas systems in children and adolescents with type 1 diabetes: online survey and analysis of selfreported clinical outcomes // JMIR Mhealth Uhealth. 2019. Vol. 7, N 7. P e14087. doi: 10.2196/14087

13. Forlenza G.P., Buckingham B.A., Christiansen M.P, Wadwa R.P., Peyser T.A., Lee J.B. et al. Performance of omnipod personalized model predictive control algorithm with moderate intensity exercise in adults with type 1 diabetes // Diabetes Technol. Ther. 2019. Vol. 21, N 5. P 265-272. doi: 10.1089/dia.2019.0017

14. Thabit H., Tauschmann M., Allen J.M., Leelarathna L., Hartnell S., Wilinska M.E. et al. Home use of an artificial beta cell in type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P 2129-2140. doi: 10.1056/NEJMoa1509351

15. Haidar A., Legault L., Dallaire M., Alkhateeb А., Coriati A., Messier V. et al. Glucose-responsive insulin and glucagon delivery (dual-hormone artificial pancreas) in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover controlled trial // CMAJ. 2013. Vol. 185, N 4. P 297-305. doi: 10.1503/ cmaj.121265

16. Kovatchev B.P., Renard E., Cobelli C., Zisser H.C., Keith-Hynes P., Anderson S.M. et al. Safety of outpatient closed-Loop control: first randomized crossover trials of a wearable artificial pancreas // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 7. P 1789-1796. https://doi.org/10.2337/dc13-2076

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Александр Сергеевич Аметов
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме "Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема" ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Москва)"
Вскрытие

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»