Изменения профилей инициации приема ингибиторов SGLT2 и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в условиях реальной клинической практики на основе исследований по оценке сердечно-сосудистых исходов: Датское общенациональное популяционное исследование

Резюме

Авторы исследовали изменения клинических характеристик на фоне начала приема ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1) в условиях реальной клинической практики в Дании до и после проведения знаковых исследований по оценке сердечно-сосудистых исходов.

Методы. Авторы сравнивали впервые инициированную терапию ингибиторами SGLT2 (n=25 070) и АР ГПП-1 (n=14 671) с инициированием терапии с применением ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) (n=34 079), которые принадлежат к классу препаратов без доказанного благоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему. Авторы использовали связанные медицинские данные популяционного уровня для оценки частоты возникновения заболевания, характера медикаментозного лечения и ранее существовавшего атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ) за 2014-2017 гг.

Результаты. Общенациональный показатель частоты инициирования терапии с применением ингибиторов SGLT2 повысился в 3,6 раза (от 53/100 тыс. до 172/100 тыс. в год) в сравнении с 1,5-кратным увеличением для АР ГПП-1. Показатель распространенности инициирования иДПП-4 оставался стабильным. С конца 2015 г. ингибиторы SGLT2 все чаще использовались в качестве терапии второй линии, в то время как схемы лечения с применением АР ГПП-1 были намного более стабильны в данном отношении. Среди пациентов, принимавших ингибиторы SGLT2, показатель распространенности АССЗ незначительно увеличился - с 28 до 30%; при этом коэффициент распространенности, скорректированный с учетом возраста и пола (aPR), составил 1,03 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,97-1,10]. Напротив, что касается инициаторов АР ГПП-1, исходный уровень АССЗ снизился с 29 до 27% (aPR 0,90; 95% ДИ 0,84-0,97), а для инициаторов иДПП-4 - с 31 до 29% (aPR 0,91; 95% ДИ 0,88-0,96).

Заключение. После проведенного в 2015 г. исследования EMPA-REG OUTCOME ингибиторы SGLT2 все чаще стали назначать в качестве терапии второй линии в реальной клинической практике. При этом доля пациентов с АССЗ возросла незначительно. В случае АР ГПП-1 авторы наблюдали более стабильные терапевтические линии и незначительное снижение частоты выявления АССЗ среди новых пациентов, которым назначался данный вид лечения, в отличие от результатов исследования LEADER.

* © 2020 Knudsen et al.

** Данная статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons, допускающей неограниченное использование, распространение и воспроизведение произведения на любых носителях при условии указания авторов публикации и первоисточника.

Knudsen J.S., Baggesen L.M., Lajer M., Nurkanovic L., Ustyugova A., Sørensen H.T., et al. Changes in SGLT2i and GLP-1RA real-world initiator profiles following cardiovascular outcome trials: A Danish nationwide population-based study. PLoS ONE. 2020; 15 (3): e0229621.

DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229621

PMID: 32130249

Введение

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2) представляют собой новый, все чаще используемый класс пероральных гипогликемических препаратов, назначаемых при лечении сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. К такому классу в настоящее время относятся 4 препарата: дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин и комбинации MSGLT2 с метформином или другими сахароснижающими препаратами [2-4]. Аналогично агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1), в настоящее время включающие эксенатид, лираглутид, дулаглутид, ликсисенатид, семаглутид и парные инъекционные препараты в комбинации с другими гипогликемическими средствами, представляют собой класс препаратов, все чаще используемых для лечения СД2, как показывают данные за последнее десятилетие [5-7]. В то время как метформин в большинстве случаев остается рекомендуемым гипогликемическим средством на начальном этапе лечения СД2, в международных (в том числе в датских) клинических рекомендациях до сих пор предлагается свободный выбор среди нескольких вариантов второй или третьей линий терапии с учетом индивидуального подхода к лечению [8]. В последние годы на схемы назначения иSGLT2 и АР ГПП-1 в условиях реальной клинической практики могли оказывать все большее влияние знаковые клинические исследования с оценкой результатов влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС), инициированные регуляторными органами для повышения безопасности пациентов [9], однако данные о тенденциях при использовании ресурсов ограничены. В 2015 г. исследование EMPA-REG OUTCOME, посвященное эмпаглифлозину [10], продемонстрировало снижение риска сердечно-сосудистых исходов, уровней сердечно-сосудистой смертности и общей летальности у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе. В 2017 г. программа исследований канаглифлозина CANVAS [11] показала снижение риска развития тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском. Что касается АР ГПП-1, в исследовании LEADER, проведенном в 2016 г. и посвященном изучению применения лираглутида, продемонстрировано снижение риска сердечно-сосудистых исходов, сердечно-сосудистой смертности и общей летальности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Снижение риска сердечно-сосудистых исходов также наблюдалось в ходе проведенного в 2016 г. исследования SUSTAIN-6 в аналогичной группе пациентов, получавших семаглутид [12, 13]. Таким образом, в последних обновлениях EASD/ADA и датских руководств от 2018 и 2019 гг. [14-16] рекомендовано инициировать терапию с применением иSGLT2 или АР ГПП-1 (с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами) для пациентов с СД2 и клиническим ССЗ, с наиболее убедительными данными по лираглутиду и эмпаглифлозину [14-16].

На сегодняшний день ограничено число данных популяционного масштаба, свидетельствующих о том, как показатели частоты начала применения и клинические характеристики иSGLT2 или АР ГПП-1 как инициаторов терапии эволюционировали в условиях реальной клинической практики до и после публикации ключевых результатов исследований [3-7, 9]. Объединенные датские базы данных популяционного масштаба о состоянии здоровья населения предоставляют уникальную возможность, которая поможет охарактеризовать последние тенденции применения ингибиторов иSGLT2 и АР ГПП-1 в Дании, а также клинически описать всех пациентов, принимавших данные препараты.

В силу всего вышесказанного авторы задались целью изучить тенденции в отношении показателей частоты инициирования терапии, стартовых схем медикаментозной терапии, а также исходных характеристик пациентов на момент начала приема препаратов иSGLT2 и АР ГПП-1, уделяя особое внимание изменениям изучаемых показателей с 2014 по 2017 г. Авторы сравнили полученные результаты с временными трендами в группе пациентов, впервые начавших прием ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4; класс препаратов без доказанных преимуществ в отношении ССС) и предположили, что публикация основных результатов исследований по оценке СС исходов и новых инструкций по применению лекарственных препаратов в 2014-2017 гг. могла повлиять на общее число пациентов, впервые начавших прием иSGLT2 и АР

ГПП-1, увеличить долю пациентов, начавших прием рассматриваемых препаратов на ранних стадиях развития сахарного диабета (например, в качестве препаратов второй линии после метформина), а также долю пациентов с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) в группе инициирования приема препарата.

Материал и методы

Место проведения и исходная популяция

С 2014 по 2017 г. авторы выполнили общенациональные кросс-секционные анализы связанных датских баз данных о состоянии здоровья населения, чтобы охарактеризовать всех пациентов, инициировавших терапию с применением иSGLT2 и АР ГПП-1 в Дании.

Вначале авторы определили исходную популяцию пациентов, проживающих в Дании и получивших назначение гипогликемического препарата в 1995-2017 гг., что определялось как выдача одного или более рецептов на метформин, производное сульфонилмочевины, тиазолидиндион, иSGLT2, АР ГПП-1, иДПП-4, инсулин, ингибитор α-глюкозидазы, другие пероральные сахароснижающие препараты или комбинированные лекарственные препараты, в соответствии с Анатомо-терапевтическо-химической системой классификации лекарственных средств (коды A10A, A10B) [17]. Пациенты с сахарным диабетом, которые до 30 лет использовали инсулин в качестве монотерапии и никогда не принимали пероральные сахароснижающие препараты, были исключены из-за возможного наличия у них сахарного диабета 1-го типа [18, 19]. Остальные пациенты были определены как больные СД2. В рассматриваемой популяции пациентов, инициировавших прием гипогликемических препаратов для лечения СД2, в 1995-2017 гг. были выявлены все пациенты, впервые начавшие терапию иSGLT2, АР ГПП-1 и иДПП-4 с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2017 г. (т.е. те, кто не принимал соответствующие препараты с 1995 по 2014 г., согласно имеющимся данным). В рамках проведения основного анализа авторы не рассматривали инициирование приема препарата лираглутид из класса АР ГПП-1 под брендовым названием Саксенда® в качестве критерия включения для когорты, начавшей прием АР ГПП-1, поскольку препарат Саксенда® (лираглутид 3,0 мг/сут) был одобрен для лечения пациентов с хроническим ожирением в 2015 г. В рамках проведения дополнительного анализа чувствительности авторы включили пациентов, начавших прием препарата Саксенда®, в когорту пациентов, инициировавших прием АР ГПП-1.

Источники данных

В системе регистрации актов гражданского состояния (CRS) хранятся записи о номере в Центральном реестре физических лиц (CPR), адреса, данные о семейном положении, эмиграционном и иммиграционном статусе, дате смерти (если таковая имеется) для всего населения Дании (на настоящий момент численность составляет 5,7 млн человек) начиная с 1968 г. Эту систему можно использовать для формирования четкой связи между всеми датскими реестрами, содержащими CPR-номера [20]. Датский национальный реестр пациентов (DNPR) содержит информацию обо всех пациентах, госпитализированных начиная с 1977 г., плюс контакты амбулаторных пациентов начиная с 1995 г. Реестр содержит информацию о дате поступления, выписки, коде диагноза и хирургических процедурах. Начиная с 1994 г. они кодируются в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [21]. Датский национальный реестр рецептурных препаратов охватывает все назначения лекарств, отпускаемых в любой аптеке в Дании с 1995 г., а также данные об идентификационном номере пациента, дате продажи, виде лекарственного средства и его универсальном номере (номенклатурный номер), в котором закодировано название препарата [22]. Результаты клинического биохимического анализа крови были сохранены в электронном виде в базе данных LABKA для всех образцов, взятых в условиях оказания первичной или вторичной медицинской помощи лицам, проживающим в Северной и Центральной Дании (~30% общей численности населения Дании), с 1997 по 2000 г. [17, 23, 24].

Характеристики пациентов, инициировавших прием hSGLT2, АР ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4

Для всех пациентов с первым назначением иБСЦГ2, АР ГПП-1 или иДПП-4 с 2014 по 2017 г. (индексная дата) как в качестве первого назначаемого гипогликемического препарата, так и в качестве интенсификационной или заместительной терапии по отношению к предшествующему применяемому сахароснижающему препарату (например, метформину), авторы установили данные о возрасте, поле, месте жительства и семейном положении. С помощью DNPR авторы смогли оценить полную историю обращений каждого пациента в клинику при каждом клиническом случае ранее диагностированного в больничных условиях АССЗ в целом и с учетом состояния каждого отдельного пациента: ишемической болезни сердца (ИБС), включающей инфаркт миокарда (ИМ), стенокардию или любую хирургическую операцию на коронарных артериях; атеросклеротическую цереброваскулярную болезнь, включая инсульт, транзиторную церебральную ишемию или тромболизис/тромбэктомию; или болезнь периферических сосудов, включая перемежающуюся хромоту, сосудистую хирургию, ампутации конечности. Также авторы оценивали ранее диагностированные в больничных условиях сердечную недостаточность (СН), заболевание почек, ожирение и ряд других важных сопутствующих заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких, рак, заболевание печени и заболевания, связанные с алкоголизмом, а также инфекции в анамнезе (коды см. в файле S 1, https://journals.plos.org/plosone/artide?id=10.1371/joumal.pone.0229621). Авторы оценили тяжесть сопутствующих заболеваний с помощью индекса коморбидности Чарльсона (Charlson comorbidity index, CCI) [25] и рассчитали общий балл для каждого пациента: отсутствие сопутствующих заболеваний (балл = 0), среднетяжелое течение сопутствующих заболеваний (балл = 1), тяжелое течение сопутствующих заболеваний (балл = 2), очень тяжелое течение сопутствующих заболеваний (балл >2).

Также на момент индексной даты оценивали использование любых сопутствующих препаратов (тип и количество других гипогликемических препаратов, любые препараты для лечения ССЗ, включая гипотензивные средства, анти-агрегантную терапию или гиполипидемические препараты, глюкокортикоиды) и длительность сахарного диабета (количество лет с момента постановки диагноза в условиях стационара либо от начала лечения СД). Для региональной субкогорты в Северной и Центральной Дании с доступными для исследователей данными лабораторных исследований (~30% популяции с СД2) авторы также определяли показатели HbA1c (последнее значение было определено в течение 12 мес), расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) на основании последнего измеренного уровня креатинина (рассчитанного с помощью формулы CKI-EPI [26]) и уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Этические аспекты

Исследование было одобрено Датским агентством по защите данных. Анализы проводили с использованием замененных на псевдонимы данных о пациентах (псевдонимных данных), полученных от Датского уполномоченного органа по медицинским данным. Исследование базировалось исключительно на данных реестров и не предусматривало никакого контакта с пациентами и никаких клинических вмешательств; таким образом, в соответствии с законодательством Дании для проведения данного исследования не требовалось получения информированного согласия от пациентов или одобрения этического комитета по клиническим исследованиям.

Статистические методы

Для всех графических анализов временных трендов авторы наметили даты (квартал) следующих событий на временной шкале: TECOS: ситаглиптин (иДПП-4) продемонстрировал отсутствие превосходства перед плацебо (июнь 2015 г.) [25]; Obesity label (Применение при ожирении): лираглутид в дозировке 3,0 мг/сут был выпущен на рынок в качестве препарата для лечения ожирения (август 2015 г.); EMPA-REG OUTCOME: эмпаглифлозин продемонстрировал преимущества в отношении ССС, показателей смертности от сердечно-сосудистых причин, а также уровня общей летальности (сентябрь 2015 г.) [4]; LEADER: лираглутид продемонстрировал преимущества в отношении ССС, снижения уровня сердечно-сосудистой смертности, а также уровня общей летальности (июнь 2016 г.) [6]; CANVAS: канаглиф-лозин продемонстрировал преимущества в отношении ССС (июнь 2017 г.) [5]; эмпаглифлозин был выпущен на рынок в качестве лекарственного препарата для терапии пациентов с СД2 и ССЗ (информация о влиянии на ССС в инструкции по медицинскому применению препарата) (январь 2017 г.); лираглутид был выпущен на рынок в качестве лекарственного препарата для терапии пациентов с СД2 и ССЗ (информация о влиянии на ССС в инструкции по медицинскому применению препарата) (июнь 2017 г.).

Показатели частоты инициирования приема препарата

Во-первых, на основании выписанных в 1995-2017 гг. рецептов авторы рассчитали и графически отобразили количество пациентов, впервые начавших прием иSGLT2, АР ГПП-1 или иДПП-4 с 95% доверительными интервалами (ДИ) на 100 тыс. жителей в Дании за каждый календарный год, для каждого исследуемого препарата в течение календарного года и квартала с 2014 по 2017 г. Изучено увеличение числа случаев использования пациентами исследуемых препаратов с 2014 по 2017 г. на 100 тыс. человеко-лет. Авторы повторили рассмотренные анализы и построение графиков для отдельных лекарственных препаратов в рамках их отдельных классов.

Схемы лечения на исходном уровне

Во-вторых, на основании предписанной сахароснижающей терапии, зарегистрированной за 100 дней до наступления индексной даты (стандартная форма выпуска гипогликемических средств в Дании включает от 90 до 100 суточных доз), авторы рассчитали и графически отобразили доли пациентов, которые до инициации лечения с применением иSGLT2, АР ГПП-1 или иДПП-4 не получали сахароснижающую терапию в виде монотерапии, двухкомпонентной или трехкомпонентной терапии, а также терапии с большим количеством компонентов (множественной) в течение календарного года и квартала за 2014-2017 гг.

Исходные характеристики

В-третьих, для каждого индексного препарата авторы рассчитывали долю всех пациентов, инициировавших лечение в общем периоде исследования, с учетом каждой исходной характеристики. Авторы рассчитали показатели частоты инициирования приема препаратов, сравнив количество пациентов, инициировавших прием АР ГПП-1 и иSGLT2 с иДПП-4 в качестве общей контрольной группы с использованием модифицированной регрессии Пуассона для поправки на возраст и половую принадлежность (чтобы иметь возможность оценить, оставалось ли различие в показателях частот инициирования выраженным при устранении влияния межгрупповых различий по возрасту и полу).

Затем авторы проверили, изменились ли доли пациентов с АССЗ и другими важными характеристиками на момент инициации лечения по сравнению с опубликованными результатами исследования в разрезе сердечно-сосудистых исходов, новыми инструкциями по медицинскому применению препаратов или другим основными клиническими событиями с 2014 по 2017 г. при учете темпоральной корреляции. Также рассчитывались изменения скорректированных по возрасту и полу коэффициентов распространенности (aPRs) характеристик в рамках каждого класса лекарственных средств путем сравнения данных последнего 2017 г. исследования и эталонного 2014 г. Для выбранных заранее определенных характеристик, представляющих особый интерес: любое АССЗ, СН, инсульт, ИМ и ожирение, классифицируемое как медицинская патология, авторы графически отобразили растущую долю инициировавших лечение пациентов с перечисленными характеристиками для каждого из трех классов исследуемых препаратов с 95% ДИ в течение календарного года и квартала с 2014 по 2017 г. Для тех же периодов времени авторы рассчитали долю (с 95% ДИ) пациентов, получивших рецепты на гипотензивные препараты и статины за год до начала приема индексного препарата. Поскольку препарат Саксенда® (лираглутид, 3,0 мг/сут, показанием для назначения является диагностированное ожирение) в некоторых случаях может назначаться пациентам с ожирением и СД2 в качестве гипогликемического средства в ходе проведения клинической практики, авторы провели анализ чувствительности, включив в него также данные пациентов, инициировавших лечение препаратом Саксенда® в когорте АР ГПП-1.

Результаты

С 2014 по 2017 г. на территории Дании авторы идентифицировали 25 070 пациентов, впервые инициировавших прием иSGLT2, 14 671 пациентов, впервые инициировавших прием АР ГПП-1, и 34 079 пациентов, впервые инициировавших прием иДПП-4. Для сравнения, согласно полученным данным, общее количество людей, широко употреблявших изучаемые препараты, выдаваемые по индивидуальному рецепту, в 2014-2017 гг. составило 32 091 для иSGLT2, 37 282 для АР ГПП-1 и 64 613 для иДПП-4. В течение 4 лет проведения исследования число вновь регистрируемых пациентов, инициировавших лечение с применением иSGLT2, повысилось в 3,6 раза: от 53/100 тыс. человеко-лет в 2014 г. до 172/100 тыс. в 2017 г. (ежеквартальные изменения показаны на рис. 1). Для сравнения, количество пациентов, инициировавших прием АР ГПП-1, увеличилось в 1,5 раза, в то время как количество пациентов, инициирующих прием иДПП-4, оставалось достаточно стабильным (увеличение в 1,05 раза) в течение 2014-2017 гг. (см. рис. 1). В тот же период из класса АР ГПП-1 назначался только лираглутид, тогда как после проведения исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин быстро стал наиболее часто назначаемым иSGLT2 (см. файл S 1).

Рис. 1. Ежеквартальное количество инициаторов приема ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1), ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2) в Дании, 2014-2017 гг.

Здесь и для рис. 2-4: TECOS: ситаглиптин (иДПП-4) продемонстрировал сопоставимую эффективность в сравнении с плацебо [35]; лираглутид одобрен к применению при ожирении: лираглутид 3 мг выпущен в качестве средства для лечения ожирения; EMPA-REG OUTCOME: эмпаглифлозин продемонстрировал преимущества в отношении ССС и показателей смертности от сердечно-сосудистых и всех причин [10]; LEADER: лираглутид продемонстрировал преимущества в отношении ССС и показателей смертности от сердечно-сосудистых и всех причин [12]; CANVAS: канаглифлозин продемонстрировал преимущества в отношении ССС [11]. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

На рис. 2 показано, что в начале периода иSGLT2 чаще всего назначался в качестве терапии третьей линии, однако в тот же период значительно выросла вероятность инициирования приема иSGLT2 в качестве терапии второй линии. Частота применения иSGLT2 у пациентов, ранее получавших гипогликемическую монотерапию, увеличилась с 22% в III квартале 2015 г. до 36% в IV квартале 2017 г. Для сравнения, графики инициации приема препаратов оставались более или менее стабильными в отношении инициации приема АР ГПП-1 в 2014-2017 гг. (рис. 2). Кроме того, включение в анализ данных пациентов, инициировавших прием Саксенда® (лираглутид, 3,0 мг/сут, показанием для назначения является диагностированное ожирение), привело к увеличению показателей применения АР ГПП-1 в качестве монотерапии, начиная с 2015 и в последующие годы (см. файл S 1). иДПП-4 назначали в подавляющем большинстве случаев и на регулярной основе в качестве терапии второй линии на протяжении всего исследуемого периода (см. рис. 2).

Рис. 2. Временные тренды в отношении долей пациентов, применяющих различные сахароснижающие препараты на исходном уровне на момент начала приема иДПП-4, АР ГПП-1 и иSGLT2 соответственно

На графиках показана доля пациентов, у которых во время первого приема иДПП-4, АР ГПП-1 или иSGLT2 не было никакой другой сахароснижающей терапии (отстутствие лечения), отмечалась другая сахароснижающая монотерапия, двух- или трех-компонентная сахароснижающая терапия.

В целом частота случаев широко распространенных осложнений СД и других сопутствующих заболеваний на момент начала приема препарата была схожей во всех трех группах лечения. Например, болезнь периферических сосудов выявлена у 8,7% пациентов, начавших терапию иSGLT2, у 8,5% пациентов, начавших терапию АР ГПП-1, и у 8,3% пациентов, начавших терапию иДПП-4. Тем не менее пациенты, начавшие лечение с применения иSGLT2 [медиана возраста - 61 год; межквартильный размах (МКР) 53-69] или АР ГПП-1 (59 лет; МКР 51-68), были моложе, чем те, кто инициировал прием иДПП-4 (66 лет; МКР 56-74) (см. таблицу). В то же время у пациентов, начавших прием иSGLT2, отмечалось более продолжительное течение СД на исходном уровне (медиана 8,0 года; МКР 4,6-12,4) в сравнении с теми, кто начал прием АР ГПП-1 (6,7 года; МКР 3,3-11,2) или иДПП-4 (5,4 года; МКР 2,1-9,6) (см. таблицу). В течение 2014-2017 гг. какое-либо АССЗ на исходном уровне присутствовало у 29% пациентов, начавших прием иБСЬТ2, у 28% пациентов, начавших прием АР ГПП-1, и у 30% пациентов, начавших прием иДПП-4. После учета различий по полу, в частности числа испытуемых более молодого возраста среди инициаторов приема иБСиТ2 и АР ГПП-1, полученные значения соответствовали скорректированным коэффициентам распространенности (aPR) в отношении АССЗ и составили 1,09 (95% ДИ 1,06-1,12) для иSGLT2 и 1,13 (95% ДИ 1,10-1,16) для инициаторов АР ГПП-1, при сравнении с данными контрольной группы пациентов, инициировавших лечение иДПП-4.

Показатели распространенности и aPR ИБС, цереброваскулярных заболеваний, СН и ряда других сопутствующих заболеваний на исходном уровне также приведены в таблице.

Клинические характеристики пациентов, инициировавших лечение с применением АР ГПП-1, иSGLT2 и иДПП-4, в Дании в 2014-2017 гг.

Примечание. f - индекс коморбидности Чарлсона рассчитывается как общий балл 0,1, 2 или 3 и более; f - количество с учетом Северного и Центрального регионов Дании (~30% общей популяции Дании), где был доступ к лабораторным данным; § - скорректировано с учетом различий по возрасту и полу. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

На рис. 3 показаны временные тренды, начиная с I квартала 2014 г. по IV квартал 2017 г., в отношении доли инициаторов приема иSGLT2, АР ГПП-1 и иДПП-4, у которых было установлено АССЗ и диагностированное в условиях стационара ожирение на момент начала проведения терапии. Среди инициаторов иSGLT2 наблюдалось небольшое увеличение доли пациентов с каким-либо АССЗ: с 28% в 2014 г. до 30% в 2017 г., что частично объяснялось увеличением возраста пациентов с течением времени и соответствовало aPR 1,03 (95% ДИ 0,97-1,10) в 2017 г. по сравнению с первым годом исследования (2014 г.) (см. файл S 1). Начиная с 2015 г. наблюдалось небольшое увеличение частоты диагностирования АССЗ параллельно в двух основных группах инициирования приема эмпаглифлозина и дапаглифлозина, при этом доля пациентов с АССЗ была неизменно на ~5% выше в группе эмпаглифлозина по сравнению с данными группы дапаглифлозина (см. файл S 1). Среди инициаторов АР ГПП-1 доля пациентов с АССЗ составила 29% в 2014 г. в сравнении с 27% в 2017 г. (aPR в 2017 г.: 0,90; 95% ДИ 0,84-0,97) (см. файл S 1). Среди инициаторов иДПП-4 показатели АССЗ также незначительно снизились - с 31 до 29% (aPR в 2017 г. 0,91; 95% ДИ 0,88-0,96) (см. файл S 1). Среди инициаторов терапии иSGLT2 показатели диагностированного в условиях стационара ожирения снизились с 29 до 24%, тогда как уровень распространенности данной патологии среди инициаторов АР ГПП-1 вырос с 27 до 32% (рис. 3). Уровень распространенности ожирения среди пациентов, начавших прием иДПП-4, увеличился в течение исследуемого периода с 16% (2014) до 19% (2017), однако оставался значительно ниже показателей инициаторов приема иSGLT2 и ГПП1.

Рис. 3. Временные тренды относительно долей пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) или диагностированным в больничных условиях ожирением на исходном уровне

Ожирение: использование данных амбулаторных и стационарных пациентов.

На рис. 4 продемонстрированы временные тренды, начиная с I квартала 2014 г. по IV квартал 2017 г., в отношении доли пациентов, начавших лечение иSGLT2, АР ГПП-1 и иДПП-4, у которых отмечались острый ИМ и СН, диагностированные до начала лечения. Среди инициаторов SGLT2 доля пациентов с любой ИБС увеличилась с 19% в 2014 г. до 22% в 2017 г., что соответствует aPR на уровне 1,10 (95% ДИ 1,01-1,19) в 2017 г. по сравнению с 2014 г. (см. файл S 1).

Рис. 4. Временные тренды в отношении долей пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), сердечной недостаточностью (СН) или инсультом на исходном уровне

Напротив, среди инициаторов АР ГПП-1 и иДПП-4 процент диагностирования ИБС со временем немного уменьшался (см. файл S 1). Аналогично при диагностированной СН уровень ее распространенности среди инициаторов приема иSGLT2 с течением времени вырос от 5 до 7% (aPR 1,22; 95% ДИ 1,03-1,45), в то время как уровень выявления СН среди пациентов, начавших прием АР ГПП-1 и иДПП-4, понемногу снижался. В файле S 1 показаны временные тренды, начиная с I квартала 2014 г. по IV квартал 2017 г., в отношении долей инициаторов приема иSGLT2, АР ГПП-1 и иДПП-4, которым выписывали рецепты на гипотензивные препараты и статины за 12 мес до инициирования терапии. Несмотря на то что доля пациентов, применявших гипотензивные препараты, практически не менялась, доля пациентов, применяющих статины, постепенно снижалась, особенно явно это было выражено в группе инициаторов приема АР ГПП-1.

Обсуждение

В данном исследовании реальной клинической практики авторы наблюдали много клинически схожих характеристик пациентов на исходном уровне его проведения между группами инициирования терапии иSGLT2 и АР ГПП-1, в то время как в дальнейшем для этих же линий терапии иSGLT2 и АР ГПП-1 отмечались дифференциально развивающиеся временные тренды. Кроме того, среди инициаторов иSGLT2 процент пациентов с диагностированным АССЗ или СН немного вырос с 2014 по 2017 г., однако не изменился либо несколько снизился в группах инициаторов приема АР ГПП-1 или иДПП-4.

Интерпретация

Показатели частоты инициации лечения. Гораздо более высокая частота инициации лечения с применением иSGLT2 в сравнении с АР ГПП-1 с 2014 по 2017 г. может объясняться тем, что иSGLT2 является препаратом нового класса, появившимся на рынке в 2014 г., в отличие от АР ГПП-1, который уже был одобрен для лечения СД2 на момент начала периода исследования.

Таким образом, при сравнении групп пациентов, впервые начавших использовать рассматриваемые 3 класса препаратов, отмечалось значительное увеличение частоты назначения ингибиторов SGLT2, которые всего за 3 года перешли с позиции "наименее часто назначаемый на 100 тыс. пациентов класс препаратов" на позицию "наиболее часто назначаемый класс препаратов". Примечательно, что после получения положительного результата исследования сердечно-сосудистых исходов EMPA-REG OUTCOME в III квартале 2015 г. отмечено значительное увеличение общего количества назначений иSGLT2 в дополнение к ранее (до III квартала 2015 г.) выявленной схожей тенденции к повышению продаж препарата, но все же в первую очередь связанное с отчетливым увеличением количества назначений эмпаглифлозина после III квартала 2015 г. Поскольку национальные руководства по лечению СД не менялись в течение всего периода исследования, такое увеличение показателей может быть обусловлено опубликованными результатами исследования сердечно-сосудистых исходов и некоторыми дополнениями к показаниям к применению препарата, обусловленными преимуществами в отношении ССС. Авторы не выявили аналогичного скачка показателей частоты назначения АР ГПП-1 или лираглутида после получения положительных результатов исследования LEADER в отношении сердечно-сосудистых исходов в III квартале 2016 г. Другими словами, показатели частоты инициации терапии с применением АР ГПП-1 на временной шкале были более сдержанными, без резких изменений. В ходе проведения анализа чувствительности включение лираглутида в дозировке 3,0 мг/сут (показанием для назначения является диагностированное ожирение) в проводимые авторами анализы частоты инициации лечения в незначительной степени повысило показатели тенденции к повышению частоты назначения АР ГПП-1. Помимо различий в длительности пребывания препаратов на рынке, более низкий рост числа новых назначений АР ГПП-1 также может отражать различия в путях введения лекарственного препарата в организм (пероральный в сравнении с инъекционным).

Несмотря на увеличение частоты использования новых классов препаратов (иSGLT2 и АР ГПП-1), а также задокументированного начиная с 2012 г. 10% ежегодного снижения частоты заболеваемости СД2 в Дании [27], снижения показателей частоты инициации терапии с применением иДПП-4 не выявлено.

Это может быть связано с акцентированием внимания на своевременной и более ранней интенсификации лечения с помощью дополнительных методов терапии для достижения надлежащего гликемического контроля, поддерживаемым со стороны обновленных клинических рекомендаций [15, 28].

В качестве побочного результата исследования авторы выявили, что для всех классов препаратов наблюдалось снижение частоты инициации назначения в каждом III квартале, что предположительно происходило ввиду наступления летних отпусков в датской системе здравоохранения (с июля по август), с ожидаемо меньшим числом запланированных изменений в терапии пациентов.

Линии терапии. Авторы обнаружили, что линии терапии пациентов, впервые начавших прием АР ГПП-1, оставались относительно стабильными. В то же время заметно выросло число назначений ингибиторов SGLT2 в качестве терапии второй линии. Данное наблюдение подтвердили недавно полученные результаты исследования, проведенного под руководством Montvida и соавт. в США, продемонстрировавшие быструю адаптацию к режиму терапии с применением иSGLT2, назначаемого в 7% случаев из всех препаратов второй линии в 2016 г., в сравнении с 0% в 2013 г., при этом показатели применения АР ГПП-1 в качестве терапии второй линии возросли с 5 до 7% [29].

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний. В Дании у 20-25% пациентов с СД2 диагностированы АССЗ [30, 31]. Это меньше, чем наблюдалось при инициации терапии в любом из рассмотренных авторами классов лекарственных препаратов. Возможно, это связано с тем, что у большинства пациентов в настоящем исследовании длительность СД составляла не менее 5-8 лет, а также с принятым клиническим решением о добавлении к назначению следующего класса препаратов. После исследований сердечно-сосудистых исходов при применении иSGLT2 некоторые различия в характеристиках инициации терапий с применением иSGLT2 и иДПП-4 частично нивелировались. С учетом коррекции на более старший возраст среди пациентов, начинающих лечение с применением иДПП-4 (принимая во внимание ожидаемое возрастное увеличение частоты сопутствующих заболеваний), авторы выявили чуть большую распространенность ССЗ среди пациентов, принимающих иSGLT2 и АР ГПП-1. Однако стоит отметить, что в соответствии с обновленными протоколами лечения [15, 16] в группе пациентов пожилого возраста с ССЗ в анамнезе, скорее всего, будет наблюдаться положительный результат терапии иSGLT2 или АР ГПП-1 в сравнении с иДПП-4.

Полученные результаты согласуются с недавним исследованием, проведенном в Дании, согласно которому наличие или отсутствие ССЗ в анамнезе оказывало незначительное влияние на вероятность назначения СМ (препаратов сульфонилмочевины) с 2006 по 2012 г., несмотря на потенциальный риск развития ССЗ, связанный с их применением [32]. В частности, в группе пациентов, инициирующих прием АР ГПП-1, более низкие показатели общей распространенности многих ССЗ могут частично объясняться тем, что лираглутид чаще применяется женщинами в связи с эффектом снижения массы тела, при этом у женщин среднего возраста в целом риск развития ССЗ ниже, чем у мужчин.

Сильные стороны и ограничения

Все сахароснижающие препараты в Дании должны назначаться только врачом, частично их стоимость компенсирует государство, что делает страховое покрытие потребления лекарственных средств близким к абсолютному на национальном уровне, сводя к минимуму риск систематической ошибки отбора при идентификации пациентов с СД2, часто выявляемой в других клинических исследованиях. Не так давно авторы обнаружили доказательства высокой положительной прогностической значимости (ППЗ) диагностированных ССЗ, фигурирующих в настоящем исследовании (например, ИМ -97%, СН - 76%, инсульт - 97%) [21, 33]. Авторы установили, что термин АССЗ, используемый в последних клинических руководствах по лечению СД, применяется в значении "ишемическая болезнь сердца" (ИБС) [термин, включающий нестабильную стенокардию (ППЗ: 46%), инфаркт миокарда (ППЗ: 97%) либо другие виды ИБС (неизвестная ППЗ), "цереброваскулярная болезнь" (ППЗ: 97%), "болезнь периферических или патология абдоминальных сосудов" (ППЗ 100%)], при этом понятие "сердечная недостаточность" выделено в отдельную категорию (ППЗ 76%) [21, 34]. ППЗ диагноза ожирения неизвестна, но предположительно высока, однако возможно занижение данных о числе больных с ожирением.

Так или иначе, поскольку маловероятно, что любые ошибочные классификации вышеперечисленных заболеваний могут быть связаны с классом применяемых пациентом сахароснижающих препаратов, ошибка в их дифференциации вряд ли окажет существенное влияние на полученные авторами результаты.

Заключение

В настоящем исследовании приводятся данные о некоторой динамике использования иSGLT2 и АР ГПП-1 (увеличение общих показателей применения для обоих классов препаратов; повышение частоты применения иSGLT2 в качестве терапии второй линии) с примечательно небольшими на сегодняшний день изменениями в характеристиках, включая уровень распространенности ССЗ среди пациентов, инициирующих прием указанных препаратов. Если врачи тщательно придерживались рекомендаций, сформированных по результатам последних клинических исследований и соответствующим образом адаптировали свою методику лечения СД2, ожидаемым было увеличение частоты инициации приема ингибиторов SGLT2 и АР ГПП-1 в группе пациентов с СД2 и распространенными ССЗ [15] (в противоположность результатам в отношении инициации терапии иДПП-4). Полученные авторами результаты могут свидетельствовать о том, что врачи, которые ведут пациентов с СД2 в условиях реальной клинической практики, часто руководствуются новейшими, удобными вариантами лечения, заключающимися в снижении уровня HbA1c. Однако до настоящего момента факт наличия или отсутствия ССЗ у пациентов, получавших лечение, не рассматривался надлежащим образом и в полной мере. Таким образом, значительное увеличение частоты применения иSGLT2 и АР ГПП-1 может быть связано с общим повышением в последние годы уровня осведомленности врачей в вопросах эффективности и безопасности этих новых препаратов и, как следствие, более аргументированном подходе к их назначению. Кроме того, врачи могли начать учитывать факт влияния препарата на другие клинически значимые параметры, в числе которых величина снижения уровня HbA1c и факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии (включая массу тела и артериальное давление). Будет интересно проследить, как изменятся характеристики пациентов в силу влияния недавно обновленных национальных [15] и международных клинических руководств [14, 16], в которых четко определен выбор схемы лечения не только на основании уровня HbA1c и факторов сердечно-сосудистого риска (включая массу тела и артериальное давление), но и с учетом более специфичных параметров в случае уже присутствующих в анамнезе ССЗ, СН и наличия нарушения функции почек.

В заключение следует отметить, что после изучения применения иSGLT2 в рамках исследования EMPA-REG OUTCOME данный препарат все чаще используется в качестве терапии второй линии в повседневной клинической практике. При этом важно добавить, что с течением времени доля пациентов с АССЗ возрастала незначительно. Что касается терапии АР ГПП-1, наблюдалось снижение доли пациентов с АССЗ, несмотря на опубликованные результаты исследования LEADER. Авторы полагают, что недавно обновленные клинические руководства в отношении лечения пациентов с СД2, АССЗ и СН/нарушением функции почек в будущем могут повлиять на вышеописанные тенденции в условиях реальной клинической практики.

Финансирование. Источники финансирования: данная работа получила поддержку в виде институционального исследовательского гранта от компании "Берингер Ингельхайм" (Boehringer IngeLheim), выделенного Орхусскому университету. Несмотря на то что компания "Берингер Ингельхайм" участвовала в разработке концепции исследования, разработкой дизайна и проведением занимались соавторы из Орхусского университета. Спонсор обеспечил поддержку в форме выплаты заработной платы для M. Lajer, L. Nurkanovic, A. Ustyugova и не оказывал никакого дополнительного влияния на разработку дизайна исследования, сбор и анализ данных, принятие решений о публикации либо подготовку рукописи.

Конфликт интересов. M. Lajer, L. Nurkanovic, A. Ustyugova являются штатными сотрудниками компании "Берингер Ингельхайм". Другие авторы не имеют конфликта интересов, связанного с данной публикацией. Отдел клинической эпидемиологии принимает участие в исследованиях, финансируемых различными компаниями в форме исследовательских грантов, выделяемых (и администрируемых) Орхусскому университету. Коммерческая принадлежность не изменила приверженность авторов политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами. Однако законодательство Дании не предоставляет исследователям право передавать исходные данные из реестров третьим сторонам. Другие исследователи могут получить доступ к данным через приложение к Датскому агентству по защите данных и Датскому уполномоченному органу по медицинским данным

Дополнительная информация: файл S 1 (https://journaLs.pLos.org/pLosone/artide?id=10.1371/joumaL.pone.0229621).

Вклад авторов. Концептуализация: Jakob S. Knudsen, Maria Lajer, Larisa Nurkanovic, Anastasia Ustyugova, Henrik T. Sørensen, Reimar W. Thomsen; обработка данных: Jakob S. Knudsen, Reimar W. Thomsen; формальный анализ: Jakob S. Knudsen, Lisbeth M. Baggesen, Reimar W. Thomsen; исследование: Jakob S. Knudsen, Reimar W. Thomsen; методология: Jakob S. Knudsen, Lisbeth M. Baggesen, Larisa Nurkanovic, Anastasia Ustyugova, Reimar W. Thomsen; администрирование проекта: Jakob S. Knudsen, Reimar W. Thomsen; наблюдение: Henrik T. Sørensen, Reimar W. Thomsen; визуализация: Jakob S. Knudsen; письменный текст - исходный проект: Jakob S. Knudsen, Maria Lajer, Anastasia Ustyugova, Reimar W. Thomsen; письменный текст - проверка и редактирование: Jakob S. Knudsen, Lisbeth M. Baggesen, Maria Lajer, Larisa Nurkanovic, Anastasia Ustyugova, Henrik T. Sørensen, Reimar W. Thomsen.

Литература/References

1. Christensen D.H., Rungby J., Thomsen R.W. Nationwide trends in glucose-lowering drug use, Denmark, 1999-2014. Clin Epidemiol. 2016; 8: 381-7. https://doi.org/10.2147/CLEP.S 113211. PMID: 27789974.

2. Bailey C.J., Marx N. Cardiovascular protection in type 2 diabetes: Insights from recent outcome trials. Diabetes Obes Metab. 2019; 21: 3-14.https://doi.org/10.1111/dom.13492. PMID: 30091169.

3. Radholm K., Wu J.H., Wong M.G., Foote C., Fulcher G., Mahaffey K.W., et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular disease, death and safety outcomes in type 2 diabetes - a systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2018; 140: 118-28. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018. 03.027. PMID: 29604389.

4. Cavallari I., Maddaloni E. Cardiovascular effects of SGLT-2 inhibitors: What we have learned from cardiovascular outcome trials and what we still need to understand. Diabetes Metab Res Rev. 2019; 35: e3124. https://doi.org/10.1002/dmrr.3124. PMID: 30604504.

5. Pottegard A., Bjerregaard B.K., Larsen M.D., Larsen K.S., Hallas J., Knop F.K., et al. Use of exenatide and liraglutide in Denmark: A drug utilization study. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70: 205-14. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1595-4. PMID: 24145815.

6. Dalsgaard N.B., Vilsboll T., Knop F.K. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular riskfactors: A narrative review of head-to-head comparisons. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 508-19. https://doi.org/10.1111/dom.13128. PMID: 29024408.

7. Sposito A.C., Berwanger O., De Carvalho L.S.F., Francisco J., Saraiva K. GLP-1RAs in type 2 diabetes: mechanisms that underlie cardiovascular effects and overview of cardiovascular outcome data. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17: 1-19.

8. Silvio E.I, Richard M.B., Buse J.B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2015; 58: 429-42. https://doi.org/10.1007/s00125-014-3460-0. PMID: 25583541.

9. Scheen A.J. Cardiovascular effects of new oral glucose-lowering agents. Circ Res. 2018; 122:143959. https://doi.org/10.1161/CIRCRE-SAHA.117.311588. PMID: 29748368.

10. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Fitchett D., Bluhmki E., Hantel S., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-28. https://doi.org/10.1056/NE-JMoa1504720. PMID: 26378978.

11. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., de Zeeuw D., Fulcher G., Erondu N., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-57. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925. PMID: 28605608.

12. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F.E., Nauck M.A., et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 311-22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827. PMID: 27295427.

13. Leiter L.A., Marso S.P., Seufert J., Eliaschewitz F.G., Jodar E., Woo V., et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375: 1834-14. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607141. PMID: 27633186.

14. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J., Kernan W.N., Mathieu C., Mingrone G., et al. Management of hyper-glycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018; 61: 2461-98. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5. PMID: 30288571.

15. Danish Society for General Practice: pharmacological treatment of type 2 diabetes - aims and algorithms 2018. 2018. https://vejledninger.dsam.dk/media/files/4/guidelines-2018-final.pdf. Accessed 3 July 2019.

16. American Diabetes Association. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes - 2019. Diabetes Care. 2019; 42: S 1-2. https://doi.org/10.2337/dc19-Sint01. PMID: 30559224.

17. Mor A., Dekkers O.M., Nielsen J.S., Beck-Nielsen H., Sorensen H.T., Thomsen R.W. Impact of glycemic control on risk of infections in patients with type 2 diabetes: a population-based cohort study. Am J Epidemiol. 2017; 186: 227-36. https://doi.org/10.1093/aje/kwx049. PMID: 28459981.

18. Horsdal H.T., Johnsen S.P., Sondergaard F., Rungby J. Type of preadmission glucose-lowering treatment and prognosis among patients hospitalised with myocardial infarction: A nationwide follow-up study. Diabetologia. 2008; 51: 5 6 7 - 74. https://doi.org/10.1007/s00125-008-0947-6. PMID: 18283428.

19. Leegaard A., Riis A., Kornum JB, Prahl JB, Thomsen V, Sorensen HT, et al. Diabetes, glycemic control, and risk of tuberculosis: A population-based case-control study. Diabetes Care. 2011; 34:2530-5. https://doi.org/10.2337/dc11-0902. PMID: 21972407.

20. Schmidt M., Pedersen L., Sorensen H.T. The Danish Civil Registration System as a tool in epidemiology. Eur J Epidemiol. 2014; 29: 541-9. https://doi.org/10.1007/s10654-014-9930-3. PMID: 24965263.

21. Schmidt M., Schmidt S.A.J., Sandegaard J.L., Ehrenstein V., Pedersen L., Sorensen H.T. The Danish National patient registry: a review of content, data quality, and research potential. Clin Epidemiol. 2015; 7: 449-90.

22. Pottegard A., Schmidt S.A.J., Wallach-Kildemoes H., Sorensen H.T., Hallas J., Schmidt M. Data resource profile: The Danish national prescription registry. Int J Epidemiol. 2017; 46:798-798f. https://doi.org/10.1093/ije/dyw213. PMID: 27789670.

23. Grann A.F., Erichsen R., Nielsen A.G., Froeslev T, Thomsen R. Existing data sources for clinical epidemiology: The clinical laboratory information system (LABKA) research database at Aarhus University, Denmark. Clin Epidemiol. 2011; 3:133-8. https://doi.org/10.2147/CLERS17901. PMID: 21487452.

24. Thomsen R.W., Nicolaisen S.K., Hasvold P., Sanchez R.G., Pedersen L., Adelborg K., et al. Elevated potassium levels in patients with chronic kidney disease: occurrence, risk factors and clinical outcomes-a Danish population-based cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2017; 33: 1-10.

25. Thygesen S.K., Christiansen C.F., Lash T.L., Christensen S., Sorensen H.T. Predictive value of coding of diagnoses in the charlson comorbidity index in the Danish national registry of patients. Med Res Methodol. 2011; 11: 1-6.

26. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Castro A.F., Feldman H.I., et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009; 150: 604-12. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006. PMID: 19414839.

27. Carstensen B., Ronn P.F., Jorgensen M.E. Trends in prevalence, incidence and mortality of type 1 and type 2 diabetes in Denmark 1996-2016. Proceedings at: 54th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Berlin; 2018. Abstract # 123.

28. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., Albus C., Brotons C., Cata-pano A.L., et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016; 37: 2315-81. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106. PMID: 27222591.

29. Montvida O., Shaw J., Atherton J.J., Stringer F., Paul S.K. Long-term trends in antidiabetes drug usage in the U.S.: Real-world evidence in patients newly diagnosed with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018; 41: 69-78. https://doi.org/10.2337/dc17-1414. PMID: 29109299.

30. Gedebjerg A., Almdal T.P., Berencsi K., Rungby J., Nielsen J.S., Witte D.R., et al. Prevalence of micro-and macrovascular diabetes complications at time of type 2 diabetes diagnosis and associated clinical characteristics: A cross-sectional baseline study of 6958 patients in the Danish DD 2 cohort. J Diabetes Complications. 2018; 32: 34-40. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2017.09.010. PMID: 29107454.

31. Rungby J., Schou M., Warrer P., Ytte L., Andersen G.S. Prevalence of cardiovascular disease and evaluation of standard of care in type 2 diabetes. Cardiovasc Endocrinol. 2017; 6: 145-51.

32. Nilsson M., Rungby J., Lassota N., Jorgensen A.D., Ibsen R., Kjell-berg J. No impact of pre-existing cardiovascular disease on prescribing patterns of sulphonylureas in Denmark-A Registry-based Nationwide Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018; 122 (6): 606-61. https://doi.org/10.1111/bcpt.12961. PMID: 29327815.

33. Sundboll J., Adelborg K., Munch T., Froslev T., Sorensen H.T., Botker H.E., et al. Positive predictive value of cardiovascular diagnoses in the Danish National Patient Registry: a validation study. BMJ Open. 2016; 6: 1-11.

34. Bork C.S., Al-zuhairi K.S., Hansen S.M., Delekta J., Joensen A.M. Accuracy of angina pectoris and acute coronary syndrome in the Danish National Patient Register. Dan Med J. 2017; 64: 1-5.

35. Green J.B., Bethel A., Armstrong P.W., Buse J.B., Engel S.S., Garg J., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 373: 232-42.