Агонист глюкагоноподобного пептида-1 дулаглутид: в поисках "молекулы выживания"

Резюме

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности и снижения качества жизни у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Поэтому многофакторное управление лежит в основе стратегического подхода к терапии сахарного диабета. Его основные принципы включают контроль глюкозы, артериального давления, липопротеинов низкой плотности, модификацию образа жизни, снижение массы тела и отказ от курения. Современные требования к сахароснижающей молекуле - физиологичность управления глюкозой, низкий риск гипогликемий, кардиоваскулярная безопасность и протекция в сочетании с удобством использования.

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) в крупномасштабных клинических исследованиях продемонстрировали различные положительные сердечно-сосудистые эффекты.

REWIND - самое продолжительное исследование по изучению сердечно-сосудистых исходов аГПП-1 пролонгированного действия дулаглутида. Его результаты показали, что еженедельное применение дулаглутида в дозе 1,5 мг сопровождалось снижением комплекса МАСЕ на 12% у пациентов с СД2, имеющих сердечно-сосудистые заболевания или факторы риска [отношение рисков (ОР) 0,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79-0,99; p=0,026]: сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,91; 95% ДИ 0,79-1,06; p=0,21), нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,96; 95% ДИ 0,79-1,16; p=0,65) и нефатального инсульта (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,95; p=0,017). Положительное влияние на микрососудистые осложнения заключалось в замедлении прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с СД2 (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95). Патогенетические механизмы кардио-, рено- и нейропротекции дулаглутида подлежат дальнейшему изучению.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, сердечно-сосудистые исходы, кардиопротекция, нефропротекция, REWIND

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Невольникова А.О., Тертычная Е.А., Мишра О.А. Агонист глюкагоноподобного пептида-1 дулаглутид: в поисках молекулы выживания // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 49-58. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-49-58

Ни для кого не секрет, что сахарный диабет (СД) считается неинфекционной эпидемией и глобальной медико-социальной проблемой современной цивилизации. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), в 2019 г. в мире насчитывалось 463 млн человек с СД, к 2045 г. их ожидаемое количество возрастет до 700 млн [1]. Несомненно, эти люди различаются по полу, возрасту, массе тела, уровню общего здоровья и другим параметрам. Но у них есть ключевой объединяющий знаменатель - высокий риск сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и катастроф, возникающий в результате диабетического повреждения макро- и микрососудистого русла. Именно ССЗ существенно сокращают продолжительность жизни пациентов с СД, что подтверждается статистическим анализом.

По данным Федерального регистра за 2013-2017 гг., смертность при СД 1-го типа (СД1) в Российской Федерации составила 2,3/100 тыс., при СД 2-го типа (СД2) в Российской Федерации - 68,4/100 тыс. Основными причинами смертности стали:

  • сердечно-сосудистая недостаточность: СД2-29,0% → 28,6%; СД1-18,5% → 16,4%;
  • нарушения мозгового кровообращения: 12,7% → 12,2% и 8,2 → 7,6%;
  • инфаркт миокарда: 4,5% → 4,5% и 4,0% → 4,4%;
  • хроническая почечная недостаточность: 1,2 → 1,8% и 6,1% → 6,0% соответственно.

Подобная статистическая картина наблюдается и в других странах. Вопреки общепринятым клише о распространенности и фатальности диабетических ком, сформированным за долгие годы клинической практики, смертность от них составила при СД1 - 2,0% → 1,5%, а при СД2 - 0,2% → 0,2%. [2]. Очевидно, что в современном мире четко обозначено равенство: уменьшение частоты кардиоваскулярных событий = увеличение продолжительности жизни, что формирует у нас совершенно иное чувство срочности. Слова профессора П. Кемплера "Эра диабетических ком закончилась, пришла эра осложнений" не только иллюстрируют сложившуюся ситуацию, но и наилучшим образом указывают вектор дальнейших врачебных усилий - снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов СД.

В соответствии с этим основу современного стратегического подхода к терапии СД составляет многофакторное управление. Его основные принципы включают контроль глюкозы, артериального давления (АД), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), модификацию образа жизни, снижение массы тела в сочетании с отказом от курения. Несмотря на очевидные преимущества этой концепции достижение индивидуальных целей в рутинной клинической практике - нелегкая задача. Этому способствуют громоздкие лекарственные схемы, низкая комплайентность и приверженность терапии наших пациентов, их отягощенный коморбидный фон, выраженные когнитивные изменения и другие причины. Поэтому сегодня ведется активный научный поиск молекул, способных оказывать значимое комплексное положительное действие на различные патогенетические звенья кардиоваскулярных поражений у людей с СД. По сути, лекарственное вещество, увеличивающее продолжительность жизни посредством снижения сердечно-сосудистого риска, смело можно назвать молекулой выживания.

В свете вышесказанного как можно описать идеальное сахароснижающее средство? На наш взгляд, его ведущие характеристики можно определить следующим образом: физиологичное управление глюкозой, что подразумевает низкий риск гипогликемий, кардиоваскулярная безопасность и протекция в сочетании с удобством использования. Данная работа будет посвящена подробному изучению кандидата на титул "молекулы выживания" - дулаглутиду.

Особенности молекулы

Дулаглутид является первым агонистом глюкагоноподобного пептида (аГПП-1) пролонгированного действия, зарегистрированным на территории РФ. Он состоит из двух идентичных цепей, и каждая из них содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4). Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Сразу отметим, что модификация молекулы дулаглутида создает следующие клинические преимущества: снижает иммуногенность и увеличивает продолжительность действия, что определяет его интервал введения -1 раз в неделю. Далее рассмотрим метаболические эффекты дулаглутида согласно критериям "молекулы выживания". Чтобы оценить это в полной мере, еще раз обратимся к патогенезу СД2 и роли ГПП-1 в углеводном гомеостазе.

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1: основные механизмы действия

К настоящему времени выявлено 11 патогенетических механизмов гипергликемии при СД (рис. 1).

Рис. 1. Патогенетические механизмы сахарного диабета 2-го типа [5]

САС - симпато-адреналовая система.

ГПП-1 был идентифицирован 1970-1980-х гг., он является одним из самых биологических активных гормонов кишечника - инкретинов [3, 4]. Инкретины секретируются в ответ на прием пищи и выполняют в организме множество разнообразных функций. Наиболее важная из них - стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина исключительно при ее пероральном введении на 50-70%, получившая название "инкретинового эффекта". Отметим, что инкретиновый эффект является лишь частью инсулинотропного действия инкретинов. Это понятие гораздо шире и включает их метаболическое действие на многие органы и ткани, в том числе на α- и β-клетки поджелудочной железы [3]. Стимулируя рецептор к ГПП-1, аГПП-1 корректируют 7 из 11 известных патофизиологических механизмов гипергликемии при СД2 [5]. Такой мощный патогенетический аккорд инкретинотерапии лежит в основе эффективного управления глюкозой с сохранением функционального резерва в-клеток поджелудочной железы. Они улучшают углеводный гомеостаз глюкозозависимым образом, подавляют секрецию глюкагона, задерживают опорожнение желудка. Благодаря этим свойствам аГПП-1 как сахароснижающие лекарственные средства обладают рядом уникальных преимуществ: достоверным достижением нормогликемии на фоне всегда актуального для пациентов с СД2 снижения массы тела, низким ростом гипогликемий, хорошей переносимостью и практически отсутствием побочных эффектов [4].

Сахароснижающее действие дулаглутида: физиологичность управления глюкозой

Гликемические эффекты и практические аспекты применения дулаглутида у пациентов с СД2 были изучены в серии рандомизированных исследований III фазы AWARD [Assessment of Weekly Administration of LY 2189265 (dulaglutide) in Diabetes - Оценка еженедельного применения LY 2189265 (дулаглутида) при сахарном диабете]. Целевых показателей гликемического контроля в первичной конечной точке (HbA1c, гликемия натощак и постпрандиальная гликемия) при применении дулаглутида 1,5 мг достигло большинство исследуемых: от 53% в AWARD 2 до 78% в AWARD 1 [5]. В исследовании AWARD 3 было доказано снижение уровней глюкагона в плазме крови натощак в группе дулаглутида по сравнению с метформином [6]. Снижение массы тела на фоне терапии дулаглутидом было более выражено при дозе 1,5 мг по сравнению с 0,75 мг. В исследованиях AWARD 3, 5, 6 среднее снижение составило 2-3 кг [5-7]. В исследованиях AWARD 1, 3 и 5 было показано статистически значимое по сравнению с эксенатидом, метформином и ситаглиптином улучшение показателя HOMA2-%B, который характеризует функцию в-клеток поджелудочной железы. Дополнительно отмечались положительные изменения в показателях липидного профиля: снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) [6, 7, 9]. Частота нежелательных явлений была сравнима с группами на лираглутиде и эксенатиде и составила 62-85% общего числа пациентов в различных группах лечения. Наиболее частыми реакциями были тошнота, рвота и диарея, которые отмечались преимущественно в 1-ю неделю лечения и в последующем постепенно уменьшались [5-9].

Подведем итоги: в крупномасштабных рандомизированных исследованиях дулаглутида с использованием различных препаратов сравнения (метформин, гларгин, ситаглиптин) были доказаны серьезные клинические возможности этого аГПП-1 пролонгированного действия: целевой гликемический контроль и снижение массы тела, отсутствие гипогликемий и хорошая переносимость, сохранение функционального резерва в-клеток, еженедельный интервал инъекций в сочетании с дополнительной изюминкой в виде специальной ручки со скрытой иглой, что помогает пациентам преодолеть страх уколов.

Вышеописанные научные данные подтверждаются в условиях реальной клинической практики.

Клинический случай 1

Пациентка К., 52 года, домохозяйка.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c <6,5%. Гипертоническая болезнь II степени, II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. Дислипидемия. Абдоминальное ожирение II степени.

Жалобы на сниженный эмоциональный фон, слабость, постоянно повышенную гликемию до 10-12 ммоль/л, головные боли, прибавку массы тела на 8 кг за последние 2-3 мес, подъемы АД до 150/100 мм рт.ст.

Анамнез: СД2 с 12.2017 (1,5 года). Прошла комплексное обучение и обследование в эндокринологическом диспансере г. Москвы. Получает метформин 1000 мг (по 1 таблетке 2 раза в день), аторвастатин 20 мг/сут, лозартан калия 50 мг/сут + индапамид 12,5 мг/сут. Ухудшение самочувствия в течение последних 3 мес после перенесенного стресса (тяжелый развод с мужем).

Объективный статус: состояние удовлетворительное. Индекс массы тела (ИМТ) - 38,5 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Периферических отеков нет. Щитовидная железа мягкоэластической консистенции, не увеличена, безболезненная при пальпации. Пульс - 76 ударов в минуту, АД - 125/75 мм рт.ст.

Результаты лабораторного исследования: клинический анализ крови и общий анализ мочи без патологии. Биохимический анализ крови: креатинин - 68,7 мкмоль/л; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 89 мл/мин/1,73 м2; холестерин - 4,9 ммоль/л; ТГ - 1,8 ммоль/л; ЛПНП - 2,7 ммоль/л; HbA1c - 7,9%.

Показатели гликемии по дневнику самоконтроля представлены на рис. 2.

Рис. 2. Гликемический профиль пациентки К. (клинический случай 1)

Как видно, это достаточно монотонная кривая без выраженных постпрандиальных пиков. Учитывая клиническую картину, к лечению был добавлен дулаглутид в начальной дозе 0,75 мг с последующим увеличением дозы, согласно инструкции, до 1,5 мг. На фоне новой лекарственной схемы пациентка отметила следующие изменения: ощутимо уменьшился аппетит, что сопровождалось снижением количества потребляемой пищи, постепенно стабилизировались значения АД (несмотря на прежние дозы гипотензивных препаратов) и глюкозы до целевого диапазона, что показано на рис. 3. Гипогликемий не было.

Рис. 3. Гликемический профиль пациентки К. после коррекции терапии (клинический случай 1)

Положительная динамика подтверждалась объективными результатами через 4 мес от начала терапии: HbA1c - 6,2%; снижение массы тела на 8 кг, АД стабильно от 115/75 мм рт.ст. до 130/80 мм рт.ст., без подъемов. Такие позитивные сдвиги, в свою очередь, способствовали значительному улучшению эмоционального фона пациентки: повышению мотивации на сохранение здоровья, увеличению двигательной активности. Примечательно, что действие дулаглутида она охарактеризовала следующим образом: "Я перестала быть зависимой от холодильника, и мне стало легче жить. Как же я много ела, даже удивительно".

Это еще раз говорит о том, что многие диабетики даже не осознают своего хронического переедания, искренне полагая, что едят немного или "как все рядом, не больше". В связи со стабилизацией углеводного обмена и общего самочувствия в феврале 2020 г. пациентка самостоятельно отменила дулаглутид, чтобы, по ее выражению, "не сидеть на игле". Первоначально данное решение не привело к ухудшению гликемического контроля, поскольку она продолжала регулярные занятия физкультурой и следила за питанием. Впоследствии пандемия коронавируса и режим самоизоляции сократили ее двигательную активность до минимума, уровень психоэмоционального стресса вырос, что привело к пищевому срыву с гипергликемией. Пациентка возобновила инъекции дулаглутида, что вновь стабилизировало ситуацию. По ее мнению, именно дулаглутид помогает ей выжить в самоизоляции без потерь для здоровья.

Но, как мы уже неоднократно подчеркивали, современная концепция управления СД предъявляет строгие требования к каждой новой сахароснижающей молекуле, даже самой эффективной: доказать сердечно-сосудистую безопасность и, в идеале, протекцию. Изучению этого вопроса был посвящен ряд крупномасштабных клинических работ.

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и управление сердечно-сосудистыми рисками

Первой ласточкой стало исследование LEADER с применением лираглутида, оценивающее его влияние на комплекс из трех основных сердечно-сосудистых событий (MACE): сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Оно длилось 3,8 года и включало 9340 пациентов. В результате было выявлено снижение первичной конечной точки на 13%, уменьшение сердечнососудистой смертности на 22%, а также смертности от всех причин и количественное, но статистически незначимое сокращение частоты нефатальных инсультов и инфарктов [10]. Кроме того, в группе пациентов на лираглутиде достоверно снизилось количество случаев нефропатии - 1,5 против 1,9 на 100 пациенто-лет.

В дальнейшем были получены результаты исследований кардиоваскулярных эффектов и других представителей группы аГПП-1 (ELIXA - ликсисенатид, EXSCEL - эксенатид, HARMONY - альбиглутид) [11-13]. Согласно итогам, этот класс продемонстрировал обнадеживающие результаты по безопасности и снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2. Но закономерны вопросы: является ли снижение кардиоваскулярных исходов класс-эффектом аналогов/аГПП-1 и с чем связаны клинические особенности у каждого препарата данной группы. Некоторые исследователи полагают, что сердечно-сосудистые эффекты зависят от продолжительности действия лекарства. Поэтому лираглутид и семаглутид, согласно результатам исследований, обладали более значимой кардиоваскулярной протекцией по сравнению с ликсисенатидом [11]. Также наблюдаемые различия могут объясняться химической структурой молекулы. В экспериментах in vivo было показано, что аналоги ГПП-1 имеют дополнительные сосудистые эффекты по сравнению с агонистами рецепторов ГПП-1, что делает их более метаболически активными.

В свете вышеизложенного особое научное значение приобрели результаты исследования REWIND, посвященного изучению сердечно-сосудистых исходов дулаглутида, опубликованные в июле 2019 г.

Кардиоваскулярные эффекты дулаглутида: что показал REWIND?

В этом широкомасштабном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимал участие 9901 пациент с СД2 из 371 центра 24 стран. Пациентов разделили на 2 группы: получающие дулаглутид (4949 человек) и плацебо (4952 человека). Исходный стаж заболевания в среднем составил 10,5 года, средний уровень исходного HbA - 7,3%, средний ИМТ - 23 кг/м2.

Сразу отметим отличительные черты REWIND от предыдущих исследований с участием аГПП-1. В первую очередь ключевая гипотеза. Дизайн REWIND был выстроен так, чтобы доказать, что эффективность дулаглутида выше по сравнению с плацебо, тогда как в других работах необходимо было показать, что изучаемый препарат не менее (noninferiority), чем плацебо, влияет на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2. Далее, широкие критерии включения и высокая репрезентативность выборки. Большинство участников имели только факторы риска ССЗ (курение, дислипидемию, артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение), лишь у 3114 (31,5%) человек диагноз ССЗ был установлен ранее. Это позволило оценить эффекты дулаглутида как на первичную, так и на вторичную профилактику сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2. Сбалансированный состав исследуемых по полу (46,3% женщин и 53,7% мужчин), возрасту и другим параметрам (HbA1t, АД, сопутствующим заболеваниям и получаемой терапии) отражали ситуацию в рутинной клинической практике общей популяции, что повышает ценность полученных результатов. Наконец, длительность. REWIND - самое продолжительное на сегодняшний день исследование по изучению кардиоваскулярных, метаболических и побочных эффектов аГПП-1 у людей с СД2, средний период наблюдения составил 5,4 года. В ходе работы были получены данные о действии дулаглутида на гомеостаз глюкозы, АД и массу тела.

Первичная конечная точка исследования - влияние дулаглутида на комплекс МАСЕ, оцениваемый по возникновению новых случаев нефатального инфаркта, нефатального инсульта и смерти от кардиоваскулярной или других причин. Кроме того, были определены 7 вторичных точек, позволяющих более детально выявить макро- и микрососудистые эффекты препарата: диабетическая ретинопатия (новые случаи лазерокоагуляции, терапии ингибиторами ангиогенеза анти-VEGF, виктрэктомии); почечный компонент (новые случаи микроальбуминурии UACR >33, 9 мг/ммоль, устойчивое снижение СКФ на 30%, заместительная почечная терапия); госпитализация по поводу нестабильной стенокардии; каждый компонент МАСЕ в отдельности; все смерти; прогрессирование сердечной недостаточности, потребовавшее госпитализации или неотложной терапевтической коррекции. Также были введены независимые клинические точки контроля, отражающие безопасность применения дулаглутида (тиреоидные, панкреатические, желудочнокишечные побочные действия и др.).

В соответствии с ними еженедельное применение дулаглутида в дозе 1,5 мг сопровождалось снижением комплекса МАСЕ на 12% у пациентов с СД2, имеющих ССЗ или факторы риска [отношение рисков (ОР) 0,88; 95% ДИ 0,79-0,99; р=0,026].

Эффективность дулаглутида была продемонстрирована в отношении каждого из трех компонентов МАСЕ: сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,91; 95% ДИ 0,79-1,06; p=0,21), нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,96; 95% ДИ 0,79-1,16; p=0,65) и нефатального инсульта (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,95; p=0,017). Результаты выявили положительное влияние дулаглутида и на микроваскулярные исходы, что выражалось в замедлении прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с СД2 (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79-0,95). Дулаглутид не оказывал существенного влияния на смертность от всех причин, сердечную недостаточность, реваскуляризацию, госпитализацию, переломы и холелитиаз. Также в группе дулаглутида были зарегистрированы следующие метаболические эффекты препарата: снижение HbA1c на 0,61% (95% ДИ 0,58-0,65; p<0,0001); массы тела на 1,46 кг (1,25-1,67; p<0,0001); ИМТ на 0,53 кг/м2 (0,460,61; p<0,0001); систолического АД на 1,7 мм рт.ст. (1,33-2,07; p<0,0001); общего холестерина на 0,07 ммоль/л (0,03-0,10) и холестерина ЛПНП на 0,05 ммоль/л (0,02-0,08).

В отношении побочных действий было доказано, что дулаглутид не увеличивал частоту развития тяжелых гипогликемий, злокачественных новообразований, панкреатитов. Более всего при использовании препарата пациентов беспокоил дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта [15, 16].

Хочется подробнее осветить самые показательные кардиоваскулярные исходы дулаглутида, полученные в исследовании REWIND. Из макрососудистых компонентов МАСЕ добавление дулаглутида к стандартным превентивным схемам, включающим гипотензивные, гиполипидемические препараты, антикоагулянты и др., более всего приводило к снижению количества инсультов у пациентов с СД2. Безусловно, это очень актуальное клиническое преимущество. Ведь риск инсульта у данного контингента в 1,5 раза выше, чем в общей популяции. Данный эффект был продемонстрирован в отношении инсульта ишемического генеза (ОР 0,75; ДИ 0,59-0,94; p=0,012), инсульта неустановленного типа (ОР 0,82; ДИ 0,40-1,66; p=0,58) и транзиторной ишемической атаки (ОР 0,79; ДИ 0,52-1,20; p=0,27). Препарат не влиял ни на риск развития геморрагического инсульта (ОР 1,05; ДИ 0,55-1,99; p=0,89), ни на степень тяжести при любом генезе. Его действие не зависело от возраста, пола, уровня HbA1c, систолического АД, наличия ССЗ и цереброваскулярной болезни в анамнезе, приема статинов и антиагрегантов. Полученные данные в сочетании с результатами исследований других аГПП-1 дают веские основания предполагать, что дулаглутид и ряд препаратов этой группы обладают нейропротективным эффектом [17].

Чтобы выявить влияние дулаглутида на микрососудистые осложнения у пациентов с СД2, большое внимание в исследовании REWIND было уделено динамике их почечной функции. Каждые 12 мес у 9904 пациентов оценивалось отношение альбумина к креатинину в моче и СКФ. Маркерами почечного компонента совокупного микрососудистого исхода, как мы уже обозначали, были первое возникновение новой макроальбуминурии (UACR >33,9 мг/ммоль), устойчивое снижение СКФ на >30% исходного уровня или необходимость заместительной почечной терапии.

На старте исследования у 791 (7,9%) человека была макроальбуминурия, а средняя СКФ составила 76,9 мл/мин/1,73 м2 (SD 22,7). За период наблюдения в течение 5,4 года почечный исход развился у 848 (17,1%) участников с частотой заболеваемости 3,5 на 100 человеко-лет в группе дулаглутида и у 970 (19,6%) участников с уровнем заболеваемости 4,1 на 100 человеко-лет в группе плацебо. Наиболее явный эффект был достигнут для маркера новой макроальбуминурии (р<0,0001) (рис. 4) [16]. Напомним, что ранее, в исследовании AWARD, дулаглутид значительно замедлял динамику снижения СКФ и альбуминурию, что не было обусловлено исключительно стабилизацией АД. Через 52 нед СКФ был выше в группе дулаглутид 1,5 мг и дулаглутид 0,75 мг (33,8 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с инсулином гларгин (31,3 мл/мин/1,73 м2) [7].

Рис. 4. Динамика маркеров почечного компонента совокупного микрососудистого риска в исследовании REWIND [18]

Полученные результаты доказывают, что дулаглутид обладает ренопротективным действием. Серьезное практическое преимущество дулаглутида - возможность его использования при тяжелых стадиях ХБП, что значительно расширяет спектр терапевтических возможностей в обычной клинической практике.

Клинический случай 2

Пациентка Ч., 72 лет.

Клинический диагноз: СД2, индивидуальный целевой уровень HbA1c <8%. Нефропатия сочетанного генеза (гипертоническая, сосудистая, диабетическая). ХБП С4 (СКФ - 24 мл/мин/1,73 м2 CKD-EPI). Гиперурикемия. Диабетическая дистальная полиневропатия, сенсорно-моторная форма.

Атеросклеротический и постинфаркный кардиосклероз (ПИКС). ПИКС от 2004, 2012 гг. Баллонная ангиопластика (БАП) и стентирование передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) (стент 1 DES) от 10.2012. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Недостаточность кровообращения III функционального класса (NYHA). Гипертоническая болезнь III степени, III стадии, риск ССО - 4. Дислипидемия. Абдоминальное морбидное ожирение.

Жалобы на выраженные колебания глюкозы и гипогликемии, головные боли, одышку при физической нагрузке, усиление аппетита.

Анамнез заболевания: СД2 установлен в 2004 г. Ранее принимала сахароснижающую терапию по схеме глимепирид 4 мг (1 таблетка в сутки), метформин 1000 мг (по 1 таблетке 2 раза в день), гларгин 40 ЕД/сут, уровень HbA1c колебался в диапазоне 7,8-8,9%. Была обучена, однако из-за невысокого комплайенса достичь стабильного целевого гликемического контроля не удавалось. Находилась на стационарном лечении в кардиологическом и эндокринологическом стационарах, где в связи со значительным снижением СКФ была переведена на интенсивный режим инсулинотерапии с отменой метформина. Согласно выписным рекомендациям, получает гларгин 46 ЕД/сут, аспарт по 8-10 ЕД перед основными приемами пищи, гиполипидемическую, гипотензивную, гиперурикемическую, антиаритмическую и антикоагулянтную терапию.

Объективный статус: состояние удовлетворительное. ИМТ - 38,4 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски и влажности. Пастозность голеней. Пульс - 76 ударов в минуту, правильный. АД 135/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный, вентральная грыжа больших размеров.

Результаты лабораторного обследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи - без патологии; биохимический анализ крови: креатинин - 176 мкмоль/л; мочевина - 17,8 ммоль/л; общий белок - 72,4 г/л; мочевая кислота - 280 мкмоль/л; калий - 4,9 ммоль/л; натрий - 140 ммоль/л; кальций общий - 2,37 мМ; холестерин общий - 4,6 ммоль/л; холестерин ЛПНП - 2,6 ммоль/л; ТГ - 1,9 ммоль/л; С-пептид -2,63 нг/мл; HbA1c - 9,2%.

Анализ дневника самоконтроля продемонстрировал хаотичные колебания глюкозы и периодические легкие гипогликемии (до 3,4 ммоль/л) (рис. 5).

Рис. 5. Гликемический профиль пациентки Ч.

При опросе выяснилось, что пациентка не придерживается системы углеводных единиц, не понимает ее, очень напрягается, что делало назначенную сахароснижающую схему (при всей логичности выбора) абсолютно неэффективной. Кроме того, из-за повышенного аппетита (который она полностью связывала с переходом на инсулин и отменой метформина) она постоянно нарушала диету. Учитывая клиническую ситуацию, аспарт был отменен с последующим назначением дулаглутида в дозе 1,5 мг, согласно инструкции, доза гларгина осталась прежней. На фоне этого пациентка отметила улучшение самочувствия: аппетит существенно уменьшился, показатели глюкозы стали стабильнее, без падений, а эмоциональный фон гораздо спокойнее. Однако после избытка углеводов (чаще в послеобеденные часы) все же регистрировалась подъемы гликемии до 11-15 ммоль/л. Поэтому к терапии был добавлена инъекция аспарта в максимальный прием пищи и еще раз определены основные точки в питании (режим, объемы порций). Надо сказать, теперь пациентка относилась к рекомендациям врача более внимательно, поскольку не тяготилась постоянным желанием перекусов и ощутила эффективность лечения. Объективные результаты терапевтических усилий представлены на рис. 6: уровень HbA1c снизился до 8,3% через 3 мес и остается в целевом диапазоне от 7,7 до 7,9% на протяжении дальнейшего периода наблюдения (год).

Рис. 6. Гликемический профиль пациентки Ч. после коррекции терапии

Очень примечательна и динамика почечной функции: уровень креатинина уменьшился до 138 мкмоль/л через 3 мес, СКФ возросла до 32 мл/мин/1,73 м2 CKD-EPI и продолжает оставаться на уровне ХБП С3б до настоящего уровня. Очевидно, что такой клинический успех является результатом грамотного комплексного подхода к лечению подобных коморбидных пациентов и значительно улучшает их качество жизни, что было показано выше.

Резюмируем итоги исследования REWIND: на длительном временном интервале новый аналог ГПП-1 пролонгированного действия дулаглутид доказал свои положительные кардиоваскулярные и метаболические свойства в отношении снижения риска макро- и микрососудистых неблагоприятных исходов у пациентов с СД2.

Сразу отметим, что патогенетические механизмы, лежащие в основе цеберо-, рено- и кардипротективного влияния аГПП-1, и в частности дулаглутида, являются предметом научных дискуссий. Они разгорелись с новой силой после того, как были получены доказательства об отсутствии рецепторов к ГПП-1 на кардиомиоцитах, что исключает прямое влияние аГПП-1 на сердечную мышцу.

По мнению большинства исследователей, можно отметить следующие ключевые точки:

■ опосредованное влияние на факторы риска (снижение HbA, АД, холестерина и массы тела) [6-9];

■ прямое антиатеросклеротическое действие на сосуды всех калибров. Экспериментальные работы показали, что аГГП-1 восстанавливают микроциркулярный кровоток, уменьшают воспаление, пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудах, толщину интима-медиа в сонных артериях, уровень оксидативного стресса, увеличивают уровень оксида азота [18-21];

■ нейротропное воздействие, которое проявляется снижением проницаемости гематоэнцефалического барьера, уменьшением церебрального отека, нейротоксичности и повышением регенерации нейронов. В экспериментах на животных вводимый аГПП-1 дозозависимо уменьшал площадь поражения мозговой ткани [17, 22];

■ ренопротективный эффект. Однако чем является данная защита: результатом вазодилатации почечных сосудов, противовоспалительным действием, замедлением гломерулярного атеросклероза или другими нераскрытыми эффектами агонистов рецептора GLP1, еще предстоит выяснить [16, 23].

Таким образом, во врачебном арсенале появился новый аГПП-1 пролонгированного действия - дулаглутид. В 2019 г. завершилось самое длительное в истории этого класса исследование REWIND, изучавшее его метаболические и кардиоваскулярные эффекты.

Полученные данные убедительно доказали положительное влияние дулаглутида на гликемический контроль и снижение частоты макро- и микрососудистых осложнений у пациентов с СД2. Его физиологический механизм гликемического контроля в сочетании с церебро- и кардиоваскулярной протекцией дают все шансы на звание "молекулы выживания", что позволяет улучшить состояние здоровья, качество жизни пациентов с СД2 в различных клинических ситуациях.

Литература

1. IDF, Atlas. 2017.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. № 21 (3). С. 144-159.

3. Rehfeld J.F. The origin and understanding of the incretin concept // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 387. DOI: 10.3389/fendo.2018.00387

4. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 4. 312 с.

5. Shwartz S.S., Epstein S., Corkey B. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-cellcentric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. P. 179-186. DOI: 10.2337/dc15-1585

6. Umpierrez G., Tofe Povedano S., Perez Manghi F. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2168-2176. DOI: 10.2337/dc13-2759

7. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, noninferiority trial // Lancet. 2014. Vol. 384, N 9951. P. 1349-1357. DOI: 10.1016/S 0140-6736(14)60976-4

8. Weinstock R.S., Guerci B., Umpierrez G. et al. Safety and efficacy of onceweekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17, N 9. P. 849-858. DOI: 10.1111/dom.12479

9. Wysham C., Blevins T., Arakaki R. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37, N 8. P. 2159-2167. DOI: 10.2337/dc13-2760

10. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F.E., Nauck M.A. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 311-322.

11. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., Eliaschewitz F.G., Jodar E., Leiter L.A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 1834-1844.

12. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 2247-2257.

13. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 1228-1239.

14. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2018. Vol. 392. P. 1519-1529.

15. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. P. 121-130. DOI: 10.1016/S 0140-6736(19)31149-3

16. Gerstein H.C., Colhoun H.M., Dagenais G.R. et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 193. P. 131-138. DOI: 10.1016/S 0140-6736(19)31150-X

17. Gerstein H.C., Hart R., Colhoun H.M. et al. The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. Vol. 8, N 2. P. 106-114. URL: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30423-1

18. Jojima T., Uchida K., Akimoto K., Tomotsune T., Yanagi K., Iijima T. et al. Liraglutide, a GLP-1 receptor agonist, inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by enhancing AMP-activated protein kinase and cell cycle regulation, and delays atherosclerosis in ApoE deficient mice // Atherosclerosis. 2017. Vol. 261. P. 44-51.

19. Rizzo M., Chandalia M., Patti A.M., Di Bartolo V., Rizvi A.A., Mon-talto G. et al. Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes: 8-month prospective pilot study // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 49.

20. Hirata Y., Kurobe H., Nishio C., Tanaka K., Fukuda D., Uematsu E. et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, attenuates neoin-timal hyperplasia after vascular injur // Eur. J. Pharmacol. 2013. Vol. 699. P. 106-111.

21. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M., Yamagishi S. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) inhibits advanced glycation end product (AGE)-induced up-regulation of VCAM-1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol. 391. P. 1405-1408.

22. Hsin-Ying Clair Chiou, Ming-Wei Lin, Pi-Jung Hsiao, Chun-Lin Chen, Shiang Chiao, Ting-Yi Lin et al. Dulaglutide modulates the development of tissue-infiltrating Th1/Th17 cells and the pathogenicity of encephalitogenic Th1 cells in the central nervous system // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 7. Article ID 1584. DOI: 10.3390/ijms20071584

23. Tuttle K.R. McKinney T.D., Davidson J.A. et al. Effects of once-weekly dulaglutide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials // Diabetes Obes. Metab. 2017. Vol. 19, N 3. P. 436441. DOI: 10.1111/dom.12816