Антиоксидантная активность андрогенной терапии - основа профилактики осложнений у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа

Резюме

В обзоре представлены современные методы ранней профилактики сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением.

Тестостерон улучшает метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая состав тела, чувствительность клеток к инсулину, антиоксидантную активность, углеводный и жировой обмен. Показано, что раннее назначение трансдермальных форм тестостерона в физиологических дозах способствует улучшению метаболических и антиоксидантных биомаркеров плазмы крови. Таким образом, заместительная андрогенная терапия, направленная на восстановление целевых физиологических уровней тестостерона, должна рассматриваться как важная стратегия профилактики сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, ожирение, тестостерон, андрогенная терапия, мужское здоровье

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Рождественская О.А. Антиоксидантная активность андрогенной терапии - основа профилактики осложнений у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. C. 52-59. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-52-59

Старение является главным фактором риска развития многих хронических заболеваний [1]. Мужское старение ассоциируется с прогрессирующим снижением уровня тестостерона (Т) на 0,4-2,0% в год после 30 лет [2].

Прогрессирующее снижение уровня сывороточного Т с возрастом хорошо изучено. Его причины могут быть связаны с различными факторами, чаще всего с нарушением функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, сопутствующими соматическими заболеваниями, приемом лекарственных препаратов и отягощены вредными привычками. Более быстрое и значимое снижение уровня Т происходит у мужчин с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Также известно, что низкий уровень эндогенного Т у мужчин ассоциирован с более высокой смертностью [3] и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали связь низкого уровня Т с сердечно-сосудистыми заболеваниями и состояниями, такими как метаболический синдром и СД2, сочетание с которыми ухудшает прогноз [5]. Является андрогенный дефицит следствием основного процесса соматического заболевания или он первичен и относится к факторам риска прогрессирования сосудистых осложнений, в настоящее время полностью не изучено. Необходимо выяснить механизм действия экзогенного Т на профилактику сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с СД2 и ожирением.

Влияние тестостерона на сердечно-сосудистую систему

Было проведено множество различных исследований, демонстрирующих положительные метаболические свойства андрогенной терапии на сердечно-сосудистую систему мужчин.

В 1940 г. была опубликована работа, в которой описано положительное влияние терапии Т на клинические симптомы стенокардии. У исследуемых мужчин уменьшались грудные боли после физической нагрузки, вплоть до полного их исчезновения [6].

Первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование заместительной терапии Т у мужчин с ишемической болезнью сердца, а именно со стенокардией напряжения было проведено в 1977 г. Оценивали суммарное количество депрессий сегмента ST во II, V4-V6 отведениях при выполнении электрокардиографии (ЭКГ) в покое и через 2, 4 и 6 мин физической нагрузки. Сумма депрессии ST снижалась на 31,7% после 4-недельной терапии Т и на 51,2% через 8 нед [7]. В похожем плацебо-контролируемом исследовании после 1 мес терапии Т также было показано уменьшение болевых симптомов стенокардии на 77,4%, снижение эпизодов ишемии на 68,4% согласно стандартной ЭКГ и на 75% по холтеровскому мониторированию [8].

В плацебо-контролируемом исследовании мужчин с низконормальными показателями андрогенного статуса (средний уровень общего Т активной группы - 13,55±0,78 нмоль/л, плацебо - 12,38±0,72 нмоль/л, р=0,3) и с ранее диагностируемой хронической стабильной стенокардией. На фоне приема Т (5 мг/сут) было выявлено максимальное кардиологическое улучшение при плазменных уровнях Т, достигшее средненормального физиологического диапазона (18,57±1,6 нмоль/л) [9]. На фоне физических нагрузок андрогенная терапия положительно отразилась в динамике депрессии сегмента ST на 1 мм уже через 1 мес. В ходе исследования максимальная положительная кардиологическая динамика прослеживалась у пациентов с более низкими показателями Т. Этот вывод был подтвержден последующим исследованием, в котором участвовали мужчины со стенокардией напряжения и низким уровнем Т [10]. В более поздних плацебо-контролируемых исследованиях возрастных мужчин с СД2 и ранее диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями после 12 нед заместительной терапии Т отмечено снижение количества болевых приступов стенокардии и уменьшение количества суточных эпизодов ишемии на ЭКГ [11]. В 2-месячном исследовании использования андрогенной терапии у мужчин продемонстрировано отсутствие увеличения общей перфузии миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии, однако коронарные артерии без стеноза имели повышенную перфузию сосудов [12]. На основании данных результатов исследований терапия Т уменьшает ишемию сердца за счет повышения концентрации гемоглобина, усиления коронарного кровотока, тем самым улучшая функции миокарда [13].

Дефицит Т часто встречается у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), усугубляя процессы снижения сердечной функции, потери мышечной массы, а также с хронической анемией и инсулинорезистентностью. По данным различных исследований [14, 15], заместительная терапия Т может улучшить прогноз у пациентов с ХСН с помощью некоторых механизмов (обобщены на рис. 1). Во-первых, в ходе андрогенной терапии снижение периферического сосудистого сопротивления приводит к увеличению сердечного выброса [16]. Во-вторых, Т вызывает коронарную вазодилатацию, что может улучшить зоны ишемии сердечной мышцы. В-третьих, как следует из наблюдательных исследований in vitro, Т может потенциально снижать давление в легочных сосудах in vivo, уменьшая нагрузку на правые отделы сердца [17].

Положительные антиоксидантные свойства андрогенной терапии

Отягощающими факторами сердечно-сосудистых прогнозов у мужчин с гипогонадизмом являются СД2 и ожирение. Однако установлено, что заместительная андрогенная терапия у пациентов с СД2 статистически достоверно значимо ассоциируется со снижением смертности [18].

В исследовании с 39 пациентами с СД2 на монотерапии метформином прослеживали динамику уровня биоактивного Т (сумма фракций свободного и связанного с альбумином Т) <7,3 нмоль/л. После рандомизации (1:1) были сформированы основная группа, пациенты которой в течение 6 мес получали накожно гель Т, и контрольная группа пациентов, получавших плацебо. По окончании исследования при рассмотрении динамики метаболических и антропометрических показателей выявлено статистически достоверно значимое межгрупповое различие (для общей массы -0,7 кг; р=0,043; для безжировой массы тела +1,9 кг; р=0,001), подтвердившее пользу назначения андрогенной терапии. При проведении эугликемического гиперинсулинеми-ческого клэмп-теста была выявлена сопоставимая динамика инсулиночувствительности у пациентов обеих подгрупп [19].

Рис. 1. Предполагаемое положительное влияние терапии тестостероном на хроническую сердечную недостаточность. Адаптировано по [13]

Кроме того, считается, что ускоренный оксидативный стресс является одной из основных причин микро- и макрососудистых осложнений при СД2 и ожирении [20]. Избыточное образование активных форм кислорода (АФК) и свободных радикалов в условиях хронического метаболического стресса снижает антиоксидантную активность и приводит к нарушению клеточной функции. Оксидативный стресс выступает в роли защитного механизма, предотвращающего повреждения клеток [21, 22]. АФК - это группа малых активных молекул, играющих важнейшую роль в регуляции различных функций клеток и биологических процессов [23]. Но в условиях хронической гипергликемии, дислипидемии, высокой вариабельности метаболических биомаркеров углеводного обмена происходит ускорение оксидативного стресса за счет неконтролируемого образования АФК, что приводит к повреждению клетки и нарушению ее функций [24].

В многопрофильной клинике "Поликлиник.ру", специализирующейся на современном подходе к профилактике и лечению метаболических заболеваний углеводного и жирового обмена, проведено клиническое наблюдательное исследование.

Цель исследования - оценить антиоксидантные свойства терапии Т на метаболические биомаркеры у пациентов с СД2 и ожирением.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 124 мужчины с диагнозом "гипогонадизм, СД2 и ожирение". Основным критерием включения в исследование была стабильная схема сахароснижающей, гиполипидемической терапии в течение 3 мес перед включением в исследование. Пациенты были обучены в школе диабета и ожирения, им даны рекомендации по интенсификации образа жизни.

С помощью случайной рандомизации пациенты были поделены (1:1) на основную группу, использующую в рекомендациях андрогенную терапию, и группу контроля. В основной группе мужчины

Рис. 2. Показатель динамики оксидативного стресса - индекс AQxS

Рис. 3. Динамика уровня общего тестостерона в течение 18 мес на фоне проведения андрогенотерапии 00Т - базовый уровень общего тестостерона; 06Т - уро- вень общего тестостерона через 6 мес; 12Т - через 12 мес; 18Т - через 18 мес.

Рис. 4. Динамика в течение 18 мес уровней глутатионпероксидазы (ГПО) (I) и супероксиддисмутазы (СОД) (II) в зависимости от их исходных показателей на фоне проведения андрогенотерапии (1) и в ее отсутствие (0)

Рис. 5. Взаимосвязь уровня общего тестостерона c концентрациями супероксиддисмутазы (СОД) (I) и глутатионпероксидазы (ГПО) (II) в основной группе до андрогенотерапии и после ее проведения в течение 18 мес

в течение 18 мес использовали гель тестостерона "Андрогель" 1 пакет в сутки (в 5 г геля содержится 50 мг Т; регистрационный номер ЛС-000869 от 29.12.2006). Динамику метаболических показателей оценивали через 6, 12 и 18 мес от начала исследования.

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) оценивали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в соответствии стандартом NGSP (анализатор гемоглобина DS 5 VARIANT® II TURBO, BIO-RAD, США). Уровень гликемии натощак (ГН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) в лабораторных условиях определяли в сыворотке венозной крови с использованием глюкозооксидазной реакции (аппарат BIOSEN 5030, EKF DIAGNOSTIC SALES GMBH, Германия).

Были рассчитаны параметры модели гомеостаза глюкозы HOMA, характеризующие инсулинорезистентность:

HOMA-IR = ИРИ (мкМЕ/мл) × ГН (ммоль/л) / 22,5 и функциональную активность β-клеток HOMA-β = 20 × ИРИ (мкМЕ/мл) /(ГН (ммоль/л) - 3,5).

Уровни триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой (ХС-ЛПНП) плотности исследовали иммунотурбиметрическим методом (автоматический биохимический анализатор Vitros 5,1FS; Ortho Clinical Diagnostics Johnson & Johnson, США).

Рассчитывали индекс атерогенности:

ИА = (ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП (норма <4,0).

Общий Т определяли методом усиленной хемилюминесценции (автоматический иммунодиагностический анализатор Vitros 3600, Ortho Clinical Diagnostics Johnson & Johnson, США).

В качестве динамики интенсивности оксидативного стресса с помощью биохимического анализатора Vital Flexor Jounior (Vital Scientific N.V., Нидерланды) оценивали динамику активности ферментов антиоксидантной защиты: супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО).

Для оценки антиоксидантной активности андрогенной терапии в условиях глюкозолипотоксичности изучали оценочный показатель динамики интенсивности оксидативного стресса - индекс динамики оксидативного стресса ΔOxS. Показатель ΔOxS характеризует динамику интенсивности оксидативного стресса, обусловленную соотношением исходного и конечного значения нескольких составляющих:

ΔOxS = (соотношение липидов) х (соотношение HbA1c) х (соотношение СОД) х (соотношение ГПО), доли (рис. 2).

Так, смещение ΔOxS в интервале от 0 до 1 свидетельствует об усилении выраженности оксидативного стресса. При этом значение ΔOxS >1 характеризует снижение интенсивности оксидативного стресса у рассматриваемого пациента.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования отмечено увеличение динамики уровня общего Т основной группы с 9,21±1,66 до 14,34±2,03 (р=3,52Е-12) (рис. 3).

Подтверждена статистически значимая положительная динамика основных маркеров оксидативного стресса СОД (с 175,1±15,2 до 204,31±13,3; р=3,53Е-12) и ГПО (с 5256,8±970,30 до 7243,91±907,46; р=2,49Е-11) на фоне андрогенотерапии (рис. 4).

Повышение уровней СОД и ГПО свидетельствовало о снижении интенсивности оксидативного стресса при проведении андрогенотерапии. Уровень общего Т коррелирует с уровнем СОД (r=0,327,p=0,0001) и ГПО (r=0,44, p=0,0003). При назначении андрогенотерапии пациентам с СД2 (рис. 5) уровни СОД и ГПО статистически значимо растут.

Данное положение подтверждается повышением ΔOxS до 2,00±0,64 при повышении уровня общего Т, свидетельствующем о замедлении оксидативного стресса на фоне терапии Т (рис. 6).

Рис. 6. Динамика общего тестостерона и индекса динамики оксидативного стресса до (а) и после 18 мес андрогенотерапии (б)

На фоне проведения андрогенотерапии за счет повышения антиоксидантной активности продемонстрировано улучшение качества гликемического контроля (рис. 7).

Рис. 7. Изменение индекса динамики оксидативного стресса и HbA1c в течение 18 мес

Показано, что увеличение СОД и ГПО на фоне терапии Т ассоциируется со снижением степени выраженности инсулинорезистентности и увеличением функциональной активности β-клеток. При этом в контрольной группе отмечено усиление выраженности инсулинорезистентности, ассоциированное с возрастанием интенсивности оксидативного стресса (рис. 8).

Рис. 8. Индекс динамики оксидативного стресса и динамика инсулинорезистентности (I) и функциональной активности β-клеток (II) в течение 18 мес

Активация антиоксидантной системы связана с улучшением негликемических параметров. Достигнуто улучшение антропометрических показателей, ассоциированных с развитием висцерального ожирения (рис. 9).

Рис. 9. Индекс динамики оксидативного стресса в зависимости от окружности талии в течение 18 мес на фоне проведения андрогенотерапии (а) и в ее отсутствие (б)

Улучшение антиоксидантного статуса ассоциируется со снижением выраженности дислипидемии (рис. 10).

Рис. 10. Индекс динамики оксидативного стресса в течение 18 мес в зависимости от динамики общего холестерина (I), липопротеинов низкой плотности (II), индекса атерогенности (III) на фоне андрогенотерапии (а) и в ее отсутствие (б) при сочетании сахарного диабета 2-го типа и андрогенного дефицита

В ходе исследования было показано, что назначение андрогенотерапии пациентам с СД2 и андрогенным дефицитом ассоциируется с повышением величины индекса ΔOxS, и это свидетельствует о снижении интенсивности оксидативного стресса (рис. 11).

Рис. 11. Индекс динамики оксидативного стресса в течение 18 мес у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и андрогенным дефицитом на фоне андрогенотерапии и в ее отсутствие

Максимально выраженное снижение интенсивности оксидативного стресса достигается у пациентов с небольшой длительностью СД2 и более высоким значением индекса массы тела. Величина индекса ΔOxS во всех подгруппах пациентов с СД2 и андрогенным дефицитом на фоне назначения андрогенотерапии варьировала в диапазоне 1,951-2,596, что подтверждает снижение интенсивности глюкозо- и липотоксичности, а также оксидативного стресса.

Заключение

У мужчин, страдающих СД2 в сочетании с дефицитом Т, на фоне повышения интенсивности оксидативного стресса отмечено ухудшение классических метаболических параметров углеводного и липидного обмена, сопровождающееся развитием глюкозо- и липотоксичности. В проведенном исследовании показано, что назначение физиологических доз Т способствует улучшению не только метаболических, но и антиоксидантных характеристик. На фоне проведения андрогенной терапии происходило повышение уровней антиоксидантных ферментов СОД и ГПО, нейтрализующих активные свободно-радикальные частицы кислорода. При этом статистически значимо доказано, что в контрольной группе пациентов с СД2, не проводивших терапию Т, не отмечено улучшения антиоксидантного статуса и метаболических показателей. Продемонстрировано, что снижение концентрации частиц АФК способствует устранению глюкозо- и липотоксичности, позволяющее минимизировать частоту развития сердечно-сосудистых осложнений СД2 и может являться профилактикой. Таким образом, всем мужчинам с СД2 следует проводить скрининг андрогенного дефицита, коррекция которого способствует улучшению метаболического и антиоксидантного профиля, а также качества мужского здоровья.

Литература/References

1. Kennedy B.K., Berger S.L., Brunet A., Campisi J., Cuervo A.M., Epel E.S., et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014; 159 (4): 709-13. doi: 101016/j.cell.2014.10.039

2. Wu F.C., Tajar A., Pye S.R., Silman A.J., Finn J.D., O’Neill T.W., et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 2737-45.

3. Araujo A.B. Clinical review: endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (10): 3007-19.

4. Ruige J.B. Endogenous testosterone and cardiovascular disease in healthy men: a meta-analysis. Heart. 2011; 97 (11): 870-5.

5. Zarotsky V., Huang M.Y., Carman W., Morgentaler A., Singhal P.K., et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities and consequences of hypogonadism in men. Andrology. 2014; 2: 819-34.

6. Lesser M.A. Testosterone propionate therapy in one hundred cases of angina pectoris. J Clin Endocrinol Metab. 1946; 6: 549-57.

7. Jaffe M.D. Effect of testosterone cypionate on post exercise ST segment depression. Eur Heart J. 1977; 39: 1217-22.

8. Wu S.Z., Weng X.Z. Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients. Chin Med J (Engl). 1993; 106: 415-8.

9. English K.M., Steeds R.P., Jones T.H., Diver M.J., Channer K.S. Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Circulation. 2000; 102: 1906-11.

10. Malkin C.J., Pugh P.J., Morris P.D., Kerry K.E., Jones R.D., et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life. Heart. 2004; 90: 871-6.

11. Cornoldi A., Caminiti G., Marazzi G., Vitale C., Patrizi R., et al. Effects of chronic testosterone administration on myocardial ischemia, lipid metabolism and insulin resistance in elderly male diabetic patients with coronary artery disease. Int J Cardiol. 2010; 142: 50-5.

12. Webb C.M., Elkington A.G., Kraidly M.M., Keenan N., Pennell D.J., et al. Effects of oral testosterone treatment on myocardial perfusion and vascular function in men with low plasma testosterone and coronary heart disease. Am J Cardiol. 2008; 101: 618-24.

13. Jones T.H., Kelly D.M. Randomized controlled trials - mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system. Asian J Androl. 2018; 20 (2): 120-30.

14. Wang X.F., Wang J.H., Li J.Y. Androgen deficiency in elderly men with systolic chronic heart failure. J Geriatr Cardiol. 2010; 7: 138-42.

15. Jankowska E.A., Filippatos G., Ponikowska B., Borodulin-Nadzieja L., Anker S.D., et al. Reduction in circulating testosterone relates to exercise capacity in men with chronic heart failure. J Card Fail. 2009; 5: 442-50.

16. Pugh P.J., Jones T.H., Channer K.S. Acute haemodynamic effects of testosterone in men with chronic heart failure. Eur Heart J. 2003; 24: 909-15.

17. Kelly D.M., Jones T.H. Testosterone: a vascular hormone in health and disease. J Endocrinol. 2013; 217: R 47-71.

18. Muraleedharan V, Jones TH. Testosterone and mortality. Clin Endocrinol (Oxf). 2014; 81 (4): 477-87.

19. Magnussen L.V., Glintborg D., Hermann P., et al. Effect of testosterone on insulin sensitivity, oxidative metabolism, and body-composition in aging men with type 2 diabetes on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2016; 18 (10): 980-9.

20. Kayama Y., Raaz U., Jagger A., et al. Diabetic cardiovascular Disease induced by oxidative stress. Int J Mol Sci. 2015;16 (10): 25234-63.

21. Tiwari B.K., Pandey K.B., Abidi A.B., Rizvi S.I. Markers of oxidative stress during diabetes mellitus. J Biomark. 2013; 2013: 378790.

22. Yang J., Zong X., Wu G., Lin S., Feng Y., Hu J. Taurine increases testicular function in aged rats by inhibiting oxidative stress and apoptosis. Amino Acids. 2015; 47 (8): 1549-58.

23. Higuchi M., Celino F.T., Shimizu-Yamaguchi S., Miura C., Miura T. Taurine plays an important role in the protection of spermatogonia from oxidative stress. Amino Acids. 2012; 43(6): 2359-69.

24. Fatani A.J., Al-Rejaie S.S., Abuohashish H.M., Al-Assaf A., Parmar M.Y., Ahmed M.M. Lutein dietary supplementation attenuates strepto-zotocin-induced testicular damage and oxidative stress in diabetic rats. BMC Complement Altern Med. 2015; 15: 204.