Инсулинома - сложности диагностики

Резюме

Инсулинома - инсулинпродуцирующая опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса, способствующая развитию симптомокомплекса гипогликемии. Это редко встречающееся заболевание; в 90% случаев оно является доброкачественным образованием поджелудочной железы. Клинические проявления гипогликемии зачастую трактуются как патология нервной системы, что в некоторых ситуациях затрудняет диагностику. Так, в представленном клиническом случае у пациента с подозрением на эпилепсию была диагностирована инсулинома. Основной метод лечения инсулином - хирургический. Данному пациенту выполнена лапароскопическая энуклеация инсулиномы, что позволило сохранить здоровую ткань поджелудочной железы.

Ключевые слова:инсулинома, инсулинпродуцирующая опухоль, гиперинсулинизм, гипогликемия

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Кондратьева Л.В., Мишарова А.П., Рогова Л.А. Инсулинома - сложности диагностики // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 1. C. 81-86. doi: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-81-86

Инсулинома - гормонально-активная опухоль Д-клеток островков Лангерганса, приводящая к развитию гипогликемических приступов.

В 1924 г. впервые американский врач Сил Харрис и отечественный хирург В.А. Оппель одновременно и независимо друг от друга описали синдром гиперинсулинизма [1]. В литературе встречаются разные термины, подразумевающие инсулинпро-дуцирующую опухоль: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, гиперинсулинизм, инсулинсекретирующая инсулома. Однако в настоящее время общепринятым является термин "инсулинома".

Инсулиномы встречаются редко: 1-4 случая на 1 млн населения в год у лиц 30-60 лет, до 90% случаев являются доброкачественными. Данное образование может быть как спорадическим (90%), так и встречаться в составе синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) (10%), синдром Вермера - гормонально-активные опухоли околощитовидных желез, аденогипофиза и опухоли коры надпочечника (чаще гормонально-неактивные) [2]. Инсулинома преимущественно локализуется в поджелудочной железе, однако известны случаи (<2%) расположения вне поджелудочной железы (ворота селезенки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки, стенка желудка, сальник и др.) [3].

Гиперинсулинизм может быть как органическим (инсулинома, аденоматоз, незидиобластоз), так и функциональным - в результате голодания, хирургических вмешательств на желудке, развития демпинг-синдрома, тяжелых нарушений функции печени, некомпенсированного гипотиреоза, некомпенсированной надпочечниковой недостаточности, начального этапа развития сахарного диабета 2-го типа, вегетативной дисфункции и т.д.

Клиническая картина обусловлена выбросом контринсулярных гормонов (норадреналин, глюкагон, кортизол, соматотропный гормон) в ответ на гипогликемию, развивающуюся в результате неконтролируемой секреции инсулина Д-клетками поджелудочной железы. Адренергические симптомы (тремор, тревога, сердцебиение, ночные кошмары) вследствие хронической гипогликемии сменяются гликопеническими симптомами: слабость, сонливость, головокружение, судороги, снижение внимания, расстройство координации движений, нервно-психические нарушения (галлюцинации), симптомы поражения периферической нервной системы и др. Длительное и недостаточное энергообеспечение головного мозга изначально сопровождается функциональными неврологическими нарушениями, а в последующем гипогликемия приводит к необратимым дистрофическим изменениям в центральной нервной системе, затрудняя верификацию диагноза в клинической практике.

Диагностическим признаком инсулиномы служит триада Уиппла, включающая клинические проявления гипогликемии натощак, снижение уровня глюкозы крови <2,8 ммоль/л, обратимость симптомов после нормализации уровня глюкозы.

"Золотым стандартом" в диагностике инсулиномы считается тест с 48-72-часовым голоданием [4]. У здоровых людей при голодании происходит снижение уровня и глюкозы, и инсулина. При проведении теста пациент воздерживается от приемов пищи, разрешается пить только воду. В это время контроль уровня глюкозы крови осуществляется каждые 3 ч, при снижении глюкозы крови <3,3 ммоль/л - каждый час. Тест завершают при появлении симптомов гипогликемии и уровне глюкозы крови <2,7 ммоль/л или по истечению 72 ч. Если у пациента в течение 72 ч отсутствуют симптомы гипогликемии и снижение гликемии <2,5 ммоль/л, проба прекращается, и ее результаты расцениваются как отрицательные. В большинстве случаев у больных с инсулиномой триада Уиппла развивается через 12-18 ч от начала теста, чаще в утренние часы, после ночного сна.

Кроме того, применяются такие неинвазивные методы диагностики, как трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости, и инвазивные - эндоскопическая ультрасонография, тонкоигольная биопсия под контролем УЗИ. В топической диагностике инсулином может использоваться ангиография с внутриартериальной стимуляцией ткани поджелудочной железы глюконатом кальция с последующим определением уровня иммунореактивного инсулина. Метод основан на повышении уровня инсулина в периферической крови в ответ на внутриартериальное введение глюконата кальция [3, 5]. Также в топической диагностике используют радиоактивный синтетический препарат соматостатина - пентетреотид, который позволяет выявлять не только опухоль, но и метастазы. Применение этого препарата возможно в связи с тем, что до 90% инсулином имеют соматостатиновые рецепторы. Сцинтиграфия этих рецепторов с помощью радиоактивного пентетреотида не только оказывает помощь в обнаружении опухоли, но и позволяет контролировать качество и радикальность проведенного хирургического лечения. Следует отметить, что самым современным методом диагностики на сегодняшний день считается позитронно-эмиссионная томография.

Хирургическая резекция инсулиномы является основным методом лечения [6], но существуют и консервативные. Медикаментозная терапия показана при подготовке к оперативному лечению, при невозможности проведения хирургического вмешательства (например, незидиобластоз, множественные инсулиномы, неоперабельная злокачественная инсулинома) либо при отказе пациента от хирургического вмешательства.

В качестве медикаментозной терапии применяется несколько препаратов, в частности октреотид - аналог соматостатина, который обладает высокой чувствительность к клеткам поджелудочной железы, подавляет секрецию инсулина и оказывает противоопухолевое действие на панкреатические эндокринные опухоли [5].

Препарат диазоксид тоже подавляет секрецию инсулина путем открытия аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых калиевых каналов в Д-клетках поджелудочной железы. Препарат эверолимус относится к группе ингибиторов mTOR, блокирующих внутриклеточную протеинкиназу mTOR, которая является компонентом сигнальных путей, регулирующих выживаемость и рост клеток, а также ангиогенез. Препарат используется для лечения хорошо и умеренно дифференцированных недействующих или метастатических панкреатических нейроэндокринных опухолей [7].

Объем хирургического вмешательства зависит от типа, размера и локализации опухоли. Лапароскопическая резекция, энуклеация, частичная резекция поджелудочной железы или средняя панкреатэктомия показаны при доброкачественной единичной инсулиноме маленького размера, расположенной в теле или в хвосте поджелудочной железы. При множественных очагах, например опухоли с нечеткими границами >4 см в диаметре или расположенные вблизи основного протока поджелудочной железы, показана радикальная резекция. У пациентов с высоким операционным риском, лиц пожилого возраста, при тяжелом общем состоянии пациента возможно применение менее инвазивных методов лечения: алкогольной или радиочастотной абляции, эмболизации инсулиномы.

Клинический случай

Пациент И., 33 года. При поступлении в неврологическое отделение НУЗ НКЦ ОАО "РЖД" (19.11.2018) предъявлял жалобы на периодические головные боли, резкое ухудшение самочувствия, сопровождающееся слабостью, нарушением зрения, дрожью в теле, потливостью, преходящим нарушением речи и онемением нижних конечностей преимущественно после интенсивных физических нагрузок или в конце рабочего дня, ощущение кома в горле без нарушения глотания, эпизоды потери сознания с судорогами.

Из анамнеза известно, что первый эпизод потери сознания, сопровождающийся судорогами, произошел в 2012 г. после пробуждения утром. Накануне принимал алкоголь. При обращении к неврологу заподозрена эпилепсия. Повторный приступ произошел в июле 2018 г. после работы. Со слов жены, мужчина не реагировал на вопросы, был заторможен, затем развились судороги.

В октябре 2018 г. аналогичный приступ на работе купировался самостоятельно. При повторном консультативном обращении неврологи диагностировали симптоматическую эпилепсию с редкими вторично-генерализованными судорожными и частыми гипермоторными фокальными приступами.

Данные электроэнцефалограммы (ЭЭГ) от 01.11.2018: типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга от 14.11.2018: данных за острые нарушения мозгового кровообращения, очаговые изменения вещества головного мозга и внутричерепной неопластический объемный процесс не найдено.

Оральный глюкозотолерантный тест (11.2018): глюкоза натощак - 2,5 ммоль/л; через 2 ч после нагрузки глюкозой - 2,2 ммоль/л. К эндокринологу направлен не был.

Сопутствующие заболевания: псориаз с 19 лет. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность не отягощена. Вредные факторы: курит 17 лет по 1 пачке в день. 19.11.2018 госпитализирован в неврологическое отделение НУЗ НКЦ ОАО "РЖД".

Основной диагноз: эпилепсия симптоматическая с редкими судорожными генерализованными припадками и частыми гипермоторными фокальными приступами. Органическое поражение головного мозга, вероятно, перинатального и посттравматического генеза в виде внутренней тривентрикулярной неокклюзионной гидроцефалии. Ретроцеребеллярная киста. Левосторонняя пирамидная недостаточность. Инсулинома?

Сопутствующий диагноз: псориаз. 20.11.2018 в стационаре ночью развился судорожный приступ, во время которого пациент упал с кровати, ударился головой: травма левой лобно-височной области с последующим наложением швов на рану. Глюкоза крови во время приступа - 3,0 ммоль/л. Переведен в отделение нейрохирургии, назначена консультация эндокринолога.

Объективные данные: состояние средней тяжести; рост -183 см, масса тела - 85 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 25 кг/м2. Кожные покровы бледно-розовые, псориатические высыпания на локтях, груди и животе. В лобно-височной области слева посттравматический рубец, заживающий вторичным натяжением. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 74 в минуту. Артериальное давление - 130/70 мм рт.ст. По остальным системам без патологии.

Лабораторная диагностика. Клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови (20.11.2018): показатели в пределах референсных значений. При исследовании гормонального профиля обращает внимание повышенный уровень инсулина (табл. 1).

Таблица 1. Результаты иммунохимического анализа (20.11.2018)

Гликемический профиль (25.11.2018): колебания глюкозы от 2,8 до 5,5 ммоль/л.

Инструментальная диагностика. Стандартная электрокардиограмма (20.11.2018): синусовая брадикардия, ЧСС - 59 в минуту. Нормальное положение электрической оси сердца.

Незначительное замедление внутрижелудочковой проводимости.

Рентгенография органов грудной полости в двух проекциях (04.12.2018): патологические изменения в легких не определяются.

При повторной ЭЭГ (20.11.2019) эпилептиформной активности не выявлено.

МСКТголовы (20.11.2018): данных за острую патологию головного мозга не получено. Внутренняя гидроцефалия.

21.11.2018 консультирован эндокринологом: с учетом клинической картины, эпизодов гипогликемии заподозрены гиперинсулинизм, инсулинома.

Пациент переведен в эндокринологическое отделение для дообследования и определения дальнейшей тактики ведения.

Учитывая тяжелое состояние пациента, тест с 48-часовым голоданием не проводился. Для оценки эндогенной секреции инсулина проведен тест с нагрузкой 75 г глюкозы (табл. 2). Заключение: выраженная гиперинсулинемия в ответ на нагрузку 75 г глюкозы.

Таблица 2. Результаты теста с нагрузкой 75 г глюкозы

Во время проведения непрерывного мониторирования гликемии с помощью iPro-2 в течение 120 ч зарегистрированы эпизоды снижения уровня глюкозы крови до 2,2 ммоль/л, преимущественно в ночное время - с 22:00 до 09:00 (рис. 1).

Рис. 1. Непрерывное мониторирование гликемии с помощью iPro-2 с 22.11.2018 по 26.11.2018

Для определения локализации инсулиномы проведена МСКТ органов брюшной полости (26.11.2018) с внутривенным контрастированием. Выявлено образование в области головки поджелудочной железы размером до 11 мм, в нативную фазу плотностью 35 HU (ед. Хаунсфилда), в артериальную - 126 HU, в венозную - 105 HU.

В процессе проведения целиакографии (30.11.2018) у пациента подтвердилось наличие образования в области головки поджелудочной железы.

Консилиумом совместно с эндокринологом, хирургом на основании данных анамнеза, клинической картины, результатов лабораторно-инструментальных методов исследований поставлен диагноз: инсулинома.

Пациенту выполнена лапароскопическая энуклеация опухоли головки поджелудочной железы. Гистологическое заключение: нейроэндокринная опухоль до 1 см в диаметре (рис. 2).

Рис. 2. Нейроэндокринная опухоль головки поджелудочной железы: А - во время проведения лапароскопической энуклеации; Б - после извлечения

В послеоперационном периоде наблюдалось повышение глюкозы крови до 20 ммоль/л, в связи с этим проводили инфузионную терапию в комбинации с дробным введением прандиального инсулина актрапид (по 2-4 ЕД подкожно). В последующем - глюкоза крови от 5,8 до 7,5 ммоль/л без инсулинотерапии. С-пептид - 0,392 нмоль/л (норма - 0,37-1,47).

Спустя 1 мес после операции пациент повторно госпитализирован в хирургическое отделение НУЗ НКЦ ОАО "РЖД". По результатам непрерывного мониторирования гликемии с помощью iPro-2 за 120 ч колебания глюкозы крови от 5 до 8 ммоль/л. Минимальный уровень глюкозы - 4,7 моль/л, максимальный - 9,3 моль/л без терапии (рис. 3). Повторных приступов гипогликемии не отмечает.

Рис. 3. Непрерывное мониторирование гликемии с помощью iPro-2 с 25.01.2018 по 29.01.2018

Заключение

Инсулинома - редко встречающееся заболевание, но каждый врач должен помнить о том, что частые эпизоды клинических проявлений гипогликемии с характерной неврологической симптоматикой, а в некоторых случаях с развитием психических расстройств требуют исключения гиперинсулинизма. Вовремя поставленный диагноз может предотвратить отдаленные последствия хронической гипогликемии.

Литература

1. Клиническая эндокринология: руководство. 3-е изд. / под ред. Н.Т. Старковой. СПб. : Питер, 2002. 576 с.

2. Хацимова Л.С., Каронова Т.Л. и др. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная практика // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 4. С. 212-218. https://doi.org/10.14341/ probl2017634212-218

3. Кривко А.А., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С., Трошина Е.А., Дедов И.И. Современные технологии в диагностике и лечении инсули-номы // Проблемы эндокринологии. 2013. № 5. С. 36-41.

4. Эндокринология: национальное руководство / под ред. акад. РАН Дедова И.И., акад. РАН Мельниченко Г.А. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1142 с.

5. Демидова Т.Ю., Титова В.В. Длительно протекающий рецидив инсулиномы в клинической практике // РМЖ. Эндокринология. 2018. № 11. С. 122-125.

6. Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Степанюк И.В., Седов А.Ю. Современная диагностика и хирургическая тактика при инсулиномах поджелудочной железы // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2016. № 1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-diagnostika-ihirurgicheskaya-taktika-pri-insulinomah-podzheludochnoy-zhelezy.

7. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. RAD 001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 514-523.