Роль и место нарушенного окислительно- восстановительного баланса в развитии диабетической невропатии и антиоксидантные эффекты альфа-липоевой кислоты

Резюме

В статье приведен аналитический обзор исследований, описывающих механизмы нарушений окислительно-восстановительного баланса организма в условиях гипергликемии, их влияние на возникновение и прогрессирование диабетической невропатии, а также на место и роль антиоксидантов, в частности альфа-липоевой кислоты, в терапии данной патологии.

Кроме того, в статье представлен опыт лечения пациента с сенсомоторной диабетической полиневропатией препаратом альфа-липоевой кислоты. Курсовая терапия альфа-липоевой кислотой (10 инфузий по 600 мг) привела к нормализации электрофизиологических показателей. Результат исследования продемонстрировал не только положительную динамику нейромышечной проводимости и улучшение функций эндотелия в конце терапии, но и повышение уровня антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы (+6,88% исходного) и глутатионпероксидазы (+44,1% исходного), что еще раз продемонстрировало эффективность и безопасность применения альфа-липоевой кислоты у пациентов с диабетической невропатией.

Ключевые слова:сахарный диабет, диабетическая невропатия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, альфа-липоевая кислота

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Аметов А.С., Косян А.А. Роль и место нарушенного окислительно-восстановительного баланса в развитии диабетической невропатии и антиоксидантные эффекты альфа-липоевой кислоты // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 70-79. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-70-79

Между окислительными и восстановительными процессами в организме в физиологических условиях существует равновесие, направленное на сохранение гомеостаза. В поддержании равновесия окислительно-восстановительного баланса особую роль играет антиоксидантная система организма, которая представляет совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и систем, направленных на сохранение и поддержание реакции организма в пределах нормы. Антиоксидантная система включает систему внутриклеточных ферментных комплексов [супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глутатионперок-сидазы (ГПО)] и веществ с антиоксидантной активностью (витамины А, С, Е, фолиевая кислота, глутатион, коэнзим Q10 и др.). Роль антиоксидантов состоит в нейтрализации супероксид анион-радикала (О-2) и других активных форм кислорода (АФК), в том числе перекиси водорода (H2O2) и гидроксильной группы (ОН-), образующихся в организме во время биохимических процессов (рис. 1).

Рис. 1. Равновесие окислительно-восстановительного баланса

Ферменты антиоксидантной системы имеют определенную специализацию по конкретным видам и локусам возникновения АФК. Наиболее активны эти ферменты в печени, почках и надпочечниках. СОД является мощным ингибитором свободнорадикального окисления в организме, защищающим биополимеры (белки, нуклеиновые кислоты и др.) от окислительной деструкции. СОД в реакциях дисмута-ции превращает О-2 в Н2О2. Каталаза является гемопротеином, локализуется в цитозоле эритроцитов, митохондриях и пероксисомах лейкоцитов и других клеток. Каталаза завершает процесс обезвреживания О-2, окисляя Н2О2 до воды (Н2О). Другой путь нейтрализации Н2О2 происходит под влиянием ГПО при участии трипептида глутатиона (GSH), который служит донором электронов для восстановления Н2О2. Глутатион (GSH), окисляясь в этом процессе, образует дисульфидную форму глутатиона (GSSH), которая восстанавливается с помощи фермента глутатионредуктазы (ГТР) в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH2) (рис. 2) [1].

Рис. 2. Нейтрализация активных форм кислорода

O- 2 - супероксид-анион-радикал; Н2О2 - перекись водорода; Н2О - вода; О2 - кислород; NO - монооксид азота; ONOO- - пероксинитрит; GSH/GSSH - глутатион; ГТР - глутатионредуктаза; ГПО - глутатионпероксидаза; СОД - супероксиддисмутаза; КАТ - каталаза; NADPH2 /NADP+ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат.

Если стрессовое воздействие оказывается очень сильным и продолжительным, резервов антиоксидантной защиты для нормализации гомеостаза не хватает, наступает стадия истощения резервов защиты. В этих условиях может развиться любая патология.

Нарушение окислительно-восстановительного баланса организма в условиях гипергликемии

Стрессовым фактором, который может привести к нарушению окислительно-восстановительного баланса организма, является повышение уровня глюкозы в крови при сахарном диабете (СД). На фоне относительной или абсолютной недостаточности действия инсулина нарушаются утилизация и физиологические пути метаболизма глюкозы, активируется каскад патофизиологических и патобиохимических процессов, что приводит к поражению органов и тканей организма, в том числе нервной системы.

В ходе многочисленных исследований было показано, что стойкая гипергликемия, вызванная диабетом, индуцирует гиперпродукцию О-2 путем аутоокисления глюкозы и нарушает процесс переноса электрона в митохондрии. В свою очередь, О-2 разрушает митохондриальную ДНК, а в ответ на это активируется специальная полимераза (PARP), которая блокирует гликолиз за счет инактивации одного из ферментов гликолиза - глицеральдегид-3-фосфата дегидрогеназы (GAPDH). Наконец, снижение активности GAPDH приводит к активации альтернативных путей метаболизма глюкозы (полиоловый, гексозаминовый метаболизм глюкозы, увеличение образования конечных продуктов неферментативного гликирования), усугубляя нарушение углеводного обмена [2]. Каждый путь метаболизма глюкозы на разных этапах своего развития истощает запасы антиоксидантной системы. Альтернативные пути метаболизма глюкозы в организме происходят одновременно, но для удобства мы рассмотрим их отдельно.

Полиоловый путь метаболизма глюкозы

В условиях гипергликемии, когда содержание глюкозы в инсулинонезависимых тканях (нервная ткань, клетки эндотелия, хрусталик, клетки клубочков почек) повышается в несколько раз, полиоловый путь окисления глюкозы активируется, осуществляя около 30% метаболизма глюкозы. В результате в клетках под влиянием альдозредуктазы, коферментом которой является NADPH2, глюкоза восстанавливается в сорбитол, который затем окисляется до фруктозы под влиянием сорбитолдегидрогеназы с никотинамидадениндинуклеотидом (NAD+) в качестве кофактора. На этом этапе кофактор NAD+ преобразуется в никотинамидадениндинуклеотид (NADH), который является субстратом для NADH-оксидазы. Последний способен генерировать свободные радикалы на поверхности клетки [2]. При длительно существующей гипергликемии запасы NADPH2 истощаются, повышая соотношение окисленной формы (NADP+) к восстановленной (NADPH2). Восстановленная форма NADPH2 является донором водорода в процессе восстановления глутатиона (GSH) и синтеза монооксида азота (NO). В результате снижается концентрация восстановленной формы GSH. Как известно, восстановленный GSH как антиоксидант способен нейтрализовать свободные радикалы, а также он является донором атомов водорода для функционирования ГПО. С уменьшением концентрации GSH активность ГПО снижается, замедляя активность антиоксидантной системы [3].

Гексозаминовый путь метаболизма глюкозы

При СД 2-го типа инсулинорезистентность снижает активность ключевого фермента пентозфосфатного цикла глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Одновременно внутриклеточная гипергликемия приводит к активации фермента гексозаминого пути фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT), что становится причиной усиления потока обмена глюкозы через гексозаминовй путь [4]. В свою очередь, снижение активности фермента пентозфосфатного пути обмена глюкозы - Г-6-ФДГ - приводит к значительному уменьшению уровня восстановленной формы NADPH2. Как известно, пентозофосфатный путь обмена глюкозы является основным источником восстановленной формы NADPH2, необходимой для восстановления GSH и синтеза NO. Это приводит к снижению биодоступности NO и истощению запасов GSH, снижая активность антиоксидантной защиты.

Неферментативное гликирование белков

В условиях гипергликемии происходит неферментативное гликирование белков и липидов организма. Сначала образуются обратимые (основание Шиффа, продукт Амадори), а потом более стабильные и неподдающиеся расщеплению конечные продукты неферментативного гликирования (КПГ). Уровень КПГ не уменьшается при нормализации углеводного обмена. Такие реакции гликирования могут изменять структуру белков и других структур организма, вызывая целый ряд нарушений. Неферментативному гликированию подвергаются и антиоксидантные ферменты, что нарушает их функцию и может стать причиной ослабления активности антиоксидантной защиты организма [4].

Вышеизложенные механизмы, несомненно, свидетельствуют о том, что при стойкой гипергликемии всеобщие патологические процессы, происходящее во всем организме, с одной стороны, приводят к чрезмерному производству АФК, а с другой - к снижению активности антиоксидантов, нарушающих равновесие окислительно-восстановительного баланса организма и активирующих оксидативный стресс (рис. 3).

Рис. 3. Нарушение окислительно-восстановительного баланса организма в условиях гипергликемии

O-2 - супероксид-анион-радикал; АФК - активные формы кислорода; Н2О - вода; О2 - кислород; NO - монооксид азота; ONOO- - пероксинитрит; GSH/GSSH - глутатион; ГТР - глутатионредуктаза; ГПО - глутатионпероксидаза; СОД - супероксиддисмутаза; КАТ - каталаза; SDH - сорбитолдегидрогеназа; КПГ - конечные продукты неферментативного гликирования; PARP - поли мераза; GAPDH - глицеральдегид-3-фосфата дегидрогеназы; NADPH2 /NADP+ - никотинамидадениндинуклеотид-фосфат; NADH/NAD+ - никотинамидадениндинуклеотид.

Роль и место оксидативного стресса в развитии диабетической невропатии

Одним из наиболее распространенных и тяжелых хронических осложнений диабета, затрагивающих 90% пациентов с СД 1-го и 2-го типа, на сегодняшний день является диабетическая невропатия (ДН) [5]. Согласно современным представлениям, в патогенезе ДН основную роль играет активация оксидативного стресса в условиях гипергликемии. По мнению разных авторов, бесконтрольное образование АФК в условиях оксидативного стресса приводит к окислению клеточных компонентов, повреждению митохондрииальной и ядерной ДНК, усугубляя повреждение митохондрий, запуская апоптоз клеток организма и вызывая прогрессирование диабетических осложнений, в том числе ДН [4].

Наиболее уязвимой частью нервной клетки является аксон. На начальных стадиях его поражения появляются признаки дегенерации тонких безмиелиновых волокон, при дальнейшем негативном воздействии истончается миелиновый слой, расширяется эндоневральное пространство, повреждаются шванновские клетки (леммоциты), формируются участки де- и ремиелинизации [6]. Кроме того, АФК в больших количествах необратимо повреждает клетки сосудов микроциркуляторной системы. Под влиянием свободных радикалов происходят удвоение базальной мембраны, пролиферация эндотелиальных клеток, пристеночное отложение фибрина, утолщение стенок и сужение просвета эндоневральных капилляров (vasa nevrorum). Эти изменения приводят к эндоневральной микроангиопатии, нарушению кровоснабжения и ишемии нерва [7], еще больше генерируя образование АФК. Таким образом, замыкается патологический круг образования АФК, усугубляя морфофункциональное нарушение клеток и приводя к их гибели.

Ряд исследователей полагают, что одним из механизмов повреждения сосудов микроциркуляторной системы под влиянием АФК является снижение уровня NO. Синтез NO происходит в эндотелиальных клетках, макрофагах и нейтрофилах. NO, являясь эндотелиальным релаксирующим фактором, поддерживает необходимый уровень вазодилатации и обладает антиагрегационной активностью, предотвращая тромбоз. Снижение уровня NO происходит несколькими путями. Во-первых, при активации оксидативного стресса снижается уровень NADPH - необходимый компонент NO-синтазы, а во вторых, О'2 конъюгируется с NO и приводит к образованию высокотоксичного пероксинитрита (ONOO') [2, 4]. Пероксинитрит - мощный окислитель, он легко проникает через фосфолипидные мембраны и индуцирует нитрозилирование белковых субстратов, становясь причиной структурных и функциональных повреждений. Из-за нитрозилирования белков притупляется активность антиоксидантных ферментов, в том числе СОД (регулятора биоактивности NO) и эндотелиальной NO-синтазы, усугубляя снижение биодоступности NO и активности антиоксидантной системы. Снижение уровня NO приводит к ангиоспазму, удвоению базальной мембраны сосудов, пролиферации эндотелиальных клеток, пристеночному отложению фибрина, утолщению стенок и сужению просвета эндоневральных капилляров. Таким образом, нехватка NO приводит к вазоспазму, развитию ангиопатии, нарушению микроциркуляции и ишемии [7]. Ангиопатия развивается и в эндоневральных сосудах (vasa nevrorum), нарушая кровоснабжение нерва и приводя к ишемии или к полному разрушению нервных волокон.

Итак, активация оксидативного стресса в условиях гипергликемии происходит не только за счет увеличения количества АФК, но и за счет истощения запасов антиоксидантной системы. Усугубление течения диабетических осложнений, в том числе ДН в условиях активации оксидативного стресса, происходит, с одной стороны, непосредственно под влиянием АФК, а с другой - опосредованно, за счет нарушения функции эндотелия.

Современные аспекты лечения диабетической невропатии и антиоксидантные эффекты альфа-липоевой кислоты

На сегодняшний день оптимальный метаболический контроль является основополагающим звеном в терапии всех осложнений диабета, в том числе ДН [8]. Однако оптимизация углеводного обмена не исключает патогенетически обусловленную терапию, поскольку нормализация уровня глюкозы только замедляет прогрессирование, но не приводит к полной регрессии ДН. Патогенетически обусловленная терапия ДН базируется на принятых теориях, объясняющих механизмы развития этого осложнения. В связи с этим при лечении ДН исследовалось использование препаратов (блокаторы альдозредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С и образования конечных продуктов гликозилирования, антиоксиданты, тиамин и др.), которые влияют на разные этапы и звенья патогенетического процесса развития ДН. Успешное использование антиоксидантов позволяет рекомендовать их при патогенетически обусловленной терапии ДН.

Влияние альфа-липоевой кислоты на развитие диабетической невропатии

Из антиоксидантных препаратов в терапии ДН используют альфа-липоевую кислоту (АЛК), эффективность и безопасность которой были доказаны многочисленными рандомизированными исследованиями, давшими основание Международной диабетической федерации рекомендовать (2017) АЛК как меру патогенетической терапии ДН.

АЛК (1,2-дитиолан-3-валериановая кислота), или тиоктовая кислота, является дисульфидной производной октановой кислоты, ее молекула состоит из 8-атомной углеродной цепи с 2 атомами серы. Структурная формула АЛК представлена 5-членным гетероциклическим кольцом.

АЛК, являясь мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом, выполняет в организме многостороннюю роль. АЛК в качестве коэнзима митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса в реакциях окислительного декарбоксилирования превращает пировиноградную кислоту в ацетил-КоА и α-кетоглутаровую кислоту в сукцинил-КоА (в цикле Кребса) [9]. Кроме этого, АЛК участвует в метаболизме липидов, облегчая перенос ацетата и жирных кислот из цитозола в митохондриальный матрикс, уменьшает содержание холестерина и насыщенных жирных кислот в крови, предотвращая развитие атеросклероза.

Рис. 4. Липоевая и дигидролипоевая кислоты

АЛК в организме восстанавливается до дигидролипоевой кислоты (ДГЛК) (рис. 4). Уникальность АЛК состоит в том, что она сама и ее восстановленная форма ДГЛК выступают в роли антиоксидантов, захватывают и нейтрализуют свободные радикалы. ДГЛК служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов, в том числе GSH. Увеличение под влиянием АЛК уровней экстра- и интрацеллюлярного GSH было доказано экспериментальным путем на клеточных культурах крови человека [10].

Нейротропное и нейропротективное влияние АЛК осуществляется благодаря тому, что она легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В нервной системе АЛК нейтрализует нейротоксическое действие АФК, предотвращая ингибирование NO-синтазы, улучшает эндоневральный кровоток, предупреждает ишемическое повреждение нервной ткани. Под влиянием АЛК ускоряется проведение импульса по нерву, нормализуется уровень GSH и увеличивается активность антиоксидантных ферментов. Таким образом, АЛК, улучшая обмен углеводов и липидов, нормализуя функцию эндотелия, улучшая микроциркуляцию тканей, блокируя дальнейшее развитие оксидативного стресса, влияет на основные патогенетические механизмы развития диабетических осложнений и приводит к их регрессу. Вышеперечисленные биохимические эффекты АЛК получили подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях.

В конце XX - начале XXI в. было проведено достаточно много исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения АЛК. Исследование, выполненное с соблюдением требований доказательной медицины, SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy study - Исследование симптоматической диабетической невропатии) продемонстрировало положительный результат 14 инфузий АЛК по 600 мг на сенсорные симптомы ДН по сравнению с группой плацебо. Помимо быстрого улучшения сенсорных симптомов, наблюдалась редукция процессов дегенерации нервных волокон. Проанализировав полученные результаты, авторы сделали вывод об эффективности включения АЛК в терапию ДН [11].

В 2004 г. были опубликованы данные метаанализа 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований: ALADIN I (ALpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy - Альфа-липоевая кислота при диабетической невропатии), ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II (Neurological Assessment of Th ioctic Acid in Diabetic Neuropathy - Неврологическая оценка применения тиоктовой кислоты при диабетической невропатии II), включавших свыше 1000 пациентов с ДН. Сравнив данные 716 пациентов, получавших АЛК, и 542 пациента, получавших плацебо, исследователи пришли к заключению, что внутривенное введение АЛК в течение 3 нед у пациентов с ДН значительно уменьшает позитивную невропатическую симптоматику по шкале Total Symtoms Score (TSS) и снижает неврологический дефицит по шкале Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL). Кроме этого, исследование SYDNEY показало, что в дальнейшем в течение 1 мес уменьшается позитивная невропатическая симптоматика (боль, жжение, онемение, парестезии) и в течение 6 мес остается менее выраженной по сравнению с исходными показателями до начала введения АЛК [12].

Вышеперечисленные исследования, несомненно, доказывают высокий профиль безопасности и положительный эффект АЛК на развитие ДН. Следовательно, учитывая механизмы действия, а также доказательную базу безопасности и эффективности АЛК, не вызывает сомнения, что препараты АЛК, охватывая разные стороны многоступенчатого патологического процесса в развитии осложнений СД, являются эффективной мерой в терапии ДН.

Одним из препаратов, содержащих АЛК, является Берлитион®(тиоктовая кислота, концентрат для приготовления раствора для инфузий ЛП-001615). Терапевтические эффекты Берлитиона описаны в нижеприведенном клиническом случае.

Клинический случай

Пациент В., 48 лет, поступил в отделение эндокринологии с жалобами на повышение сахара в крови до 16 ммоль/л, сухость во рту, жажду, учащенное мочеиспускание, преимущественно ночью, боли, жжение и онемение стоп, судороги нижних конечностей.

Анамнез болезни. Стаж СД 2-го типа на момент исследования составляет 3 года, СД был диагностирован при прохождении медкомиссии. В дебюте заболевания был назначен метформин (1000 мг 2 раза в день), однако из-за плохой переносимости через некоторое время он был заменен глимепиридом (4 мг, по 1 таблетке в день) и вилдаглиптином (50 мг, по 1 таблетке в день). На данной терапии находился и при поступлении в стационар. Диетические рекомендации не соблюдает. Самоконтроль гликемии проводит нерегулярно. В течение последних месяцев отмечает онемение пальцев стоп, боли и жжение в стопах, которые носят постоянный характер и усиливаются в ночное время. Настоящая госпитализация предпринята для компенсации углеводного обмена, обследования и коррекции терапии.

Объективные данные: рост - 172 см, масса тела - 107 кг, ИМТ - 36,2 кг/м2.

По данным лабораторного исследования выявлено повышение уровня глюкозы натощак (8 ммоль/л) и гликированного гемоглобина (8,62%). По биохимическому анализу крови: триглицериды - 2,01 (норма - до 2,3) ммоль/л; холестерин общий - 4,07 (норма - до 6,2) ммоль/л; ЛПВП - 0,9 (норма -0,9-2,0) ммоль/л; ЛПНП - 1,21 (норма - 0-3,3) ммоль/л; кальций общий - 2,47 (норма - 2,15-2,75) ммоль/л; СКФ (по формуле MDRD) - 76 мл/мин/1,73 м2.

Приведенная оценка неврологической симптоматики по шкале TSS и невропатических нарушений нижних конечностей по шкале неврологического дефицита NIS-LL, а также стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) сенсорных и моторных нервов нижних конечностей выявила сенсомоторную ДН.

Пациенту был поставлен диагноз: сахарный диабет 2-го типа, целевой уровень HbA1c <6,5%. Дистальная диабетическая полиневропатия нижних конечностей, сенсомоторная форма. Экзогенно - конституциональное ожирение II степени (ИМТ - 36,16 кг/м2).

Лечение. Рациональное питание - умеренное, гипокалорийное, с ограничением потребления легкоусвояемых углеводов и животных жиров. Регулярные физические нагрузки. Сахароснижающая терапия: вилдаглиптин/метформин (50/1000 мг, по 1 таблетке 2 раза в день), канаглифлозин (100 мг, по 1 таблетке 1 раз в день). Для коррекции невропатических проявлений назначен Берлитион® (по 600 мг внутривенно 1 раз в день) в течение 10 дней с дальнейшим повторением курса через 6 мес. Наблюдение длилось 24 нед.

Для оценки эффективности проводимой терапии у пациента на старте и в конце исследования оценивали невропатическую симптоматику и неврологический дефицит по шкалам TSS и NIS-LL. Также проводили лабораторно-инструментальные обследования с оценкой состояния антиоксидантной системы с помощью определения уровня антиоксидантных ферментов (СОД и ГПО), функции эндотелия с помощи вазографии и состояние периферической нервной системы с помощью ЭНМГ моторных и сенсорных нервов нижних конечностей.

Пациент после проведенной терапии не предъявляет жалоб. Наблюдается положительная динамика невропатической симптоматики и неврологического дефицита по шкалам TSS и NIS-LL (табл. 1) и снижение массы тела до 98 кг.

Таблица 1. Динамика TSS и NIS-LL

Анализ углеводного обмена на фоне проведенной терапии показал стойкую положительную динамику со снижением уровня глюкозы натощак до 6,5 ммоль/л (-18,75% исходного) и НЬА 6,5% (-20,63 исходного).

В конце терапии по данным ЭНМГ отмечается нормализация нейромышечной проводимости по сенсорным и моторным нервам (табл. 2, рис. 5) и улучшение функции эндотелия по данным вазографии (табл. 3).

Рис. 5. Динамика показателей электронейромиографии

СРВ - скорость распространения возбуждения; РЛ - резидуальная латентность; М-ответ - моторный ответ; S-ответ - сенсорный ответ.

Таблица 2. Динамика показателей электронейромиографии

Примечание. СРВ - скорость распространения возбуждения; РЛ - резидуальная латентность; М-ответ - моторный ответ, S-ответ - сенсорный ответ.

Таблица 3. Динамика показателей вазографии

Примечание. ФЭ - функция эндотелия; СРПВ - скорость распространения пульсовой волны.

Следует отметить значительное увеличение уровня антиоксидантных ферментов (табл. 4, рис. 6), что говорит об увеличении запасов антиоксидантной системы и снижении активности оксидативного стресса.

Таблица 4. Динамика клинико-лабораторных показателей

Рис. 6. Динамика уровня антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО)

Диагноз в конце исследования: СД 2-го типа, целевой уровень HbA1c <6,5%. Экзогенно-конституциональное ожирение I степени (ИМТ - 33,12 кг/м2).

Заключение

Нормализация углеводного обмена и курсовая терапия Берлитионом привели к значительному улучшению функции эндотелия и нормализации электрофизиологических показателей обследуемых нервов.

Кроме того, у пациента наблюдается достоверное повышение уровня ферментов антиоксидантной системы - СОД и ГПО как наиболее важных факторов, защищающих нервную и сосудистую систему от повреждающих действий АФК в процессе развития и прогрессирования ДН. Уровни антиоксидантных ферментов также положительно коррелируют с электрофизиологическими показателями периферических нервов и функцией эндотелия.

Результаты нашего исследования еще раз демонстрируют эффективность и безопасность применения АЛК, в частности Берлитиона, при лечении ДН.

Литература

1. Аметов А. С., Камынина Л. Л., Рождественская О. А., Пашкова Е.Ю. Положительные метаболические и антиоксидантные свойства тестостерон-заместительной терапии при сочетании сахарного диабета типа 2 и гипогонадизма // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 83-93.

2. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P 1615-1625.

3. Rosa A.P., Jacques C.E., de Souza L.O. et al. Neonatal hyperglycemia induces oxidative stress in the rat brain: the role of pentose phosphate pathway enzymes and NADPH oxidase // Mol. Cell. Biochem. 2015. Vol. 403, N 1-2. P 159-167.

4. Giacco F., Brownlee M., Schmidt A.M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ. Res. 2010. Vol. 107. P 1058-1070.

5. Tesfaye S., Boulton A.J., Dickenson A.H. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P 2456-2465.

6. Jelicic Kadic A., Boric M., Vidak M., Ferhatovic L., Puljak L. Changes in epidermal thickness and cutaneous innervation during maturation in long-term diabetes // J. Tissue Viability. 2014. Vol. 23. P 7-12.

7. Аметов А.С., Косян А.А. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полиневропатии и эндотелиальной дисфункции // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 32-39.

8. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. P. 561-568.

9. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. Москва: Медицина, 1990. 528 с.

10. Молчанова О.В., Кочкаров В.И., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Гудырев О.С. Фармакологические эффекты альфа-ли-поевой (тиоктовой) кислоты // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012. № 22-3 (141). С. 24-29.

11. Ametov A.S., Barinov A., Dyck PJ. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care. 2003. Vol. 26, N 3. P. 770-776.

12. Ziegler D., Nowak H., Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alphalipoic acid: a meta-analysis // Diabet. Med. 2004. Vol. 21, N 2. P 114-121.