Подготовка к тестовому контролю по программе "Московский врач"

Для совершенствования профессионального образования, успешного прохождения оценочных процедур при получении статуса "Московский врач" по специальности 14.01.02 "Эндокринология" в журнале "Эндокринология: новости, мнения, обучение" открывается новая рубрика по ознакомлению врачей-эндокринологов с предлагаемыми для испытания тестовыми заданиями по различным разделам клинической эндокринологии.

Компьютерное тестирование - это первый этап оценочных процедур, на основании его результатов принимается решение о соответствии теоретической подготовки специалиста высокому статусу. Утвержденный банк тестовых заданий по эндокринологии составляет 3000 вопросов. Среди выделенных тем - заболевания гипоталамо-гипофизарной системы, патология щитовидной железы, сахарный диабет, нарушение пищевого поведения, заболевания надпочечников, патология фосфорнокальциевого обмена, патология половых желез, нейроэндокринные опухоли. Основными источниками для формирования контрольных вопросов послужили современные национальные и клинические руководства по эндокринологии, клинические монографии, учебные пособия, а также международные консенсусные соглашения и клинические рекомендации.

Результат тестирования на статус "Московский врач" формируется автоматически, с использованием информационных систем и указанием процента правильных ответов от общего количества тестовых заданий, поставленных перед специалистом. При результате ≥80% правильных ответов от общего числа тестовых заданий специалист направляется для проверки профессиональных навыков путем выполнения (в присутствии экспертной комиссии) практических действий с использованием симуляционного оборудования и привлечением стандартизированных пациентов.

Задача данной рубрики - оказать практическую помощь врачам-эндокринологам в освоении тестовых заданий для успешной сдачи теоретического экзамена в виде компьютерного тестирования. Помимо контрольных вопросов, в данной рубрике будут представлены краткие описания нозологии, обоснования правильных ответов, сами ответы и ссылки на использованные методические материалы.

Первый выпуск посвящен диагностике и лечению гипоталамо-гипофизарных заболеваний.

1. Синдром гиперпролактинемии

Контрольные вопросы

Синдром гиперпролактинемии (СГ) представляет собой симптомокомплекс, обусловленный избыточным содержанием пролактина в сыворотке крови, в большинстве случаев сопровождающийся нарушением функции репродуктивной системы у мужчин и женщин. СГ включает гиперпролактинемический гипогонадизм как самостоятельное нейроэндокринное заболевание (пролактиномы, идиопатическая форма гипогонадизма), а также вторичные (симптоматические) формы гиперпролактинемии, развивающиеся вследствие различных соматических заболеваний или побочного действия фармакологических препаратов.

Пролактиномы как моноклональные опухоли составляют наиболее распространенную группу гипофизарных опухолей (около 40%) и, как правило, отличаются доброкачественным течением. У ряда больных с почечной недостаточностью гиперпролактинемия может быть обусловлена снижением выведения и повышения продукции гормона. При первичном гипотиреозе может наблюдаться гиперпролактинемия в результате стимулирующего влияния тиролиберина на гипофизарную секрецию пролактина (синдром переключения, синдром Ван-Вика-Росса-Хеннеса). Гиперпролактинемия часто наблюдается при приеме лекарственных средств: нейролептиков, антидепрессантов, гипотензивных средств, комбинированных оральных контрацептивов и др.

Независимо от причины гиперпролактинемии избыточная секреция пролактина приводит к нарушению пульсаторного выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, как следствие, к гипогонадизму и бесплодию. В условии нормопролактинемии секреция гонадотропных гормонов (ГТГ) находится под стимулирующим влиянием люлиберина (гонадотропин-рилизинг гормона - ГнРГ), который, в свою очередь, продуцируется под стимулирующим влиянием киспептина - нейропептида, вырабатываемого в нейронах гипоталамуса, содержащих рецепторы к пролактину. При повышенном уровне пролактина снижается продукция киспептина, а следовательно, снижается секреция ГнРГ и, соответственно, в большей степени ЛГ и ФСГ.

К основным клиническим проявлениям СГ у женщин относятся галакторея, нарушение репродуктивной функции (бесплодие, аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляция, укорочение лютеиновой фазы), снижение полового влечения, фригидность. Полная клиническая картина заболевания: сочетание аменореи, бесплодия и молокоподобных выделений из молочных желез - преимущественно встречается у пациенток с пролактиномами. У мужчин СГ проявляется снижением либидо и потенции, уменьшением вторичных половых признаков, гинекомастией, а также бесплодием вследствие олигоспермии. При опухолевом генезе заболевания развивается характерная неврологическая симптоматика, обусловленная интраселлярной или интракраниальной компрессией.

Диагностика

Основным диагностическим критерием гиперпролактинемии служит определение уровня пролактина в сыворотке крови. Сложность интерпретации показателей базального уровня пролактина состоит не только в транзиторном повышении гормона при стрессах, но и в существенной вариабельностью показателей у одного и того же больного при соблюдении всех рекомендаций по сбору крови. Поэтому целесообразно проведение повторного исследования уровня пролактина. У пациентов с асимптоматической гиперпролактинемей рекомендуется исключить феномен макропролактинемии.

Вероятность опухолевого генеза гиперпролактинемии увеличивается при значениях пролактина >2000-3000 мкЕд/мл. Как правило, микроаденомы ассоциируются с уровнем пролактина >5000 мкЕд/мл, макроаденомы - >10 000 мкЕд/мл. Уровень пролактина <2000 мкЕд/мл более характерен для гиперпролактинемии неопухолевого генеза.

Противоречие между большим объемом опухоли и умеренным повышением уровня пролактина может быть обусловлено сдавлением гипофизарной ножки объемным образованием селлярной области или несовершенством лабораторной диагностики - НООК-эффектом (эффект искажения) - артефактом в методике определения уровня пролактина и некоторых других пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона незначительно повышен или даже может быть нормальным при очень высоких истинных значениях.

Это связано с особенностями радиометрического исследования (наличием у многих анализаторов не только нижнего, но и верхнего порога чувствительности). В случае несоответствия клинической картины (размера аденомы) и уровня имеющегося пролактина показано повторное исследование с разведением исследуемой сыворотки 1:100.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением - наиболее информативный метод в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной системы.

Лечение

Медикаментозная терапия является приоритетным методом лечения пролактином по сравнению с хирургическими методами и лучевой терапией, что неоднократно продемонстрировано на большом количестве исследований. Терапия агонистами дофамина при синдроме гиперпролактинемии наиболее целесообразна с точки зрения патогенеза заболевания. При использовании агонистов дофамина снижаются синтез и секреция пролактина, уменьшаются размеры аденомы.

В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрированы следующие агонисты дофамина:

■ каберголин - эрголиновый селективный агонист D2-дофаминовых рецепторов;

■ бромокриптин - эрголиновый агонист дофаминовых рецепторов;

■ хинаголид - неэрголиновый селективный агонист дофаминовых рецепторов.

Каберголин рекомендуется в качестве препарата первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли. Начальная доза препарата составляет 0,25-0,5 мг/ нед с последующим наращиванием дозы до нормализации уровня пролактина. Как правило, средняя доза составляет 1 мг/нед, хотя в случаях резистентных пролактином может составлять 3-4,5 мг/нед.

Показания для хирургического лечения: увеличение размеров опухоли несмотря на оптимальную схему лечения, сохраняющаяся компрессия хиазмы, апоплексия гипофиза, непереносимость высоких доз каберголина и резистентность к другим препаратам данной группы.

Литература

1. Клинические рекомендации по гиперпролактинемии (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения). Российская ассоциация эндокринологов, 2016.

2. Гипофизарный гигантизм и акромегалия

Контрольные вопросы

Акромегалия - это нейроэндокринное заболевание, в основе которого лежит длительная повышенная секреция гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), как правило, вызванная наличием ГР-секретирующей аденомы гипофиза. Соматотропиномы составляют 15-20% всех гипофизарных аденом и в зависимости от возраста дебюта фенотипически проявляются гипофизарным гигантизмом или акромегалией. Кумулятивный плейотропный эффект длительной избыточной секреции ГР и ИФР-1 способствует формированию в организме специфических соматических, обменных и полиорганных нарушений, зачастую имеющих необратимый характер.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, ГР-продуцирующие аденомы подразделяются на типичные, атипичные аденомы и гипофизарные карциномы. В таблице 1 представлена клинико-патоморфологическая классификация соматотропином.

Таблица 1. Клинико-патоморфологическая классификация соматотропином

Диагностика

Лабораторные признаки активной стадии акромегалии:

■ содержание ИФР-1 в крови выше возрастно-половых референсных значений;

■ минимальная концентрация СТГ на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы (СТГ-надир) >1 нг/мл (или >0,4 при использовании высокочувствительного иммунометрического метода определения).

Для выявления аденом гипофиза и определения особенностей их распространения показано проведение МРТ головного мозга и гипофиза с контрастным усилением. Рекомендованная напряженность магнитного поля томографа >1,5 Тл. Как правило, соматотропиномы локализуются в латеральных отделах аденогипофиза.

Для выявления зрительных нарушений используются осмотр глазного дна и периметрия.

Лечение

Адекватное лечение акромегалии направлено на нормализацию уровня ИРФ-1, поскольку именно этот метаболический показатель определяет риск развития осложнений и преждевременной смерти. Хирургическая резекция аденомы гипофиза опытным нейрохирургом является оптимальным методом лечения заболевания. При микроаденомах контроль акромегалии достигается в 80-90% случаев. Величина СТГ-надир <1 нг/мл при оральном глюкозотолерантном тесте (ОГТТ) является маркером радикальности оперативного лечения.

Медикаментозная терапия рекомендуется пациентам с сохраняющейся после операции активностью акромегалии, а также тем больным, которым оперативное лечение противопоказано из-за высокого периоперационного риска. В качестве первичной или вторичной фармакотерапии используются: аналоги соматоста-тина (АС) 1-й (октреотид. ланреотид) и 2-й (пасиреотид) генерации, селективные агонисты дофамина (каберголин), а также блокатор рецепторов СТГ (пегвисомант). Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид и пасиреотид), равно как и агонист дофамина каберголин, связываются с рецепторами аденоматозных клеток и подавляют секрецию ГР. Антагонист ГР пегвисомант блокирует действие ГР на периферии и образование ИРФ-1.

При принятии решения следует использовать клинические и патологические предикторы опухолевой чувствительности. Опухоли, состоящие из густогранулированных клеток, демонстрируют большую чувствительность к АС 1-й генерации по сравнению с редкогранулированными аденомами, наиболее восприимчивыми к АС 2-й генерации. Также было отмечено, что опухоли, гиперинтенсивные на Т2 МР-томограммах, отличаются меньшей чувствительностью к АС1, чем гипоинтенсивные аденомы гипофиза.

Если биохимический контроль не достигается на фоне максимальных доз АС1, эксперты рекомендуют индивидуализированное лечение с учетом наличия (или отсутствия) клинических признаков остаточной ткани или состояния углеводного обмена. Если резидуальная опухоль не подходит для резекции, рекомендуется перевести пациента на АС 2-й генерации (пасиреотид ЛАР). При наличии симптоматического сахарного диабета (или при развитии ятрогенной гипергликемии на пасиреотид) рекомендуется перевод на лечение пегвисомантом. Если остаточная ткань опухоли небольших размеров и изначально имеется нарушение углеводного обмена, к АС 1-й генерации рекомендуется добавить пегвисомант.

Литература

1. Melmed S., Bronstein M.D., Chanson P. et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes // Nat Rev Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 9. P. 552-561.

3. Болезнь Иценко-Кушинга

Контрольные вопросы

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) представляет собой тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией АКТГ опухолью гипофиза, приводящее к хроническому повышению выработки кортизола корой надпочечников и развитию симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма. Среди причин развития эндогенного гипер-кортицизма (ЭГ) 80-85% приходится на долю БИК, 10-20% случаев - на первичную патологию надпочечников и в 5-10% случаев выявляется АКТГ-эктопированная нейроэндокринная опухоль (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, карциноид легких, тимуса и т.д.).

Диагностика

Лабораторная диагностика эндогенного гиперкортицизма (после исключения варианта приема экзогенных глюкокортикоидов) включает 3 этапа:

1) лабораторное подтверждение эндогенной гиперпродукции кортизола;

2) дифференциальную диагностику АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого эндогенного гиперкортицизма;

3) дифференциальую диагностику БИК и АКТГ-эктопиро-ванного синдрома.

Подтверждение эндогенного гиперкортицизма

А. Определение уровня свободного кортизола в образце слюны, собранной пациентом в 23:00, что отражает нарушение циркадности продукции кортизола.

Б. Малая проба с дексаметазоном (исследование кортизола в сыворотке крови утром после приема 1 мг дексаметазона в 23:00 отражает сохранение отрицательной обратной связи). Точка разделения соответствует 50 нмоль/л.

В. Определение уровня свободного кортизола в суточной моче (используется как дополнительный метод при дискор-дантном результате двух первых тестов).

После подтверждения ЭГ проводится дифференциальная диагностика АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого ЭГ путем определения уровня АКТГ, значение которого <10 пг/мл (с большей точностью, <5 пг/мл) указывает на надпочечниковый генез ЭГ и необходимость проведения МСКТ надпочечников.

При лабораторном подтверждении ЭГ и уровне АКТГ ≥10 пг/мл проводится 3-й этап диагностики - МРТ головного мозга на аппарате с мощностью 1,0-3,0 Тл и контрастным усилением парамагнетиками. При выявлении аденомы гипофиза размером ≥6 мм устанавливается диагноз БИК.

При отсутствии визуализации аденомы гипофиза (или выявлении аденомы <6 мм) показано проведение большой пробы с дексаметазоном и подключение инвазивных методов (селективный забор крови из нижних каменистых синусов). Выявление градиента АКТГ между его уровнем в обоих (или в одном) нижних каменистых синусах и его уровнем >2 до стимуляции и >3 после стимуляции десмопрессином свидетельствует о центральном гиперкортицизме.

Лечение

В качестве I этапа лечения рекомендуется трансназальная аденомэктомия с вероятностью ремиссии 65-90% случаев. На радикальность оперативного вмешательства указывает развитие лабораторно-подтвержденной надпочечниковой недостаточности (уровень кортизола <50 нмоль/л) в первые дни после операции.

Медикаментозная терапия назначается при неэффективности (или невозможности проведения нейрохирургического лечения), с этой целью рекомендуется использовать пасиреотид в дозе 600 мкг подкожно 2 раза в сутки. Препараты, конкурентно блокирующие рецепторы к глюкокортикоидам и блокаторы стероидогенеза (мифепристон, кетоконазол, метирапон, амино-глютетимид, митотан), рекомендуются для контроля симптомов гиперкортицизма при подготовке к оперативному лечению и сохранении активности заболевания.

При отсутствии ремиссии, возникновении рецидива рекомендуется лучевая терапия, а также двусторонняя адреналэктомия.

Литература

1. Эндокринология (национальное руководство) / под ред. акад. РАН И.И. Дедова, акад. РАН Г.А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 778-783.