Современные тенденции в терапии врожденного гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков: анализ серии клинических случаев

Резюме

В статье проанализирована серия клинических случаев врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, изолированного и в составе гипопитуитаризма у мальчиков. Проведена оценка своевременности диагностики заболевания и инициации терапии. Также оценена эффективность применения комбинированной заместительной гормональной терапии рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином человека.

Ключевые слова:врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, гипопитуитаризм, задержка полового развития, рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон, хорионический гонадотропин человека

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Кокорева К.Д., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. Современные тенденции в терапии врожденного гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков: анализ серии клинических случаев // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. C. 80-85. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-80-85

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) - редкое врожденное заболевание (1:4000-10 000), вызванное нарушением секреции или действия гонадотропин-рилизинг-гормона, проявляющееся нарушением полового созревания и бесплодием. К развитию заболевания могут привести мутации более чем 40 различных генов. Возможно развитие как спорадических, так и семейных случаев. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, Х-сцепленному рецессивному типу и по типу олигогенизма. В 50% случаев гипогонадизм может сопровождаться гипоосмией или аносмией, что получило название синдром Кальмана [1]. Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм может быть изолированным или сочетаться с дефицитом других гипофизарных гормонов, что наблюдается, например, при мутации гена PROP-1 [2].

Диагностика и лечение заболевания направлены на своевременную инициацию полового развития, что не только необходимо для формирования вторичных половых признаков, но и оказывает положительное влияние на фертильность, а также помогает избежать психологического дискомфорта.

К обсуждаемым проблемам относятся возраст начала заместительной терапии, а также группы препаратов, применяемых для лечения, и схемы их использования.

Предполагается, что ранняя диагностика и, следовательно, терапия заболевания оказывают положительный эффект на результат лечения - главным образом улучшают фертильность. Однако диагностика врожденного гипогонадотропного гипогонадизма в допубертатном возрасте затруднена, период мини-пубертата расширяет возможности ранней диагностики заболевания.

Помимо времени начала заместительной терапии, продолжается анализ и обсуждение схем лечения. Для лечения могут быть использованы препараты тестостерона, гонадотропин-рилизинг-гормона, рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

Основной вопрос касается, с одной стороны, безопасности использования препаратов тестостерона для инициации полового развития в отношении фертильности, с другой -эффективности рФСГ и ХГЧ для повышения фертильности [3, 4]. Учитывая низкую частоту заболевания, позднюю диагностику и старт терапии, а также необходимость отсроченного во времени анализа результатов лечения, на сегодняшний день накоплен недостаточный опыт терапии заболевания, особенно в педиатрической практике.

Представлен анализ трех клинических случаев лечения врожденного гипогонадотропного гипогонадизма рФСГ и ХГЧ, проведен анализ времени установления диагноза, возраста начала заместительной терапии и эффективности применения комбинированной заместительной гормональной терапии в подростковом возрасте.

Клинический случай 1

Пациент К., 16 лет, впервые обратился с жалобами на отсутствие полового развития. По данным комплексного обследования диагностирован врожденный гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией и начато лечение: курс терапии препаратами тестостерона (100 мг 1 раз в 30 дней № 3 внутримышечно), далее препараты рФСГ 75 МЕ 1 раз в неделю и ХГЧ 1000-3000 МЕ/нед.

Через 24 мес от начала заместительной гормональной терапии в возрасте 18 лет проведены анализ антропометрических показателей, стадии полового развития, гормональных показателей, оценка костного возраста и объема гонад. Динамика роста: до начала терапии рост 174 см (0,25 SD, опережение целевого роста 1,01 SD), через 24 мес рост 188 см (2 SD, опережение целевого роста 1,43 SD). Отмечено прогрессирование костного возраста с 14 лет до начала лечения до 15,5 года, однако сохранялось значимое отставание костного созревания (-2,1 SD vs >-2 SD). Установлено прогрессирование вторичных половых признаков со стадии 1 по Таннеру до стадии 5: средний объем гонад увеличился в 9 раз - с 1,07 см3 (<2 перц) до 9,14 см3 (15 перц) (рис. 1). Уровень тестостерона увеличился с 1,05 до 16,05 нмоль/л (рис. 2), содержание ингибина B выросло в 3 раза - с 50,2 до 153,1 пг/мл (рис. 3), уровень антимюллерова гормона (АМГ) снизился с 56,04 до 10,56 нг/мл [5]. Все данные сведены в табл. 1.

Рис. 1. Динамика тестостерона на фоне терапии фолликулостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином человека

Рис. 2. Динамика объема гонад на фоне терапии фолликулостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином человека

Таблица 1. Результаты применения рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина человека у пациента 1

Клинический случай 2

Пациент А. с установленным диагнозом "пангипопитуитаризм": в 11,9 года диагностирован вторичный гипотиреоз, в 12,3 года - соматотропная недостаточность и вторичный гипокортицизм, гипогонадизм подтвержден в 16,3 года, через 4 года от момента первого выявления дефицита гормонов гипофиза. Пациент получал препараты тестостерона (100 мг 1 раз в 30 дней № 3), далее рФСГ (75 МЕ 1 раз в неделю) и ХГЧ (1500 МЕ 1 раз в неделю).

Перед началом заместительной гормональной терапии гипогонадизма рост пациента составлял 172,5 см (-0,24 SD, отставание от целевого роста 0,9 SD). Через 21 мес терапии в возрасте 17,9 года рост составлял 184,5 см (1,48 SD, опережение целевого роста 0,83 SD). При этом значимых изменений костного возраста за 21 мес лечения не выявлено. Отмечалось увеличение среднего объема гонад с 3,6 см3 (<2-го перцентиля) до 7 см3 (3-й перцентиль) (см. рис. 1), уровня тестостерона с 0,94 до 20,3 нмоль/мл (см. рис. 2), ингибина B с 114,5 до 131,8 пг/мл (см. рис. 3), содержание АМГ снизилось с 30,04 до 6,01 нг/мл (табл. 2).

Таблица 2. Результаты применения рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина человека у пациента 2

Клинический случай 3

Пациент П. в возрасте 16,5 года с установленным диагнозом "пангипопитуитаризм" обратился для оценки адекватности проводимой заместительной терапии.

Рост отца 178 см (0,5 SD, 63-й перцентиль), рост матери 164 см (0,33 SD, 63-й перцентиль), в анамнезе поздний старт полового развития у матери - mensis с 15 лет. Целевой рост 178 см (0,42 SD, 66-й перцентиль).

Анамнез заболевания: впервые осмотрен эндокринологом в возрасте 1 года в связи с отставанием в росте от сверстников: рост 69 см, SDS роста - 2,71 SD. В 2 года 10 мес диагностирован вторичный гипотиреоз (ТТГ 0,4 мМЕ/мл, Т4 свободный 4,07 пмоль/л), инициирована заместительная терапия левотироксином натрия. В 3 года 5 мес по результатам пробы с клофелиномдиагностирована соматотропная недостаточность (максимальный уровень соматотропного гормона 0,53 нг/мл), инициирована терапия рекомбинантным гормоном роста. С целью верификации надпочечниковой недостаточности в 8 лет проведена проба с инсулином: максимальный уровень кортизола на фоне гипогликемии составил 246 нмоль/л, диагностирована вторичная надпочечниковая недостаточность, рекомендована терапия гидрокортизоном при интеркуррентных заболеваниях.

По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением: МР-кар-тина очага гиперплазии в боковых отделах передней доли, синдром формирующегося пустого турецкого седла. Принимая во внимание комбинацию множественного дефицита гормонов гипофиза и наличие образования в области гипофиза, заподозрена мутация гена PROP1, что подтверждено молекулярно-генетическим исследованием (гомозиготная мутация c.150delA p.D 53fsXl64).

При обследовании в 15 лет 4 мес половое развитие по Таннеру оценивалось как P1G1: у мальчика имели место допубертатный объем гонад (0,5 и 0,6 см3, средний объем - 0,55 см3) и псевдоретенция гонады справа, кавернозные тела 3,5 см. Костный возраст соответствовал 14 годам, низкие базальные уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) (0,24 МЕ/л), ФСГ (0,24 МЕ/л), тестостерона (<0,087 нмоль/л), ингибина В (22,3 пг/мл), уровень АМГ не соответствовали стадии полового развития и возрасту пациента - 22,17 нг/мл.

Для подтверждения гипогонадизма проведены пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (трипторелин, 100 мкг): максимальный выброс ЛГ составил 0,48 МЕ/л. По результатам однодневной пробы с хорионическим гонадотропином (2000 МЕ/м2) максимальный уровень тестостерона 0,79 нмоль/л. На основании полученных данных диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм.

Инициирована терапия ХГЧ в дозе 1500 МЕ/нед в течение 3 мес. После 3-месячного курса ХГЧ правое яичко опустилось в мошонку, параллельно наблюдалось увеличение объема гонад (0,8 и 1 см3) и прогрессирование полового развития (половая формула по Таннеру P2G2-3). Доза ХГЧ снижена до 1000 МЕ/нед, схема лечения дополнена рФСГ в дозе 75 МЕ/нед.

Эффективность лечения оценивали через 6 мес после начала заместительной комбинированной терапии рФСГ и ХГЧ. При осмотре в 16,5 года рост 174,5 см (0,15 SD, SDS отставания от целевого роста - 0,27 SD), половая формула по Таннеру P4G4, кавернозные тела 8,5 см, объем яичек - 5 и 4 см3 (средний объем гонад - 4,5 см3) (см. рис. 1). Базальный уровень тестостерона составил 18 нмоль/л (см. рис. 2), эстрадиола - 17 пг/мл. Отмечено снижение уровня АМГ с 22,17 до 17,58 нг/мл. Также на фоне лечения отмечалось увеличение концентрации уровня ингибина B (см. рис. 3) в сыворотке крови с 22,3 до 152 пг/мл (табл. 3).

Рис. 3. Динамика ингибина B на фоне терапии фолликулостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином человека

Таблица 3. Результаты применения рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина человека у пациента 3

Обсуждение

Диагностика и лечение врожденного гипогонадотропного гипогонадизма остается обсуждаемой проблемой в эндокринологии. Основные цели терапии заключаются в формировании вторичных половых признаков, конечного роста, костной массы, психосексуальной зрелости и достижения фертильности.

До сих пор не определен возраст начала заместительной терапии. Сегодня в большинстве случаев начало заместительной терапии приходится на подростковый возраст и старше. Это определяется тем, что диагностику заболевания проводят преимущественно в возрасте старше 14 лет. Диагностика врожденного гипогонадотропного гипогонадизма возможна в период мини-пубертата, при наличии двустороннего крипторхизма, изолированного или в комбинации с микропенисом, а также в случае выявления дефицита других гормонов гипофиза. Диагностика в нейтральном периоде затруднена, так как система гипоталамус-гипофиз-гонады неактивна.

По результатам анализа европейской базы данных (n=1010) средний возраст начала терапии составил 19±5 лет [6], что согласуется с результатами анализа финской базы данных, по результатам которого медиана этого показателя составила 18,3 (11-34) года [7]. Однако накапливаются данные о том, что заместительная терапия в раннем возрасте (мини-пубертат, ранний подростковый возраст) оказывает положительный эффект, главным образом улучшая прогноз фертильности.

Второй обсуждаемый вопрос - проблема выбора препарата, обеспечивающего максимальную эффективность и безопасность лечения. В список препаратов включены гонадотропин-рилизинг-гормон, ХГЧ, рФСГ, тестостерон. Применение тестостерона приводит к быстрому формированию вторичных половых признаков, но, возможно, негативно сказывается на фертильности при использовании в качестве стартового препарата. Напротив, применение ХГЧ и главным образом рФСГ оказывает положительное влияние на фертильность, но требует большего количества инъекций и имеет высокую стоимость.

Представлены клинические наблюдения терапии 3 пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом комбинацией ХГЧ и рФСГ в подростковом возрасте. При этом у одного пациента имел место изолированный гипогонадизм, у 2 пациентов - множественный дефицит гормонов гипофиза.

Во всех клинических наблюдениях отмечено позднее начало терапии независимо от того, был гипогонадизм изолированным или входил в состав множественного дефицита гормонов гипофиза.

К причинам несвоевременного начала лечения при изолированном гипогонадизме можно отнести позднее обращение за медицинской помощью, что было связано с отсутствием больших симптомов гипогонадизма: двустороннего крипторхизма в комбинации с микропенисом или без него. Также можно предполагать, что у пациента имеет место неполная или реверсивная форма гипогонадизма.

Поздняя диагностика и несвоевременная терапия в двух клинических наблюдениях множественного дефицита гормонов гипофиза связаны с тем, что другие дефициты гормонов гипофиза были выявлены после завершения периода мини-пубертата, а также отсутствовали большие симптомы гипогонадизма.

Период наблюдения за пациентами составил 19,3±5,6 мес. Комбинированная заместительная гормональная терапия у всех пациентов была адекватна и эффективна.

Использование ХГЧ позволило заместить андрогенную функцию яичек. Так, у всех пациентов отмечено прогрессирование вторичных половых признаков до 5-й стадии по шкале Таннера, повышение содержания тестостерона в плазме крови до уровня, соответствующего уровню взрослого мужчины, снижение уровня АМГ. В то же время совместное использование ХГЧ и рФСГ, вероятно, положительно повлияло на фертильность, что подтверждается увеличением объема гонад и повышением содержания ингибина B до пубертатных значений (нижняя норма ингибина B у молодых мужчин - 125 нг/мл [8]).

Таким образом, применение комбинированной заместительной гормональной терапии препаратами рФСГ и ХГЧ позволяет сформировать мужской фенотип и улучшить прогноз фертильности.

Литература

1. Boehm U. et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P 547-564; published online 21 July 2015.

2. Mody S., Brown M.R., Parks J.S. The spectrum of hypopituitarism caused by PROP1 mutations // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 16, N 3. P 421-431.

3. Sabanegh E. et al. Testosterone replacement in the infertile man // Transl. Androl. Urol. 2016. Vol. 5, N 6. P 859-865.

4. Shoskes J.J., Wilson M.K., Spinner M.L. Pharmacology of testosterone replacement therapy preperations // Transl. Androl. Urol. 2016. Vol. 5, N 6. P 834-843.

5. Латышев О.Ю., Бржезинская Л.Б., Окминян ГФ., Киселева Е.В., Кокорева К.Д., Самсонова Л.Н. и др. Новые технологии в лечении гипогонадотропного гипогонадизма в педиатрической практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 67-71.

6. Dwyer A.A., Tiemensma J., Quinton R., Pitteloud N., Morin D. Adherence to treatment in men with hypogonadotropic hypogonadism // Clin. Endocrinol. 2017. Vol. 86. P. 377-383.

7 Varimo T., Hero M., Laitinen E.M., Sintonen H, Ravio T. Health-related quality of life in male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism // Clin. Endocrinol. 2015. Vol. 83. P 141-143.

8. Kelsey T.W., Miles A., Mitchell R.T., Anderson R.A., Wallace W.H. A normative model of serum inhibin B in young males // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 4. Article ID e0153843.