Современная базальная инсулинотерапия аналогами инсулина II поколения в управлении сахарным диабетом 2-го типа. От результатов клинических исследований к реальной практике

Резюме

Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения сахарного диабета инсулинотерапия имеет особое значение. С течением времени при сахарном диабете 2-го типа при сохраняющейся гипергликемии продукция инсулина β-клетками начинает снижаться, сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности. При сахарном диабете 1-го типа на фоне абсолютного инсулинодефицита введение инсулина является единственно возможным средством лечения данной категории больных. Получение аналогов человеческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов качественно улучшило возможности управления сахарным диабетом. Базальные аналоги инсулина имеют более ровный профиль, большую длительность действия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Появление новых базальных инсулинов может улучшить существующую терапию благодаря более продолжительному и стабильному действию при одной инъекции, сопоставимому гликемическому контролю, меньшему риску гипогликемий и меньшей прибавке массы тела.

Ключевые слова:инсулин, сахарный диабет, клиническая практика, базальные аналоги человеческого инсулина, гларгин 100 ЕД/мл, гларгин 300 ЕД/мл

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Черникова Н.А. Современная базальная инсулинотерапия аналогами инсулина II поколения в управлении сахарным диабетом 2-го типа. От результатов клинических исследований к реальной практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. C. 70-76. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-70-76

Сегодня в мире насчитывается более 460 млн пациентов с установленным диагнозом "сахарный диабет" (СД) [1]. На долю сахарного диабета 2-го типа (СД2) приходится от 85 до 90% всех выявляемых случаев заболевания. Только в России СД болеют более 11 млн человек. Клинические последствия заболевания сегодня хорошо известны - это поздние сосудистые осложнения диабета. Так, СД является ведущей причиной развития выраженных микрососудистых осложнений в виде терминальной почечной недостаточности, потери зрения у людей работоспособного возраста и нетравматической ампутации нижних конечностей, а также быстропрогрессирующих макрососудистых осложнений с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых событий.

Хроническая гипергликемия как основной фактор развития поздних осложнений заболевания требует оптимального лечения с достижением целевых метаболических показателей с момента дебюта СД. Однако на практике достичь нормального уровня глюкозы в крови и длительно поддерживать его достаточно сложно. Поэтому серьезность этой острейшей медико-социальной проблемы усугубляется не только стремительным ростом числа больных СД, но и ухудшением гликемического контроля: большинство пациентов в разных странах мира, в том числе в России, не достигают рекомендованных терапевтических целей. Основные причины такой печальной ситуации заключаются в клинической инерции врачей, занимающихся лечением СД, и плохой мотивацией самих пациентов. Показательно отношение к СД2. Мало кто из специалистов учитывает тот факт, что у большинства пациентов с СД2 даже на фоне избыточной массы тела огромное значение имеет прогрессирующее снижение массы функционирующих β-клеток. Подобные результаты можно объяснить постоянно прогрессирующей дисфункцией β-клеток, в связи с чем у многих пациентов с СД2 лечение пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) не позволяет достичь или поддерживать адекватный гликемический контроль.

Необходимо подчеркнуть, что среди существующих методов лечения СД2 добавление к терапии инсулина имеет таргетное значение - в отношении всех вышеупомянутых патофизиологических дефектов. С течением времени, если инсулинорезистентность и гипергликемия продолжают сосуществовать, продукция инсулина β-клетками постепенно снижается, сигнализируя о развитии относительной инсулиновой недостаточности. Решение начать инсулинотерапию у больных СД2 принять непросто. В этой связи хочется вспомнить высказывание европейских экспертов по формированию политики в области СД в 1989 г.: "Лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно. Не слишком рано - потому что дефицит секреции инсулина может быть вторичным по отношению к инсулинорезистентности и в связи с повышением риска развития гипогликемий, а также из-за опасения увеличения массы тела. Не слишком поздно - чтобы достичь оптимального гликемического контроля" [3, 4].

Преимущества сахароснижающей терапии с добавлением базального аналога человеческого инсулина суточного действия

В современной литературе широко обсуждается старт инсулинотерапии при СД2. По данным российской части международного исследования CREDIT (Cardiovascular Risk Evaluation in people with type 2 Diabetes on Insulin Therapy - Оценка кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулинотерапию) [5], в качестве старта инсулинотерапии используются различные схемы: только базальный инсулин - у 66,2% (n=355) пациентов, базальный инсулин + инсулин короткого действия - у 17,9%, двухфазный инсулин - у 14,4%, только инсулин короткого действия - у 1,1%, другие схемы - у 0,4%.

Самым распространенным началом инсулинотерапии является комбинированный вариант, включающий базальный инсулин и ПССП. Наиболее вероятный механизм контроля гликемии при комбинированной терапии инсулин + ПССП - подавление продукции глюкозы печенью днем и ночью. Однако серьезным барьером в назначении инсулина пациентам с СД2 является наличие у них избыточной массы тела или ожирения в связи с высоким риском дальнейшего увеличения массы тела.

Улучшение метаболического контроля без прироста массы тела является сложной задачей в управлении заболеванием. Получение аналогов человеческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов стало существенным достижением в возможности управления СД [10]. Их профиль действия наиболее приближен к физиологическому в здоровом организме.

Принципиально важные современные характеристики для базального инсулина:

■ 24-часовая инсулиновое покрытие, беспиковый профиль;

■ ограничение липолиза и повышенной продукции глюкозы печенью;

■ возможность быстрого и легкого титрования дозы инсулина для достижения целевой гликемии натощак;

воспроизводимость;

■ низкий риск гипогликемий [6];

■ незначительное влияние на массу тела.

В Российской Федерации в настоящее время используются несколько базальных аналогов инсулина: гларгин 100 ЕД/мл (Лантус, применяется с 2003 г.), детемир (Левемир, применяется с 2004 г.), деглюдек (Тресиба, применяется с 2013 г.), гларгин 300 ЕД/мл (Туджео, применяется с 2016 г.). Деглюдек и гларгин 300 ЕД/мл относятся к аналогам базального инсулина II поколения. Они имеют более ровный профиль, большую длительность действия, чем традиционные пролонгированные инсулины, доказанную эффективность и безопасность. Крупные рандомизированные клинические исследования данных инсулинов, проведенные у пациентов с СД2, показали, что с их помощью удается улучшить показатели углеводного обмена с одновременным снижением риска гипогликемий, улучшить качество жизни пациентов, уменьшить ограничения в питании, создать более гибкий режим жизни, получить меньшее влияние на массу тела (см. таблицу) [7-10].

Классификация базальных инсулинов

Примечание. + - инсулины с низким риском развития гипогликемии; ++ - инсулины с умеренным риском развития гипогликемии; +++ - инсулины с высоким риском развития гипогликемии.a Основано на результатах исследования ORIGIN с гларги-ном 100 ЕД/мл.b По изучению фармакокинетики/фармакодинамики при дозировке 0,4 ЕД/кг.

Клинические исследования в рамках исследовательских программ Дег-100 (BEGIN) и Гла-300 (EDITION) продемонстрировали сходное с Гла-100 снижение уровня НЬА при меньшей частоте гипогликемии у пациентов с СД2 [9, 12], однако прямые исследования между этими инсулинами до определенного времени не проводили. Поэтому результаты рандомизированного клинического исследования BRIGHT были важны и нужны для внедрения в клиническую практику [11].

Участники (n=929) были рандомизированы в группы Гла-300 (n=466) и Дег-100 (n=463). В целом 99,5% пациентов рандомизированной популяции получали терапию, при этом 94,2% участников выполнили 24-недельную программу лечения. На начало исследования наиболее широко используемыми сахароснижающими лекарственными средствами были метформин (91,5%) и препараты сульфонилмочевины (65,7%); в целом характеристики пациентов в обеих терапевтических группах были сходными.

В группах Гла-300 и Дег-100 средний (±50) исходный уровень НЬА составил 8,7±0,8% (72±9 ммоль/моль) и 8,6±0,8% (70±9 ммоль/моль) соответственно; через 24 нед этот показатель снизился до 7,0±0,8% (53±9 ммоль/моль) и 7,0±0,8% (53±8 ммоль/моль) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня НbА1с на фоне 24-недельной терапии инсулинами гларгином 300 ЕД/мл (Гла-300) и деглудеком 100 ЕД/мл (Дег-100)

SE - среднеквадратическая ошибка.

Гипогликемия. Доля пациентов с эпизодами подтвержденной гипогликемии (≤3,9 ммоль/л) в любое время суток (24 ч) в течение 24-недельного периода исследования между группами Гла-300 и Дег-100 была сопоставимой и составила 66,5 и 69,0% [отношение шансов (ОШ) 0,88, 95 доверительный интервал (ДИ) 0,66-1,17]. Различия доли пациентов с подтвержденной гипогликемией при пороговом значении <3,0 ммоль/л в течение 24 нед между терапевтическими группами не выявлены. Однако для обоих показателей (доля пациентов с гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии при любом пороговом значении) направленность эффекта через 24 нед свидетельствовала в пользу Гла-300 (рис. 2). У пациентов, получавших на момент скрининга препараты сульфонилмочевины или глиниды, была отмечена большая вероятность развития гипогликемии по сравнению с участниками, не принимавшими эти препараты.

Рис. 2. Гипогликемические события на фоне терапии гларгином 300 ЕД/мл (Гла-300) и деглудеком 100 ЕД/мл (Дег-100) ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал; ОЧ - отношение частот.

В течение первых 12 нед доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤3,9 и <3,0 ммоль/л) была ниже в группе Гла-300 по сравнению с Дег-100 (рис. 2). С 13-й до 24-й недели эти показатели в отношении подтвержденной гипогликемии (≤3,9 и <3,0 ммоль/л) были сопоставимы между терапевтическими группами.

Ночная гипогликемия. Доля пациентов с подтвержденной ночной (00.00-05.59) гипогликемией (<3,9 ммоль/л) в течение 24-недельного периода лечения была сопоставима в обеих терапевтических группах: 28,6% в группе Гла-300 и 28,8% в группе Дег-100 (ОШ 0,99, 95% ДИ 0,74-1,32). Однако анализ частоты гипогликемии в зависимости от периода исследования показал, что в течение первых 12 нед частота эпизодов подтвержденной ночной гипогликемии (≤3,9 ммоль/л) была ниже в группе Гла-300 по сравнению с группой Дег-100 и составила 1,4 и 2,2 события на пациенто-год соответственно (ОШ 0,65 95% ДИ 0,43-0,98).

Гларгин 300 ЕД/мл был одобрен в Российской Федерации в июле 2016 г. Несмотря на то что оба препарата содержат одно и то же активное вещество - инсулин гларгин, его концентрация в препарате гларгин 300 ЕД/мл в 3 раза больше [13]. Объем депонированного преципитата зависит от концентрации инъекционного раствора, однако количество единиц введенного инсулина остается постоянным. Таким образом, гларгин 300 ЕД/мл образует преципитат меньшего объема, чем гларгин 100 ЕД/мл. В результате этого применение гларгин 300 ЕД/мл сопровождается более контролируемым постепенным высвобождением инсулина и соответственно более равномерным и длительным снижением концентрации глюкозы в крови. Новая рецептура разработана для еще большего сглаживания пиков концентрации препарата, удлинения его действия и обеспечения более стойкого контроля концентрации глюкозы крови, что и привело к получению высокой эффективности и безопасности данного инсулина. Так, в исследовании EDITION 1 [13] было продемонстрировано, что у пациентов с СД2, получавших ≥42 единиц базального инсулина в день в сочетании с прандиальным введением инсулина, применение базального инсулина гларгин 300 ЕД/мл приводило к такому же улучшению гликемического контроля, как и применение инсулина гларгин 100 ЕД/мл. При этом применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл сопровождалось снижением относительного риска развития ночных подтвержденных или тяжелых гипогликемий на 21% по сравнению с применением инсулина гларгин 100 ЕД/мл [отношение рисков (ОР) 0,79; 95% ДИ 0,67-0,93, p=0,0045], без увеличения общей частоты развития гипогликемии или эпизодов дневной гипогликемии. Сопоставимое уменьшение частоты эпизодов гипогликемии наблюдалось как в течение первых 8 нед (фаза титрования), так и в течение всего 6-месячного периода получения исследуемой терапии. Исследование EDITION 2 [14], где пациентов с СД2, получающих терапию базальным инсулином в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами, рандомизировали на получение гларгин 300 ЕД/мл или гларгин 100 ЕД/мл 1 раз в день ежедневно на протяжении 6 мес. В обеих группах терапии наблюдалось сопоставимое улучшение гликемического контроля; среднеквадратичное среднее (СО) уменьшения уровня HbA1c от исходного составило 0,57% (0,09) в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 0,56% (0,09) в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл (средняя разница -0,01%; 95% ДИ от -0,14 до 0,12), при этом средняя суточная доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл была на 10% выше. В группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл с 9-й недели до 6-го месяца исследования было зарегистрировано меньше эпизодов ночной подтвержденной (≤3,9 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии (относительный риск 0,77; 95% ДИ 0,61-0,99; р=0,038), как и в первые 8 нед исследуемой терапии. За все 6 мес терапии также было зарегистрировано меньше эпизодов ночной гипогликемии и эпизодов гипогликемии в любое время суток. Увеличение массы тела было меньшим в группе терапии инсулином гларгин 300 ЕД/мл, чем в группе терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл (р=0,015) (рис. 3). Не выявлено различий в профилях безопасности между двумя группами лечения.

Рис. 3. Число эпизодов гипогликемий у пациентов, получающих базальный инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Гла-100) vs гларгин 300 ЕД/мл (Гла-300)

Несмотря на отличия в режимах терапии результаты исследований EDITION 1 (базальный + прандиальный инсулин) и EDITION 2 (базальный инсулин + ПССП) согласуются между собой. В обоих исследованиях продемонстрировано сопоставимое по выраженности улучшение гликемического контроля при терапии инсулином гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с терапией инсулином гларгин 300 ЕД/мл со сходным снижением уровня HbA1c наряду с более низким риском развития гипогликемий на протяжении всех периодов исследования, в том числе гипогликемий отдельных категорий, по сравнению с таковым при терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл.

В ходе исследования было отмечено небольшое увеличение массы тела, значительно менее выраженное в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл, чем в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Терапия инсулином гларгин 300 ЕД/мл ассоциировалась со снижением массы тела в первые 12 нед терапии. Эти результаты согласуются с результатами исследования EDITION 1. Полученные результаты демонстрируют преимущества инсулина гларгин 300 ЕД/мл в популяции трудно поддающихся лечению пациентов с длительным стажем заболевания, высоким индексом массы тела и длительной предшествующей инсулинотерапией. Данные обобщенного анализа результатов исследований EDITION 1, 2 и 3 [13-15] свидетельствуют о том, что применение инсулина гларгин 300 ЕД/мл в течение 6 мес сопровождается достоверно более низким риском развития эпизодов подтвержденных (≤3,9 ммоль/л) или тяжелых гипогликемий в любое время суток, в том числе ночью, в сравнении с контрольной группой. Количество подтвержденных или тяжелых гипогликемий в любое время суток на 1 пациента в год в течение 6-месячного периода составило 15,22 при введении инсулина гларгин 300 ЕД/мл и 17,73 - при введении инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Таким образом, относительная разница между риском развития гипогликемий составила 14% в пользу инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

Необходимо обратить внимание на то, что лекарственный препарат инсулин гларгин с концентрацией действующего вещества 300 ЕД/мл не равнозначен по своими фармакологическим эффектам препарату инсулин гларгин с концентрацией 100 ЕД/мл. Соответствующие концентрации действующего вещества двух разных препаратов инсулина гларгин не являются кратными. Разница в концентрации действующего вещества проявляется не в том, что пациент может принимать лекарственный препарат инсулин гларгин 300 ЕД/мл 1 раз вместо 3 инъекций лекарственного препарата инсулин гларгин 100 ЕД/мл, а в том, что действующее вещество препарата инсулин гларгин 300 ЕД/мл за счет более высокой концентрации медленнее высвобождается из подкожной клетчатки и поступает в кровоток пациента, что приводит к более плавному и равномерному распределению его концентрации и эффекта в течение суток и более низкой вариабельности гликемии соответственно [16].

Хотим продемонстрировать преимущества аналога базального инсулина гларгин 300 ЕД/мл на собственном клиническом опыте.

Пациент К. с СД2 длительностью заболевания 9,5 года обратился на кафедру с жалобами на перепады гликемии в течение дня, частую потливость, чувство голода, повышение аппетита. На момент обращения получал следующую терапию: метформин 1000 мг - 2 раза в сутки, гликлазид МВ - 90 мг/сут, инсулин гларгин 100 ЕД/мл - 28 МЕ в 22:00. При проведении суточного мониторирования гликемии были получены следующие результаты (рис. 4).

Рис. 4. Данные суточного мониторирования гликемии пациента К.

После анализа полученных данных пациенту скорректирована сахароснижающая терапия: метформин 1000 мг -2 раза в сутки, доза гликлазида МВ была увеличена до 120 мг (2 таблетки утром, за завтраком) в связи с выраженными экскурсиями постпрандиальной гипергликемии. Инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) был заменен на гларгин 300 ЕД/мл (Туд-жео) в первоначальной дозировке 1:1 = 28 МЕ в 22:00 с последующей титрацией 1 раз в 4 дня - ±2 МЕ. Через 3 мес пациент достиг целевых значений гликемии натощак - 6-7 ммоль/л. Доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) составила 34 МЕ. При повторном мониторировании гликемии получена выраженная положительная динамика гликемии (рис. 5).

Рис. 5. Результаты суточного мониторирования гликемии пациента К. через 3 мес коррекции терапии

Таким образом, перевод пациентов с базального аналога инсулина гларгин 100 ЕД/мл (Лантус) на гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) с улучшенными характеристиками возможен и обоснован, поскольку данные препараты существенно отличаются по показателям клинической эффективности, обусловленными улучшенными фармакологическими характеристиками препарата гларгин 300 ЕД/мл, который обеспечивает более физиологический и безопасный контроль гликемии.

Литература

1. IDF Diabetes Atlas. 9th edition, 2019 Update.

2. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 254-287.

3. Goldberg R. B., Holman R., Drucker D.J. Clinical decisions. Management of type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008; 358: P. 293-297. doi: 10.1056/NEJMclde0708469

4. Davidson M.B. Early insulin therapy for type 2 diabetic patients: more cost than benefit // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 222-224.

5. Naik.R.G., Palmer J.P. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Latent autoimmune diabetes in adults // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003. Vol. 4. P. 233-241.

6. Черникова Н.А., Анциферов M^. Роль и место гипогликемии в управлении сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. 2013. № 16. С. 27-32.

7. Аметов А.С., Черникова Н.А., Анциферов М.Б. Базальная инсулинотерапия: опыт клинической практики // Фарматека. 2013. № 16. С. 37-41.

8. Mauricio D., Meneghini L., Seufert J. et al. Glycaemic controland hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA // Diabetes Obes. Metab. 2017 Vol. 19. P. 1155-1164.

9. Pettus J., Santos Cavaiola T., Tamborlane W.V. et al. The past, present, and future of basal insulins // Diabetes Metab. Res. Rev. 2016. Vol. 32. P. 478-496.

10. White N.H., Chase H.P., Arslanian S., Tamborlane W.V. 4030 Study Group. Comparison of glycemic variability associated with insulin glargine and intermediate-acting insulin when used as the basal component of multiple daily injections for adolescents with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, N 3. Р. 387-393.

11. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R., Bosnyak Z., Devisme C., Cali A.M.G. et al. Больше сходства, чем различий: сравнение инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина деглудек у пациентов с диабетом 2-го типа, не получавших предшествующей инсулинотерапии (рандомизированное прямоесравнительное исследование BRIGHT) // Diabetes Care. 2018. Vol. 41. P. 2147-2154. https://doi.org/10.2337/dc18-0559

12. Roussel R., Ritzel R., Boelle-Le Corfec E., et al. Clinicalperspectives from the BEGIN and EDITION programmes: trial-level meta-analyses outcomes with either degludec or glargine 300U/mL vs glargine 100U/mL in T2DM // Diabetes Metab. 2018. Vol. 44. P. 402-409.

13. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., Bizet F., Home P. D. New insulin glargine300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtimeinsulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 2755-2762.

14. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R., Ziemen M., Wardecki M., Muehlen-Bartmer I. et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 12. P. 3235-3243.

15. Bolli G. B., Riddle M. C., Bergenstal R. M., Ziemen M., Sesta-kauskas K., Goyeau H. et al. New insulin glargine 300 U/ml compared with glargine 100 U/ml in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs: a randomized controlled trial (EDITION 3) // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 4. P. 386-394.

16. Kawaguchi Y., Sawa J., Sakuma N. et al. Efficacy and safety ofinsulin glargine 300 U/mL vs insulin degludec in patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label, cross-overstudy using continuous glucose monitoring profiles // J. Diabetes Investig. 2018. https://doi.org/10.1111/ jdi.12884/