Место ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа дапаглифлозина в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Резюме

Медицинская наука формирует более комплексный подход к здоровью. Один из примеров подобной тенденции - оказание помощи пациенту с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). На фоне увеличивающейся продолжительности жизни, распространения метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и почечной дисфункции все актуальнее становится понятие кардиоренометаболического континуума, где лечение пациента должно осуществляться с учетом факторов риска со стороны каждой системы органов. В этом отношении последние исследования в группе ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа демонстрируют, что арсенал специалиста пополняется сахароснижающими препаратами с кардио- и нефропротективными свойствами.

Со стороны сердечно-сосудистой составляющей проблемы ключевую роль для пациента с СД2 играет сердечная недостаточность (СН). По данным международных исследований, выявляемость этого заболевания остается недостаточной, что актуально и для Российской Федерации, где СН - основная причина смерти пациентов с СД2.

На сегодняшний день собрана большая доказательная база по препарату дапаглифлозин касательно лечения пациентов с СН. В исследовании DECLARE-TIMI 58 продемонстрировано снижение риска госпитализации по причине СН как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, так и с факторами риска. Помимо первичной профилактики, была доказана эффективность в отношении предотвращения сердечно-сосудистой смерти и госпитализации или обращения за неотложной помощью по причине СН у пациентов с установленным диагнозом СН со сниженной фракцией выброса в исследовании DAPA-HF.

Ключевые слова:сахарный диабет 2-го типа, сердечная недостаточность, дапаглифлозин, иНГЛТ-2, DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, CVD-real, хроническая болезнь почек, коморбидность, осложнения сахарного диабета, сахароснижающий, кардиопротекция, нефропротекция

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Фадеев В.В. Место ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа дапаглифлозина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 59-69. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-59-69

Сахарный диабет (СД) является серьезной проблемой здравоохранения и неинфекционной эпидемией XXI в. По оценкам Всемирной организации здравоохранения и Международной федерации диабета (IDF), за последние 20 лет оценочное число взрослых с СД в возрасте от 20 до 79 лет выросло со 151 млн (4,6% населения планеты) в 2000 г. до 463 млн в 2019 г. (9,3% мировой популяции). Это каждый 11-й взрослый человек на планете, при этом более 50% пациентов не имеют установленного диагноза (большинство из них - пациенты с СД 2-го типа, СД2). Помимо этого, на сегодняшний день свыше 374 млн человек в мире (>7,5% взрослого населения) имеют нарушенную толерантность к глюкозе. Согласно прогнозам, численность пациентов с СД в мире к 2045 г. вырастет на 51% и превысит 700 млн, что будет соответствовать 10,9% мировой популяции. Наиболее существенный прирост числа пациентов с СД будет наблюдаться в странах Африки (+143%), Среднего Востока, Северной Африки (+96%) и Юго-Восточной Азии (+74%) [1].

По данным Федерального регистра СД, в России в 2019 г. зарегистрировано 4 584 575 пациентов с СД (3,12% населения, 7-е место в мире), из них больны СД2 92,4% (4,24 млн). Зарегистрированная распространенность СД2 составляет 2885,7 на 100 тыс. населения в год. Однако, по данным национального эпидемиологического исследования NATION (обследованы более 26 тыс. человек в 8 федеральных округах РФ), доля невыявленных случаев СД2 у взрослых составила 54% [2], что позволяет оценивать реальную популяцию пациентов с СД в России как не менее 9 млн [3], а число больных СД2 - не менее 8 млн.

СД2 в комбинации с другими факторами сердечно-сосудистого риска (возраст, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия) в большинстве случаев определяет наличие у пациентов высокого или очень высокого риска кардиоренальных осложнений: микро- (нефропатии, ретинопатии) и макроангиопатии (атеросклеротическое поражение сосудов сердца, головного мозга и нижних конечностей) и, как следствие, ранней инвалидизации и смерти от сердечно-сосудистых причин [1, 3, 4]. В 2019 г. в мире от СД и его осложнений погибли более 4,2 млн человек, что составило 11,3% мировой смертности от всех причин в возрасте от 20 до 79 лет, при этом на долю СД2 приходится >90% статистики СД [1].

Развитие сердечно-сосудистой патологии патогенетически взаимосвязано с СД2, в связи с чем многие кардиоренальные осложнения развиваются достаточно рано. В когортном исследовании у пациентов с СД2 без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) через время наблюдения (медиана - 5,5 года) у 18% развивались макрососудистые осложнения: заболевания периферических артерий - 16,2%, стабильная стенокардия - 11,9%, нефатальный инфаркт - 11,5%, инсульт - 10,3%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 10,2%, а также сердечная недостаточность (СН) - 14,1%, занявшая 2-е место по частоте возникновения в данной популяции. Один из авторов назвал СН "частым, забытым и зачастую фатальным осложнением СД". Ее постепенное развитие и длительное бессимптомное течение затрудняли в прошлом установление взаимосвязи СН с СД2 [5-7].

В настоящее время СН признана одной из рано развивающихся и наиболее частых манифестных форм ССЗ при СД2. Согласно результатам Фремингемского исследования, риск развития СН у пациентов с СД увеличивался в 5 раз для женщин и в 2 раза для мужчин [8]. По данным Британского проспективного исследования сахарного диабета (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS), повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1% увеличивало риск развития СН на 16%. Согласно оценкам систематического обзора 2018 г., распространенность СН среди пациентов с СД2 достигала 15% [9]. СД2 считается независимым фактором риска развития СН: по данным ретроспективного когортного исследования, установлено, что в течение 6 лет наблюдения СН развивалась в 2,5 раза чаще в группе пациентов с СД2, чем у лиц без диабета [частота 30,9 против 12,4 случая на 1000 пациенто-лет, отношение риска (ОР) 2,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,3-2,7]. Дополнительными предикторами развития СН у пациентов с СД2 были молодой возраст, ИБС, неудовлетворительный гликемический контроль, высокий индекс массы тела [10].

По современным представлениям, в патогенезе СН при СД2 играют роль ИБС, артериальная гипертензия, увеличение объема внеклеточной жидкости и диабетическая кардиомиопатия (в основе которой лежат структурно-функциональные нарушения в миокарде без гипертензии и поражения эпикардиальных коронарных артерий). На сегодняшний день уже описаны некоторые механизмы диабетической кардиомиопатии - к ним относятся инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, гипергликемия, изменение метаболизма свободных жирных кислот и липотоксичность, микроангиопатия, эндотелиальная дисфункция, автономная невропатия, ускорение клеточного апоптоза и др. [6]. Постепенный характер накопления патологических изменений в миокарде во многом определяет длительное бессимптомное течение и позднее выявление СН при СД2.

Так, в исследовании SHORTWAVE у пациентов с СД2 без установленных ССЗ в 68% случаев была выявлена бессимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), при этом средняя длительность диабета была небольшой - около 5 лет. С наличием у пациентов дисфункции ЛЖ ассоциировались такие факторы, как более высокий уровень HbA1c, более низкая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и др. [11]. Скрытый характер течения СН был подтвержден и в исследовании в популяции пациентов с СД2 в Нидерландах, среди которых при скрининге у 28% больных была выявлена бессимптомная СН, из них у 5% - СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (СНнФВ), у остальных 23% - СН с сохранной ФВ [12].

Хроническая болезнь почек (ХБП) - одно из ведущих микрососудистых осложнений СД. В исследовании NHANES данное осложнение встречалось у 38,3% пациентов с СД2 в США, большинство из них (29,4%) имели ХБП стадий С1-С3а [13]. Доля пациентов с ХБП в российской популяции СД2 составляет 6,9% с большими различиями по регионам (от 0,6 до 23,5%). Большинство пациентов находились на стадиях С2 (55%) и С3а (28%), при этом в течение 5 лет наблюдаются рост числа пациентов с С2 и С3а стадиями ХБП и сокращение доли больных с С1 и С5 [14]. ХБП и сердечно-сосудистая патология взаимно отягощают и ускоряют прогрессирование друг друга, в связи с чем крайне важно раннее выявление поражения почек и применение возможных методов нефропротекции для предотвращения развития тяжелой и терминальной стадий ХБП [13, 14].

Клиническим подтверждением единства патогенетических механизмов кардиоренометаболических нарушений являются результаты исследования по оценке распространенности сердечно-сосудистой и почечной патологии у пациентов США в 5% выборке базы данных Medicare (n=1 091 201). У больных без СД распространенность СН составляла 10,5%, у пациентов с СД в 2 раза выше - 22,4%, а среди больных СД в сочетании с ХБП распространенность СН превышала популяционный уровень уже в 5 раз - 54,1% (p<0,0001). Аналогичная картина наблюдалась в отношении распространенности атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). У пациентов без СД и ХБП АССЗ встречались в 18,2% случаев, при наличии СД распространенность АССЗ увеличивалась до 32%, а при сочетании СД и ХБП доля больных с АССЗ возрастала до 57,3% (р<0,0001).

Описанная закономерность распространялась и на другие осложнения СД - заболевания периферических артерий, цереброваскулярные события/транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, артериальную гипертензию. Как следствие, по мере утяжеления кардиоренометаболического синдрома росла и смертность пациентов. Частота смерти в этом исследовании у пациентов без СД и ХБП составляла 5,5 случая на 100 пациенто-лет, наличие СД повышало эту величину до 8,1, а сочетание СД и ХБП увеличивало смертность в 3 раза - до 19,9 случая на 100 пациенто-лет (р<0,0001) [15].

По данным Федерального регистра, в Российской Федерации каждый 2-й пациент с СД2 (54,1% случаев) погибал от сердечно-сосудистых причин (СН, инсульты, острые сердечно-сосудистые состояния, инфаркт миокарда). Причем в общей структуре причин смерти именно СН занимала ведущее место - от нее погибал каждый 4-й пациент с СД2 (26,6%). Обращает на себя внимание следующее: несмотря на успехи в медицине и здравоохранении в течение последних 5 лет, существенной положительной динамики по сокращению доли сердечно-сосудистых и почечных причин смерти у больных СД2 в нашей стране не наблюдается [16, 17].

Наличие СН отягощает течение сопутствующей патологии и повышает риск смерти пациента как от самой СН, так и вследствие других кардиоренальных причин [6]. В когортном исследовании больных старше 65 лет из базы данных Medicare (США) показатель 5-летней выживаемости у пациентов с СД2 без СН превышал 80%, в то время как у больных СД2, имеющих сопутствующую СН, этот показатель был почти в 6,5 раза ниже и составил 12,5% [18].

В настоящее время считается доказанным, что факт госпитализации в стационар по поводу декомпенсированной СН является предиктором смерти от сердечно-сосудистых причин. Каждая декомпенсация СН ведет к необратимым изменениям в миокарде, дальнейшему его ремоделированию и снижению сократительной способности, что определяет прогрессирование патологического процесса [19]. Так, по данным французского национального популяционного исследования, среди 69 958 госпитализированных по поводу СН показатель смертности составил: во время пребывания в стационаре - 6,4%, в течение 1-го месяца после госпитализации - 11%, после 1 года - 29%, через 2 года - 40% [20].

У пациентов с СД2 взаимосвязь госпитализации по поводу СН с частотой сердечно-сосудистой смерти проявляется более значимо. В исследовании EXAMINE оценивался показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД2, перенесших различные сердечно-сосудистые события, по сравнению с пациентами без таких событий в анамнезе. К концу периода наблюдения (медиана ~18 мес) частота смерти от сердечно-сосудистых причин у больных, перенесших госпитализацию по поводу СН, была в 5 раз выше, чем у пациентов без сердечно-сосудистых событий в анамнезе - ОР 4,96 (95% ДИ от 3,29 до 7,47; p<0,0001). После инфаркта миокарда этот показатель составил 3,12 (95% ДИ от 2,13 до 4,58; p<0,0001), после инсульта - 3,08 (95% ДИ от 1,29 до 7,37; p=0,011), после госпитализации по поводу нестабильной стенокардии - 1,66 (95% ДИ от 0,81 до 3,37; p=0,164) [21]. Таким образом, эффективное лечение СН должно быть направлено на предотвращение ее декомпенсации, которое потребовало бы госпитализации в стационар.

Доказанная взаимосвязь СД2 и его кардиоренальных осложнений с повышением рисков сердечно-сосудистых исходов в последние годы привела к изменению взглядов на цели и стратегию лечения этого заболевания. В современных клинических рекомендациях сердечно-сосудистые и ренальные исходы признаны одними из важнейших факторов, влияющих на выбор тактики лечения пациентов с СД2. Цель лечения фокусируется на снижении рисков развития ССЗ у пациентов на этапе факторов риска (возраст, ожирение, артериальная гипертензия, курение) либо на замедлении прогрессирования уже установленных ССЗ. В связи с этим назначаемая в дополнение к модификации образа жизни сахароснижающая терапия должна обладать доказанными преимуществами в отношении снижения частоты кардиоренальных исходов и не иметь связанных с ними отрицательных побочных эффектов [3, 4, 22, 23].

Согласно Стандартам оказания медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом Американской диабетической ассоциации (ADA) 2020 г., а также Консенсусу ADA и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) в редакции 2019 г., при наличии у пациентов сопутствующих кардиоренальных осложнений (АССЗ или высокого риска их развития, СН или ХБП) рекомендовано рассмотреть возможность добавления препарата второй линии независимо от текущего и целевого уровня HbA1c. Больным СД2 с установленным АССЗ предпочтительно назначение агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) либо ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2). Пациентам с СН (особенно с СНнФВ) или ХБП предпочтительно назначать иНГЛТ2; при противопоказаниях к иНГЛТ2 или их непереносимости возможно применение аГПП-1. Пациентам с СД2 без кардиоренальных осложнений (АССЗ или высокого риска их развития, СН либо ХБП) допустимо применение других классов сахароснижающих препаратов (ССП).

К факторам высокого риска развития АССЗ в указанных клинических рекомендациях относятся возраст ≥55 лет в сочетании с гипертрофией миокарда ЛЖ либо стенозом (>50%) коронарных, каротидных артерий или артерий нижних конечностей [22].

В соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по лечению СД, предиабета и ССЗ 2019 г., решение о тактике медикаментозной терапии пациентов с СД2 также принимается на основе оценки сердечно-сосудистого риска. Пациентам с СД2 без исходной сахароснижающей терапии при отсутствии сердечно-сосудистых рисков назначается терапия метформином. Если у пациента без исходного медикаментозного лечения имеются АССЗ или он относится к группе высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска (поражение органов-мишеней или наличие множественных факторов риска), рекомендовано назначение монотерапии иНГЛТ2 или аГПП-1. При недостижении целевого уровня HbA1c в качестве препарата второй линии следует добавить метформин. В обоих вариантах при недостижении целевого уровня HbA1c последующая интенсификация лечения осуществляется другими классами ССП. У пациентов на монотерапии метформином при наличии АССЗ или факторов риска в качестве препарата второго ряда добавляется иНГЛТ2 или аГПП-1. При отсутствии АССЗ или факторов риска у пациентов, не достигающих целевого уровня HbA1c на терапии метформином, может быть добавлен любой класс ССП [4].

Отечественные алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД определяют порядок назначения ССП в добавление к базовому лечению метформином с учетом степени превышения индивидуального целевого уровня HbA1c. Добавление новых классов ССП осуществляется персонифицированно с учетом принадлежности пациентов к группам риска. Пациентам с факторами риска ССЗ и АССЗ в качестве препаратов выбора рекомендованы иНГЛТ2 и аГПП-1. Больным с СН рекомендованы только иНГЛТ2, пациентам с ХБП С1-3а - иНГЛТ2, аГПП-1 и гликлазид МВ [3].

Аргументация предпочтительного выбора разных классов ССП в клинических рекомендациях разных стран базируется на доказательной базе в отношении влияния на частоту сердечно-сосудистых исходов.

В настоящее время известно, что лекарственными средствами, повышающими риск развития СН, являются тиазолидиндионы (ТЗД) и ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП4) саксаглиптин. В исследованиях RECORD (росиглитазон) и PROactive (пиоглитазон) у пациентов на ТЗД была более высокая частота событий, ассоциированных с СН. В исследовании SAVOR-TIMI 53 саксаглиптин значительно увеличивал риск госпитализации по поводу СН (ОР 1,27, р=0,007), при этом не оказывая влияния на частоту MACE. Наиболее уязвимыми оказались пациенты с СН в анамнезе, с рСКФ ≤60 мл/мин, а также имеющие повышение уровня N-концевого натрийуретического пептида типа В (NT-proBNP). В исследованиях RECORD, PROactive и SAVOR-TIMI пациенты, у которых развилась СН, имели более высокую частоту последующей смерти. На этом основании росиглитазон, пиоглитазон и саксаглиптин противопоказаны пациентам с СН или с риском СН [24, 25].

Другие препараты класса иДПП4 (алоглиптин, линаглиптин, ситаглиптин) показали нейтральный эффект в отношении композитных значимых сердечно-сосудистых исходов (в том числе сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта), а также госпитализации по поводу СН [26-29]. Для вилдаглиптина на настоящий момент пока нет специально проведенного исследования по оценке влияния на сердечно-сосудистые исходы [25].

С учетом накопленных научных данных метформин, акарбоза, препараты сульфонилмочевины (за исключением глибенкламида), а также препараты инсулинов считаются нейтральными в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска, АССЗ, СН, ХБП (с учетом ограничений по рСКФ) [3, 4, 22, 23, 25].

Для класса аГПП-1 считается признанным эффект снижения частоты больших сердечно-сосудистых событий MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт), однако данный результат был реализован только отдельными представителями этого класса - лираглутидом (исследование LEADER), семаглутидом (SUSTAIN-6), албиглутидом (Harmony outcomes) и дулаглутидом (REWIND). Снижение частоты сердечно-сосудистой смертности было доказано только для лираглутида и перорального семаглутида (PIONEER-6); частоты смерти от всех причин - для лираглутида, семаглутида и эксенатида (EXCEL); частоты почечных исходов -для лираглутида, семаглутида и дулаглутида. По результатам вышеописанных клинических исследований, для препаратов класса аГПП-1 не было показано влияние на частоту госпитализации по поводу СН, за исключением албиглутида, который продемонстрировал снижение ОР госпитализации по поводу СН у пациентов с СД2 старше 40 лет с установленными ССЗ на 29% - ОР 0,71 (95% ДИ 0,53-0,94; p<0,019) [30].

Для класса иНГЛТ2 характерно существенное и последовательное влияние на кардиоренометаболический континуум при хорошем профиле переносимости и приемлемом профиле безопасности. Помимо стойкого и эффективного снижения HbAlc, имеют место дополнительные эффекты в виде снижения массы тела и артериального давления (АД). Класс иНГЛТ2 ассоциирован со снижением относительного риска МАСЕ (на 11%), госпитализации по поводу СН (на 31%) и прогрессирования почечной недостаточности (на 45%) у пациентов с СД2. Это результаты метаанализа 3 крупных рандомизированных клинических исследований по оценке влияния дапаглифлозина (DECLARE-TIMI 58), эмпаглифлозина (EMPA-REG OUTCOME) и канаглифлозина (CANVAS) на частоту сердечно-сосудистых и почечных исходов в объединенной популяции пациентов с СД2 (n=34 322).

Влияние иНГЛТ2 на сердечно-сосудистые исходы зависело от ряда факторов. Снижение риска развития MACE и сердечнососудистой смерти при применении иНГЛТ2 было выраженным только у пациентов с установленными АССЗ. Снижение частоты случаев госпитализаций по поводу СН наблюдалось независимо от наличия у пациентов АССЗ и предшествующей СН. Замедление прогрессирования почечной недостаточности также не зависело от наличия у пациентов АССЗ и наблюдалось у пациентов с легким, умеренным и значительным снижением рСКФ. Таким образом, класс иНГЛТ2 может эффективно и безопасно применяться у широкого круга пациентов с СД2 независимо от наличия АССЗ и СН в анамнезе [9, 31, 32].

В исследовании DECLARE-TIMI 58 (n=17 160) наблюдалось снижение частоты событий первичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН в группе дапаглифлозина (4,9%) по сравнению с группой плацебо (5,8%) (ОР 0,83; 95% ДИ 0,73-0,95; р=0,005) (рис. 1).

Рис. 1. Первичная конечная точка в исследовании DECLARE-TIMI 58 (госпитализация по поводу сердечной недостаточности или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний)

Снижение ОР составило 17%. Основным драйвером снижения частоты событий данной комбинированной точки явилось значимое снижение на 27% риска развития госпитализаций по поводу СН (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,88). Различий в частоте сердечно-сосудистой смерти в группах сравнения в общей популяции не выявлено (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82-1,17).

По результатам анализа второй первичной конечной точки МАСЕ (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт), дапаглифлозин соответствовал критерию неменьшей эффективности при сравнении с плацебо (верхняя граница 95% ДИ <1,3; p<0,001 для критерия неменьшей эффективности). Имела место тенденция более низкой частоты событий МАСЕ в группе дапаглифлозина (8,8%) по сравнению с плацебо (9,4%) (ОР 0,93; 95% ДИ 0,84-1,03; р=0,17).

Частота случаев почечной конечной точки (устойчивое снижение рСКФ на ≥40%, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерть от почечной либо сердечно-сосудистой причины) составила 4,3%, у пациентов, получавших дапаглифлозин, и 5,6% в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,67-0,87), что соответствует снижению ОР на 24%.

Снижение частоты почечной конечной точки в группе дапаглифлозина не зависело от наличия или отсутствия установленного АССЗ, а также от степени исходного снижения функции почек. Дапаглифлозин продемонстрировал преимущество перед плацебо в отношении снижения ОР компонентов почечной комбинированной точки: снижение рСКФ 40% и более от исходного - на 46%, терминальной почечной недостаточности - на 69%, частоты смерти от почечных причин - на 40%.

Частота случаев смерти от любых причин не имела статистически значимых различий между группами дапаглифлозина и плацебо (соответственно 6,2 и 6,6%; ОР 0,93; 95% ДИ 0,82-1,04).

При анализе безопасности в группе дапаглифлозина была зарегистрирована достоверно меньшая частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) по сравнению с плацебо (34,1 по сравнению с 36,2%; ОР 0,91; 95% ДИ 0,87-0,96; р<0,001). В группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо была ниже частота тяжелой гипогликемии (0,7 по сравнению с 1,0%, ОР 0,68; 95% ДИ 0,49-0,95; р=0,02), случаев острого повреждения почек (1,5 против 2,0%, ОР 0,69; 95% ДИ 0,55-0,87; р=0,002) и рака мочевого пузыря (0,3 и 0,5%, ОР 0,57; 95% ДИ 0,35-0,93; р=0,02). Частота встречаемости ампутаций, переломов, гиповолемии и реакций гиперчувствительности была сопоставима между группами. В группе дапаглифлозина была выше частота развития диабетического кетоацидоза (0,3 против 0,1% в группе плацебо, ОР 2,18; 95% ДИ 1,10-4,30; р=0,02), хотя абсолютное число данных нежелательных явлений было невелико (в группе дапаглифлозина 27 случаев, в группе плацебо - 12).

Генитальные инфекции, которые привели к выбытию из исследования или рассматривались СНЯ, чаще встречались у пациентов, получавших дапаглифлозин (0,9%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,1%), независимо от пола пациентов (ОР 8,36; 95% ДИ 4,19-16,68; р<0,001). Данное нежелательное явление, расцененное исследователями как серьезное, в исследовании встречалось редко (по 2 события в каждой группе) [33].

В исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2 EMPA-REG OUTCOME для эмпаглифлозина по сравнению с плацебо было показано статистически значимое снижение частоты MACE (на 14%) в основном за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49-0,77; p<0,001), а также снижение риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,65; 95% ДИ 0,50-0,85) и снижение риска развития или ухудшения существующей нефропатии (ОР 0,61; 95% ДИ 0,53-0,70) [34].

В исследовательской программе CANVAS (исследования CANVAS и CANVAS-R) у пациентов с СД2 канаглифлозин по сравнению с плацебо показал снижение ОР развития MACE (на 14%, но без статистически значимых различий по отдельным компонентам MACE), снижение риска госпитализации по поводу СН (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52-0,87) и возможное снижение риска развития ренальных осложнений (прогрессирование альбуминурии: ОР 0,73; 95% ДИ 0,67-0,79; комбинированный показатель случаев устойчивого снижения рСКФ ≥40%, заместительной почечной терапии или смерти от почечных причин: ОР 0,60; 95% ДИ 0,47-0,77) [35].

Отличия результатов трех вышеописанных исследований были определены разными критериями включения, в результате чего популяции больных в разных исследованиях имели существенные отличия по тяжести АССЗ и степени сердечно-сосудистого риска, это проявлялось разной частотой сердечно-сосудистой смертности в группах плацебо. В исследование EMPA-REG OUTCOME включались только пациенты с уже установленными АССЗ, в исследовании CANVAS доля пациентов без установленного диагноза ССЗ составляла 34,4%, в исследовании DECLARE-TIMI 58 - почти 60% [9].

Эффективность дапаглифлозина в отношении риска сердечно-сосудистых событий была показана в популяции пациентов, имеющих инфаркт миокарда в анамнезе. В данной подгруппе пациентов (n=3584) снижение риска развития событий первичной комбинированной конечной точки (MACE) было номинально значимым и составило 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72-0,99; p=0,039) [13]. Также было показано, что в данной когорте пациентов терапия дапа-глифлозином сопровождалась снижением риска развития событий комбинированной конечной точки, включавшей СН или сердечно-сосудистую смерть на 19% (ОР 81, 95% ДИ 0,65-1,00) [9, 33].

Не менее значимы и интересны результаты предварительно запланированного подгруппового анализа DECLARE-TIMI 58, показавшего влияние дапаглифлозина на снижение риска сердечно-сосудистой и общей смертности в подгруппе пациентов с СНнФВ (n=671, или 3,9% общей популяции исследования). Терапия дапаглифлозином на протяжении 4-летнего периода приводила к выраженному снижению риска возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,34-0,90) и риска смерти от всех причин на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40-0,88) [27]. В этой когорте пациентов в группе дапаглифлозина было продемонстрировано снижение частоты событий комбинированного показателя сердечно-сосудистая смерть/госпитализация по поводу СН на 38% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,45-0,86) [9, 33].

По результатам исследования DECLARE, в декабре 2019 г. для дапаглифлозина в РФ было зарегистрировано новое показание: СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом ССЗ или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу СН. К факторам сердечно-сосудистого риска отнесены возраст у мужчин ≥55 лет или ≥60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска (дислипидемия, артериальная гипертензия, курение). В инструкции сняты противопоказания по использованию препарата у пациентов старше 75 лет, а также совместному применению с петлевыми диуретиками [36].

В отличие от эмпаглифлозина и канаглифлозина, имеющих зарегистрированные показания только для лечения пациентов с установленными ССЗ, дапаглифлозин может быть назначен на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума - как у пациентов с факторами риска, так и с уже установленными АССЗ [36].

Эффективность дапаглифлозина в отношении воздействия на частоту сердечно-сосудистых исходов была подтверждена в наблюдательном исследовании реальной клинической практики CVD-REAL Nordic. Была проанализирована база данных национального реестра Норвегии, Дании и Швеции. В исследование включались пациенты с СД2, которым был назначен новый класс ССП (дапаглифлозин или иДПП4). По результатам наблюдения в течение 0,98 года (33 682 пациенто-лет) было установлено, что лечение дапаглифлозином по сравнению с лечением препаратами иДПП4 было ассоциировано со снижением относительного риска событий МАСЕ (на 21%), госпитализации по поводу СН (на 38%), сердечно-сосудистой смерти (на 24%) и смерти от всех причин (на 41%) [37].

В рамках продолжения программы изучения дапаглифлозина было проведено международное рандомизированное клиническое исследование DAPA-HF по оценке влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СНнФВ в дополнение к стандартной терапии СН. В исследование включались пациенты старше 18 лет с установленным диагнозом и назначенным стандартным лечением СНнФВ, имеющих симптоматику СН (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) не менее 2 мес, фракцию выброса левого желудочка <40% в течение последнего года, повышение уровня NT-proBNP и рСКФ не ниже 30 мл/мин/1,73 м2. Особенность данного исследования - назначение дапаглифлозина (либо плацебо) пациентам в дополнение к стандартной схеме лечения СНнФВ независимо от наличия СД2 [37].

16-18 ноября 2019 г. на конгрессе Американской ассоциации сердца (AHA Scientific Sessions) были представлены данные предзапланированного субанализа исследования DAPA-HF в зависимости от наличия сопутствующего СД2.

В популяции исследования доля пациентов с СД2 составляла 45% (n=2139). Пациенты имели средний уровень ФВ ЛЖ - 31%, среднее значение рСКФ - 63,3 мл/мин/1,73 м2, средний уровень HbA1c - 7,4%. На момент рандомизации 64% пациентов имели II функциональный класс, 35% - III и 1% -IV функциональный класс СН по NYHA. В качестве лечения СНнФВ диуретики получали 95% больных, в-блокаторы - 97%, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) -55%, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) - 29%, ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы (АРНИ) - 11%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) - 71%, сердечные гликозиды - 19,8% пациентов. В качестве ССП 47% пациентов получали метформин, 20% - препараты сульфонилмочевины, 14% - иДПП4, 4,2% -ингибиторы а-гликозидаз, 1% - аГПП-1, 11% - монотерапию инсулином и 14% - комбинацию инсулина с другими ССП.

Для пациентов с СД2 были получены следующие результаты. Снижение относительного риска событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по поводу СН и обращение за неотложной помощью по СН) в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило 25% (ОР 0,75; 95% ДИ 0,63-0,90) (рис. 2).

Рис. 2. Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в исследовании DAPA-HF (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или обращение за неотложной медицинской помощью по поводу сердечной недостаточности)

Снижение компонентов первичной конечной точки в группе дапаглифлозина составило: снижение ОР смерти от ССЗ на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,63-1,01), снижение ОР ухудшения течения СН - на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,61-0,95).

Дапаглифлозин продемонстрировал снижение ОР событий вторичной конечной точки по сравнению с плацебо (сердечно-сосудистая смерть/госпитализация по поводу СН) на 25% (ОР 0,75; ДИ 0,63-0,90), снижение ОР частоты госпитализаций по поводу СН, включая первую и повторные госпитализации, и сердечно-сосудистой смерти - на 23% (0,77; 95% ДИ 0,63-0,94).

В процессе наблюдения пациентов установлено клинически значимое изменение симптомов СН, оценивавшееся по опроснику KCCQ-TSS. Применение дапаглифлозина сопровождалось ухудшением симптоматики у меньшего числа пациентов (ОР 0,78; 95% ДИ 0,71-0,87) и улучшением симптоматики у большего числа пациентов (ОР 1,20; 95% ДИ 1,09-1,31), чем в группе плацебо.

Снижение ОР событий вторичной конечной точки "ухудшение функции почек", которая включала устойчивое снижение рСКФ ≥50%, развитие терминальной почечной недостаточности и смерть из-за болезни почек, в группе дапаглифлозина составило 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,39-1,34), не достигнув статистической значимости ввиду малого числа почечных событий.

В группе дапаглифлозина наблюдалось снижение ОР смерти от всех причин на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,63-0,97).

В отношении переносимости дапаглифлозин доказал свой профиль безопасности - число побочных эффектов (включая гипогликемии) у пациентов с СД2 и СНнФВ в группах плацебо и дапаглифлозина было сопоставимо. Частота СНЯ в группе дапаглифлозина (41,7%) было ниже, чем в группе плацебо (48,3%;p<0,002).

Результаты исследования DAPA-HF показали эффективность дапаглифлозина в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых исходов, смерти от всех причин и положительного влияния на показатель качества жизни у пациентов с СД2 и СНнФВ [37, 38].

Таким образом, по результатам рандомизированных клинических исследований и исследований реальной клинической практики дапаглифлозин показал себя как эффективный ССП с дополнительным эффектом снижения массы тела и АД. За счет множественных механизмов действия на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ дапаглифлозин оказывает выраженные положительные эффекты в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых исходов (МАСЕ, сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу СН, прогрессирования заболеваний почек, смерти от всех причин) у пациентов с СД2 как на этапе факторов риска, так и уже установленных АССЗ. Дапаглифлозин в полной мере является универсальным кардиоренометаболическим препаратом, действующим на множественные звенья патогенеза СД2 и связанных с ним кардиоренальных осложнений, что выводит его за рамки только ССП и ставит в ряд препаратов для лечения и профилактики ССЗ.

Уникальный инсулин-независимый механизм действия дапаглифлозина определяет возможность его старта на любом этапе сахароснижающей терапии и сочетания со всеми классами ССП. Низкий риск гипогликемии позволяет безопасно использовать препарат у разных групп пациентов [3, 36].

Совместимость дапаглифлозина с разными классами препаратов для лечения сердечно-сосудистой патологии была доказана в широкой программе клинических исследований, где пациенты в качестве базовой терапии получали Д-блокаторы, иАПФ, БРА, диуретики, АМР, ивабрадин, сердечные гликозиды, статины и др. [33, 37].

Положительные эффекты дапаглифлозина в отношении кардиоренометаболического континуума определяются механизмом действия. Сахароснижающий эффект носит инсулин-независимый характер и основан на ингибировании натрий-зависимого глюкозного котранспортера 2-го типа, что ведет к снижению реабсорбции глюкозы и натрия в проксимальных почечных канальцах. Устранение патологически повышенной на фоне гипергликемии реабсорбции натрия ведет к восстановлению доставки натрия в область плотного пятна, что, в свою очередь, восстанавливает механизм обратной связи между канальцами и клубочками, нормализуя тонус приносящих сосудов и уменьшая выраженность клубочковой гипертензии, гиперфильтрации и других механизмов формирования повреждения почек с развитием ХБП. Эти эффекты клинически проявляются стабилизацией рСКФ, снижением альбуминурии. Вызываемые иНГЛТ2 глюкозурия и натрийурез в сочетании со снижением патологической гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой системы способствуют уменьшению объема циркулирующей крови, что в сочетании со снижением АД приводит к понижению преднагрузки на сердце, улучшая условия наполнения желудочков.

Параллельное снижение АД и ригидности артериальных стенок также может снижать постнагрузку на миокард. Ингибирование натрий-глюкозного котранспортера может улучшать энергетический метаболизм сердца, переключая использование субстратов с глюкозы на липиды, с повышенным окислением жирных кислот и кетогенезом. иНГЛТ2 могут вызывать снижение содержания жировой ткани, выраженности воспаления и фиброза в эпикарде, потенциально способствуя лучшей податливости стенок желудочков и улучшая функцию сердца. Повышение гематокрита под воздействием иНГЛТ2 может способствовать лучшей доставке кислорода в ткани. Наряду со снижением потребностей в транспорте натрия и прочих растворенных веществ это может устранять проявления гипоксии и результирующего ишемического повреждения [39-41].

По данным Регистра СД, в России на конец 2018 г. в структуре ССП у пациентов с СД2 преобладали метформин (66,3%) и препараты сульфонилмочевины (47,9%); 18,5% больных получали инсулинотерапию. Постепенно увеличивается доля иДПП4 (5,1%). На долю аГПП-1, иНГЛТ2 и препаратов других классов в общей сумме приходилось <5% [17]. По данным ряда авторов, гликемический контроль СД может приводить к снижению частоты микрососудистых, но не макрососудистых осложнений [9]. С учетом широкой распространенности кардиоренальных осложнений и высокого уровня смертности от них в российской популяции пациентов с СД2 крайне важно строго выполнять клинические рекомендации и дифференцированно применять оптимальные для пациента классы ССП. Использование препаратов с доказанными преимуществами в отношении снижения риска кардиоренальных событий у больных с факторами риска ССЗ или установленными АССЗ, СН или ХБП позволит получить не только сахароснижающий эффект, но и замедление прогрессирования почечной недостаточности, снижение частоты сердечно-сосудистых событий, включая инфаркты, инсульты, госпитализацию по поводу СН, сердечно-сосудистую смерть и, как следствие, снижение показателя смертности от всех причин [9, 32].

Литература

1. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. International Diabetes Federation, 2019. URL: https://www.diabetesatlas.org/en/ (date of access May 08, 2020)

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й вып., доп. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 1-1. P. 1-144. DOI: 10.14341/DM221S 1

4. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 2. P. 255-323. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz486

5. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E., Denaxas S., Pu-jades-Rodriguez M., Gale C.P. et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 19 million people // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3, N 2. P. 105-113. DOI: 10.1016/S 2213-8587(14)70219-0

6. Петунина Н. А., Трухин И. В., Трухина Л. В., Сизова Ж .М., Захарова В.Л. Сердечная недостаточность и сахарный диабет: взгляд на коморбидность // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 79-87. DOI: 10.14341/DM9784

7. Bell DSH. Heart Failure: The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 8. P. 24332441. DOI: 10.2337/diacare.26.8.2433

8. Kannel W.B., Hjortland M., Castelli W.P. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study // Am.J. Cardiol. 1974. Vol. 34, N 1. P. 29-34. DOI: 10.1016/0002-9149(74)90089-7

9. Шестакова М.В. Исследование DECLARE-TIMI 58 в контексте EMPA-REG OUTCOME и CANVAS // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 6. С. 592-601. DOI: 10.14341/DM10289

10. Nichols G.A., Gullion C.M., Koro C.E. et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 8. P. 1879-1884. DOI: 10.2337/diacare.27.8.1879

11. Faden G. et al. The increasing detection of asymptomatic left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus without overt cardiac disease: data from the SHORTWAVE study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2013. Vol. 101. P. 309-316.

12. Boonman-de Winter L.J. et al. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2012. Vol. 55. P. 2154-2162. DOI: 10.1007/ s00125-012-2579-0

13. Wu B. et al. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns - NHANES 2007-2012. Article and supplementary tables // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2016. Vol. 4, N 1. Article ID e000154.

14. Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А., Шестакова М.В., Дедов И.И. Эпидемиология хронической болезни почек в Российской Федерации по данным федерального Регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом (2013-2016 гг.) // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 160-169. DOI: 10.14341/DM9392

15. Foley R.N. et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999 // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. Vol. 16. P. 489495.

16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального Регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, № 3. С. 144-159. DOI: 10.14341/DM9686

17. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Атлас регистра сахарного диабета Российской Федерации, статус 2018 г. // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № S 2-2. С. 4-61.

18. Bertoni A.G. et al. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 699-703. DOI: 10.2337/diacare.27.3.699

19. Kato M. The concept of heart failure: chronic diseases accompanied by an attack of acute exacerbation // Therapeutic Strategies for Heart Failure / ed. N. Sato. Tokyo, Japan: Springer, 2018. P. 1-15.

20. Tuppin P. et al. Two-year outcome of patients after a first hospitalization for heart failure: A national observational study // Arch. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 107. P. 158-168. DOI: 10.1016/j.acvd.2014.01.012

21. White W.B. et al. Cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes from the EXAMINE trial // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 7. P. 1267-1273. DOI: 10.2337/dc16-0303

22. Pharmacologic approaches to glycemic management: standards of medical care in diabetes - 2020 // Diabetes Care. 2020. Vol. 43, suppl. 1. P. S 98-S 110. DOI: 10.2337/dc20-S 009

23. Buse J.B. et al. 2019 update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2020. Vol. 63. P. 221-228. DOI: 10.2337/dci19-0066

24. Scirica B.M. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial // Circulation. 2015. Vol. 132. P. e198.

25. Seferovic P. et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology // Eur. Heart Fail. 2018. Vol. 20. P. 853-872. DOI: 10.1002/ejhf.1170

26. White W.B. et al. DPP-4 inhibitors and risk of heart failure EXAMINE // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1327-1335. DOI: 10.1016/S 0140-6736(15)60037-X

27. Green J.B. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 232-242. DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

28. Rosenstock J. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial // Diabet. Vasc. Dis. Res. 2013. Vol. 10. P. 289-301. DOI: 10.1177/1479164112475102

29. Rosenstock J. et al. Effect of Linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk // JAMA. 2019. Vol. 321, N 1. P. 69-79. DOI: 10.1001/ jama.2018.18269

30. Kristensen S.L. et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7. P. 776-785. URL: 10.1016/S 2213-8587(19)30249-9

31. Zelniker T.A. et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials // Lancet. 2019. Vol. 393, N 10 166. P. 31-39. DOI: 10.1016/ S 0140-6736(18)32590-X

32. Verma S., Jdni P., Mazer C.D. Comment Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? // Lancet. 2019. Vol. 393, N 10 166. P. 3-5. DOI: 10.1016/S 0140-6736(18)32824-1

33. Wiviott S.D. et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. P. 347-357. DOI: 10.1056/ NEJMoa1812389

34. Zinman B. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of em-pagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™) // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 102. DOI: 10.1186/1475-2840-13-102

35. Neal M.B. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P 644-657. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

36. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-002596 от 24.12.2019.

37. McMurray J.J.V. et al. Dapagliflozin in patientswith heartfailureand reduced ejection fraction // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. P. 1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

38. Petrie M.C. et al. Effect of dapagliflozin on worsening heart failure and cardiovascular death in patients with heart failure with and without diabetes // JAMA. 2020. Vol. 323, N 14. P. 1353-1368. DOI: 10.1001/ jama.2020.1906

39. Verma S., McMurray J.J.V. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 10. P 2108-2117. DOI: 10.1007/s00125-018-4670-7

40. Bertero E., Prates Roma L., Ameri P et al. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: the sodium hypothesis // Cardiovasc. Res. 2018. Vol. 114, N 1. P 12-18. DOI: 10.1093/cvr/cvx149

41. Staels B. Cardiovascular protection by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors: potential mechanisms // Am.J. Med. 2017. Vol. 130, N 6S. P S 30-S 39. DOI: 10.1016/j.amjmed.2017.04.009

42. Persson F. et al. Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: a multinational observational study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 2. P 344-351. DOI: 10.1111/dom.13077