Современные аспекты применения препаратов сульфонилмочевины в управлении сахарным диабетом типа 2

Резюме

В статье рассматривается многофакторная стратегия управления сахарным диабетом типа 2 (СД 2), роль и место препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) в современных алгоритмах и национальных рекомендациях по гипогликемической терапии заболевания. Крупные мета-анализы последних лет подтверждают значимость ПСМ на различных этапах интенсификации лечения СД 2. Установлена высокая эффективность и безопасность применения ПСМ в комбинации с метформином, тройной комбинации с метформином и ингибиторами ДПП-4, инсулинотерапией и, индивидуально, может обеспечивать дополнительные преимущества сахароснижающей терапии.

Ключевые слова:сахарный диабет, препараты сульфонилмочевины, метформин, ингибиторы ДПП-4, инсулинотерапия, сахароснижающая терапия

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 1. С. 75-84.

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) - тяжелое хроническое прогрессирующее заболевание, имеющее огромную медико-социальную значимость, распространенность которого неуклонно растет в геометрической прогрессии. Управление этим заболеванием требует непрерывного междисциплинарного многофакторного подхода, который подразумевает коррекцию не только уровня глюкозы крови с целью предотвращения острых и хронических последствий.

Учитывая многочисленность сердечно-сосудистых факторов риска, имеющихся при СД, и их взаимодействия, важно помнить, что интенсивные вмешательства, направленные на контроль всех сердечнососудистых факторов риска, позволяют добиться наилучших результатов в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, а также более чем в 2 раза уменьшить сердечно-сосудистые осложнения.

В связи с этим не менее важны мониторинг и модификация сердечно-сосудистых факторов риска, проведение непрерывного обучения пациентов с диабетом, постоянный самоконтроль заболевания, своевременное лечение осложнений и других сопутствующих заболеваний. Множество научных клинических данных подтверждает эффективность совокупности этих мер в улучшении отдаленных исходов заболевания, именно комплексный подход к заболеванию может позволить клинически значимо снизить риски микро- и макрососудистых осложнений, смертность у больных СД 2.

Следует подчеркнуть, что стандарты многофакторного подхода к управлению СД 2 по-прежнему ставят задачу достижения целевых значений многих параметров, таких как НВА1с, АД, ХС ЛПНП в плане первичной профилактики сосудистых осложнений и развития патологии на уровне органов-мишеней. Констатируется необходимость интенсивной, чаще всего комбинированной медикаментозной терапии артериальной гипертонии, дислипидемий и углеводных нарушений.

Вновь возрастает интерес к здоровому образу жизни и его роли в управлении метаболическими нарушениями и массой тела, которые особенно актуальны при СД 2. Понимая сложности выполнения рекомендаций по образу жизни и важность быстрого достижения качественного гликемического контроля как наиболее эффективного метода профилактики микро- и макрососудистых осложнений, подчеркивается важность ранней гипогликемизирующей терапии, уже в дебюте СД. В то же время все международные экспертные организации отказались от необходимости назначения аспирина больным СД 2 при отсутствии клинически подтвержденного атеросклероза.

Особый интерес сегодняшнего дня, несомненно, представляет стратегия гипогликемизирующей терапии СД как в дебюте заболевания, так и на его отдаленных сроках, которая претерпевает достаточно стремительные и серьезные изменения. С одной стороны, гетерогенность клинической картины и этиопатогенетической природы СД 2 предопределяет невозможность получения высокоэффективных результатов на фоне выбора одного приоритетного класса гипогликемизирующих средств. Большинство пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) не способно воздействовать на все звенья патогенеза СД 2, а значит, для достижения и поддержания целевой компенсации приходится назначать комбинированную терапию, выбирая препараты синергинного действия. Более того, известно, что эффективность монотерапии ПСП сохраняется непродолжительное время и в течение ближайших нескольких лет регистрируется ухудшение гликемического контроля.

В исследовании UKPDS (UKProspective Diabetes Study) было показано, что через 3 года от начала лечения только у 50% больных на фоне монотерапии ПСП сохранялся уровень HbA1c менее 7%. Программа ADOPT, завершившаяся в 2005 г, подтвердила эту закономерность, в то же время продемонстрировав существенные различию между ПСП по длительности поддержания уровней НbА1с <7%. Так, целевые значения НbА1с на фоне глибенкламида сохранялись в течение 33 мес, на фоне метформина - в течение 45 мес, а на фоне росиглитазона - в течение 57 мес. Кроме того, были установлены различия в скорости ускользания гипогликемизирующей эффективности в соответствии с уровнем НbА1с: в группе лечения глибенкламидом эта величина составила 0,24% в год, в группе метформина - 0,14% в год, а на фоне розиглитазона - 0,07% в год. Другой особенностью СД 2 является длительный доклинический бессимптомный период гипергликемии, продолжительность которого в среднем составляет от 3 до 7 лет, что способствует развитию микрососудистых и сердечно-сосудистый осложнений, диагностируемых уже в дебюте. Неудовлетворительный гликемический контроль формирует плохую метаболическую память в течение первых лет болезни, что вновь диктует необходимость применения комбинированного лечения и инсулинотерапии в более ранние сроки. Однако интенсификация противодиабетической терапии может сопровождаться увеличением риска гипогликемических состояний и прибавкой веса. Так, в ходе исследования AСCORD интенсивная стратегия лечения сопровождалась в 3 раза более частыми эпизодами гипогликемий, а в исследовании VADT гипогликемии не только выявлялись в 2 раза чаще, но и ассоциировались с повышением сердечно-сосудистых событий и даже летальности, особенно у пожилых людей после тяжелой гипогликемии. Интенсивное лечение в этих исследованиях сопровождалось также увеличением веса: в среднем на 10 кг у 28% пациентов за время участия в исследовании AСCORD и на 8,2 кг в исследовании VADT. Нарастание веса, как известно, особенно неблагоприятно при СД 2 и связано с ухудшением гликемического контроля, повышением артериального давления, дислипидемией, нарастанием сердечно-сосудистой патологии. Все эти эффекты необходимо учитывать при выборе не только класса ПСП, но и конкретного представителя, понимая, что их свойства могут существенно отличаться.

С другой стороны, в последние годы расширилась линейка гипогликемизирующих противодиабетических препаратов за счет специально разработанного инновационного класса - глиптинов, влияющих на семейство инкретиновых гормонов, обладающих уникальным механизмом действия и клиническими эффектами. Состоялось внедрение инкретиновых препаратов во все международные алгоритмы по управлению СД 2, которые рекомендуют их применять преимущественно в комбинированной терапии, на 2-3 этапах интенсификации лечения. Однако российские стандарты помощи больным СД 2 2011 г. уже предусматривают инкретиновые препараты в качестве монотерапии, начиная с дебюта, и отмечают рациональность их назначения на последующих этапах интенсификации терапии.

Все вышеуказанное модифицирует привычную парадигму лечения СД 2, изменяя ключевые акценты, нацеливая на приоритетное применение таких ПСП, которые были бы высокоэффективны в отношении углеводных нарушений, без риска развития гипогликемических состояний, увеличения веса и негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Таким образом, в основу современной медикаментозной терапии СД 2 положен принцип пациент-ориентированности как в отношении целей, так и в отношении средств.

На смену попыткам унифицировать подход к терапии приходит необходимость индивидуализации лечения с учетом клинических особенностей и потребностей больного. Рациональный выбор противодиабетической терапии становится еще более сложной и комплексной задачей, поскольку он должен учитывать индивидуальные потребностей лечения, результаты долгосрочных наблюдений доказательной медицины как с позиции твердых конечных исходов, так и опираясь на динамику суррогатных параметров-маркеров формирования отдаленных осложнений. На сегодняшний день особое внимание уделяется достижению незамедлительной целевой компенсации СД, предупреждению гипогликемиических реакций и прибавки массы тела, возможности снизить скорость потери секреторной функции β-клеток и улучшению сердечнососудистого прогноза. Патофизиологический подход предполагает коррекцию ключевых дефектов заболевания на уровне островкого аппарата и чувствительности периферических тканей, печени к действию инсулина. С этих позиций меняется роль и место ПСП и инсулинотерапии, предлагаются новые варианты их комбинированного применения в различных когортах больных. Так, препараты класса сульфонилмочевины (ПСМ), широко применяемые у подавляющего большинства больных в течение многих десятилетий, при любой длительности и тяжести СД, занимавших лидирующие позиции в алгоритмах терапии сегодняшнего дня конкурируют с инкретиновыми препаратами. Этот мощный традиционный класс ПСП все чаще не рекомендуют использовать без особой необходимости в дебюте СД 2, подчеркивая мощный гипогликемизирующий эффект, ассоциированный с вариабельностью гликемического профиля и риском гипогликемий, однако подчеркивается большая значимость в рамках комбинированной терапии на любых сроках болезни.

Непременным компонентом управления СД 2 остается метформин, приоритетно рекомендованный для стартовой терапии, и далее на всех этапах интенсификации лечения вплоть до инсулинотерапии. Действительно, метформин обладает высокой противодиабетической эффективностью, положительным влиянием на вес и липидный обмен, сердечно-сосудистые исходы и онкологические процессы, характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью.

Наиболее интересным и дискутируемым остается вопрос выбора комбинированной терапии ПСП и их сочетание с инсулином. Какие медикаментозные средства рационально комбинировать, есть ли глобальные преимущества у глиптинов по сравнению с ПСМ, можно ли добиться долгосрочной эффективности и, особенно, улучшить клинические исходы? Насколько обосновано удорожание лечения и стремительное вымещение проверенных десятилетиями гипогликемизирующих агентов?

Хорошо известно, что класс ПСМ один из наиболее представительных, он насчитывает множество препаратов, которые имеют разное химическое строение, молекулярную форму, а значит, отличаются по своим фармакологическим и фармакокинетическим характеристикам. Однако основной сахароснижающий эффект препаратов СМ осуществляется посредством стимуляции секреции инсулярного аппарата поджелудочной железы. Обсуждаются внепанкреатические эффекты ПСМ, не зависимые от стимуляции секреции инсулина, хотя их молекулярные механизмы пока мало изучены. Инсулиноподобные эффекты и повышение чувствительности к инсулину на фоне ПСМ были продемонстрированы во многих исследованиях, однако некоторые исследования подтвердили, что в основном глимепирид обладает наиболее выраженным инсулиноподобным действием на уровне периферических тканей.

Несмотря на то что ПСМ являются самым старым классом медикаментозных средств, применяемых для лечения СД, интересно, что по-прежнему дискутабельной остается степень их влияния на уровень HbA1c.

В Консенсусном документе Американской диабетической ассоциации (АДА) 2009 г. приводятся данные результатов одного крупного исследования, где потенциал ПСМ по снижению уровня HbA1c оценивался в 1,5%, а в версии 2012 г. - в 1,5-2%. Недавний систематический обзор 6 исследований оценил возможности ПСМ по снижению уровня HbA1c ближе к 1%. Сделана новая попытка оценить влияние ПСМ на уровень HbA1c в монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, анализируя три базы данных: Medline, Embase и Cochrane Library of Registered Controlled Trials.

Был проведен поиск рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 нед, в которых пациенты получали фиксированную дозу ПСМ в виде монотерапии или в комбинации с другим гипогликемическим препаратам, или сравнивали различные дозы ПСМ. Результаты влияния на уровень HbA1c были объединены в метаанализ со случайными уровнями факторов. Различные виды ПСМ изучались при анализе подгрупп. В данный метаанализ были включены 32 исследования, причем в 8 исследованиях ПСМ применялись как монопрепараты, а в 4 они добавлялись к другому ПСП.

В исследованиях, где применялась монотерапия ПСМ, уровень HbA1c был ниже, в среднем на 1,42% (95% доверительный интервал [ДИ] 1,04-1,80), чем при приеме плацебо (см. рис. 1). В исследованиях, которые оценивали ПСМ в сочетании с другими ПСП, уровень HbA1c был ниже, в среднем на 1,62%, (ДИ 1,0-2,24%), чем при применении только исходного лечения. В 17 исследованиях, где пациенты получали ПСМ в комбинации с инсулином, уровень HbA1c был в среднем ниже на 0,46% (ДИ 0,24-0,69%), чем при применении инсулина плюс плацебо. Средняя доза инсулина в группе, получавшей ПСМ, была на 30% ниже, чем в группе сравнения.

В исследованиях, сравнивавших 4 дозировки, не было установлено доказательств того, что высокие дозы ПСМ снижают уровень HbA1c больше, чем низкие их дозы (среднее различие 0,05%, ДИ - 0,17-0,26). Таким образом, A.J. Farmer, R.J. Stevens и A. Tochlin [9] сделали вывод, что применение ПСМ в монотерапии и при добавлении их к другим ПСП может снижать уровень HbA1c в большей степени, чем указано в предыдущих систематических обзорах. Добавление ПСМ к терапии инсулином приводит к более значимому снижению уровней HbA1c, чем при лечении только инсулином. Кроме того, комбинация ПСМ с инсулином позволяет уменьшить суммарную дозу последнего. В данном метаанализе не было получено свидетельств того, что повышение дозы препаратов СМ увеличивает степень снижения уровня HbA1c, что подтверждает указания, приведенные в действующих рекомендациях по лечению ПСМ.

Целью другого рандомизированного интервенционного исследования стало сравнение эффективности и безопасности дополнительного назначения глимепирида или ситаглиптина у пациентов с СД 2, не достигших целевой компенсации заболевания на фоне монотерапии метформином. Продолжительность программы составила 18 нед, она выполнялась в параллельных группах с участием 50 субъектов с СД 2, получавших только метформин. Методом произвольной выборки пациентов с СД рандомизировали в группы, где дополнительно назначали либо ситаглиптин в дозах 50/100 мг, либо глимепирид в дозе 0,5 мг в день. Дозы препаратов корректировали через 4 нед, если к этому времени гликемический контроль не был достигнут. Через 18 нед в обеих группах (ситаглиптина и глимепирида) наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение уровней HbA1с на -0,636 и -1,172% соответственно. К тому же в обеих группах наблюдалось достоверное (р<0,001) снижение уровней глюкозы натощак на -15,49 и -29,84 мг соответственно, а также постпрандиальных уровней на -34,28 и -44,83 мг соответственно. За указанный период частота эпизодов гипогликемии составила 4% в группе ситаглиптина и 8% в группе глимепирида. При этом целевые уровни HbA1с в группе ситаглиптина достигли 12% пациентов, а в группе глимепирида 36% пациентов. Кроме того, на фоне различной комбинированной терапии отмечалась различная динамика веса. Так, в группе ситаглиптина наблюдалось снижение веса тела на 0,102 кг, в то время как в группе глимепирида наблюдалось увеличение веса тела на 0,493 кг. Таким образом, S. Srivastava, G.N. Saxena, P. Keshwani, R. Gupta [5] сделали вывод, что в обеих группах интенсификации лечения (добавление ситаглиптина и глимепирида к метформину) приводило к достоверному улучшению гликемического контроля на фоне хорошей переносимости. Однако достижение целевых значений НВА1 в 3 раза чаще регистрировалось в группе пациентов СД 2, получавших глимепирид.

На фоне глимепирида отмечались почти в 2 раза более низкие уровни гликемии натощак и достоверно ниже постпрандиальные уровни. В то же время в группе больных, получавших ситаглиптин, наблюдался меньший риск развития гипогликемии, чем при применении глимепирида и небольшое снижение веса.

Следует подчеркнуть, что многие исследовательские работы продемонстрировали отсутствие влияния терапии глимепиридом на вес. Так, например, в метаанализе 4 клинических исследований III фазы, включившем 1444 пациентов с СД 2, получавших глимепирид в течение 1 года, С. Bugos, М. Austin и соавт. [14] показали отсутствие влияния на массу тела, в то время как у пациентов, получавших терапию глибенкламидом (n=1002) или глипизидом (n=207) в течение этого периода отмечено статистически значимое увеличение веса в среднем на 0,2 кг (р=0,05). Еще одно крупное популяционное исследование, проведенное G.H. Scholz и соавт. [15] в Германии, в когорте пациентов с СД 2 (n>22 000), получающих терапию глимепиридом, показало, что последняя у большинства пациентов приводит к снижению веса, тем большему, чем больше исходный ИМТ.

Важную роль в улучшении гликемического контроля и снижении количества гипогликемических эпизодов отводят программам обучения больных СД, позволяющих вовлекать пациента в управление своим заболеванием.

Лучшее понимание природы своего заболевания и терапевтических возможностей, необходимости самоконтроля и его непосредственная реализация позволяют радикально улучшать краткосрочные и отдаленные результаты, качество жизни и добиваться важнейших целей лечения. Обученные больные становятся более самостоятельными, при необходимости увереннее принимают решения об изменении доз гипогликемизирующих средств, избегают нежелательных явлений. Так, комитет Японской ассоциации обучения и ухода при СД рекомендует для предотвращения развития неожиданных эпизодов гипогликемии при комбинированном лечении ситаглиптином и глимепиридом пациентов, получавших высокие дозы глимепирида, снижать дозу глимепирида, как минимум, до уровня 2 мг в день. На основании имеющегося клинического опыта можно предположить, что доза глимепирида может быть снижена до 1 мг в день без снижения эффективности при условии добавления ситаглиптина в дозе 50 мг в день. Для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения низкими дозами глимепирида и ситаглиптина у пациентов с плохо контролируемым СД 2, в нескольких госпиталях и клиниках префектуры Нагано в Японии H. Ishii, M. Takei и S. Nisio [6] исследовали 34 пациента, получавших высокие дозы глимепирида, которую снизили до 1 мг в день и добавили 50 мг ситаглиптина в день. Средний возраст пациентов составлял 68,2 года, а индекс массы тела (ИМТ) - 25,8 кг/м2, средняя суточная доза глимепирида равнялась 3,9 мг. Все пациенты были разделены на три группы. 1-й группе пациентов с самого начала назначали низкую дозу глимепирида (доза была снижена с 2 мг до 1 мг), 2-я группа получала умеренную дозу (доза глимепирида была снижена с 3 или 4 мг до 1 мг), а 3-я группа состояла из пациентов, получавших высокую дозу глимепирида (доза глимепирида была снижена с 6 мг до 1 мг). Прием других пероральных гипогликемических препаратов, кроме препаратов СМ был продолжен. Далее в течение 6 мес ежемесячно измеряли уровень HbA1c, случайный уровень глюкозы крови 1,5-AG, массу тела и регистрировали все субъективные симптомы. В результате проведенного исследования было установлено, что уровень HbA1c эффективно снижался в период проведения комбинированного лечения: перед началом исследования - 8,3±0,6%, через 4 нед - 7,7±0,5, через 12 нед - 7,0±0,5, через 24 нед - 7,0±0,5%. Средняя скорость снижения уровня HbA1c составила 1,3% в группе, получавшей низкую дозу глимепирида, 1,5% в группе, получавшей умеренную дозу глимепирида, и 1,2% в группе, получавшей высокую дозу. Для случайного уровня глюкозы, 1,5-AG, ИМТ не было выявлено статистически достоверных изменений. Комбинированное лечение хорошо переносилось, только у 2 пациентов отмечались легкие преходящие абдоминальные симптомы.

За период проведения исследования не было отмечено эпизодов гипогликемии. За несколькими (n=8) пациентами наблюдение было продолжено в течение года, при этом ухудшения уровня HbA1c не наблюдалось (см. рис. 3).

Таким образом, выдвинутая гипотеза об эффективности низких доз глимепирида в комбинированном лечении с применением ингибиторов ДПП-4 подтвердилась. Комбинированное лечение глимепиридом и ситаглиптином обеспечивает достаточный гипогликемический эффект при снижении дозы глимепирида до 1 мг в день от любой ранее принимаемой дозы, что положено в основу практических рекомендаций. Этот эффект сохраняется в течение, как минимум, 1 года.

Как известно, одним из важных требований к современной гипогликемизирующей терапии является необходимость минимизации гипогликемических реакций, которые могут быть тесно связаны с развитием макро- и микроангиопатий при СД. Все препараты СМ существенно разнятся по своей способности вызывать гипогликемические реакции различной степени тяжести. Кроме того, установлено, что гипогликемии чаще развиваются при нарушении рекомендаций по питанию и дополнительной физической активности, снижении функции почек, приеме алкоголя, на фоне интенсивной гипогликемизирующей терапии. Более того, гипогликемические реакции могут учащаться на этапе подбора дозы ПСМ. Так, D.G. Dills, Schneider в ходе проспективного двойного слепого рандомизированного исследования показали, что частота гипогликемий зависит от вида ПСМ и реже отмечается на фоне глимепирида по сравнению с глибенкламидом 1,7 vs 5,0% (р=0,014). Их исследование продолжалось 1 год и включало 577 пациентов с СД 2, причем 289 из них получали глимепирид, а 288 находились на терапии глибенкламидом. В другом 4-летнем популяционном проспективном исследовании были получены схожие данные. У пациентов с СД 2 терапия глимепиридом реже приводила к развитию тяжелых гипогликемий, чем терапия глибенкламидом - 0,86 vs 5,6 эпизода на 1000 пациентов в год, несмотря на то что глимепирид назначался пациентам чаще (n=1768), чем глибенкламид (n=1721). За период наблюдения А.

Holstein, А. Plaschke и Е.Н. Egberts [12] зафиксировали тяжелые гипогликемии лишь у 6 пациентов, получавших глимепирид, в то время как среди получавших глибенкламид их зарегистрировали у 38 пациентов. Более того, в 24-недельном открытом параллельном многоцентровом международном исследовании, включавшем 371 пациента с СД 2, ранее не компенсированных на терапии ПСМ и метформином и не получавших инсулин, было показано, что комбинированная терапия глимепиридом в сочетании с метформином и инсулином гларгин сопровождается меньшей частотой развития гипогликемий, чем терапия комбинированным инсулином 70/30: всех типов гипогликемий 4,07 vs 9,87 (р<0,0001), симптоматических - 2,62 vs 5,73 (р=0,0009) и ночных 0,51 vs 1,04 (р=0,0449).

Однако еще больше доказательств накоплено в отношении роли гликемических флюктуаций, так называемой вариабельности уровней глюкозы крови, которая представляется более значимым фактором, способствующим развитию окислительного стресса и отдаленных осложнений СД, даже по сравнению со стойкой хронической гипергликемией. В частности, применение препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 сопряжено с низким риском развития гипогликемии, основного побочного эффекта ПСМ и лучшими показателями вариабельности глюкозы крови. В этом вопросе определенный интерес представляет небольшое открытое рандомизированное перекрестное исследование, включавшее 24 пациента с СД 2 (возраст - 56,6±5,76 лет, исходный уровень HbA1c - 7,55±0,50%), целью которого была оценка различий в выраженности флюктуаций уровней глюкозы на фоне терапии вилдаглиптином и глимепиридом при непрерывном мониторинге уровня глюкозы (CGM). Каждому пациенту назначали два 5-дневных перекрестных цикла лечения вилдаглиптином в дозе 50 мг 2 раз в день или глимепиридом 2 мг 1 р/день с ~14-дневным периодом отмывки. С помощью CGM-устройства, исходно и в течение 5-го дня лечения определяли концентрацию глюкозы в крови, а также показатели флюктуации уровней гликемии (по стандартному отклонению скорости изменения гликемии, межквартильный диапазон (IQR), скорость изменения медианны под кривой (RCMC), средняя амплитуда экскурсии уровня глюкозы (MAGE)). Кроме того, изучались соотношения между коэффициентом скорости экскреции с мочой 8-изопростагландина F2α и уровнем креатинина и MAGE. На основании данных CGM и определения уровней глюкозы в плазме крови Y.-L. He, G. Foteinos, S. Neelakantham и Mattapalli [7] установили, что и вилдаглиптин, и глимепирид снижали уровни глюкозы после еды, в среднем на 15%, что совпадет с данными предыдущих исследованиях, в отношении обоих препаратов. Однако при сравнении влияния вилдаглиптина и глимепирида на гликемические флюктуации и концентрации глюкозы в крови вилдаглиптин показал меньшую RCMC (р=0,0082), на 19% меньшую MAGE (р=0,1076) и на 23% меньший IQR (р=0,0462), чем глимепирид. Следует отметить, что прием вилдаглиптина приводил к статистически достоверному снижению RCMC и IQR, однако снижение MAGE не достигало уровня статистической достоверности. Другими словами, средняя амплитуда экскурсий уровней глюкозы крови (MAGE) достоверно не различалась при применении вилдаглиптина и глимепирида. Не было выявлено явных связей между отношением 8-изопростагландина F2α и креатинином и MAGE. Вилдаглиптин, как и глимепирид, были, в целом, безопасны и хорошо переносились. Только у 1 пациента, получавшего глимепирид, был отмечен симптоматический эпизод гипогликемии, потребовавший лечения.

Однако исследователи заключили, что терапия вилдаглиптином пациентов с СД 2 ассоциировалась с достоверно меньшими флюктуациями уровней гликемии, по сравнению с получавшими глимепирид, что, возможно, может обеспечивать лучшие долговременные эффекты, предупреждающие развитие макро- и микроангиопатий у пациентов с СД 2.

Несмотря на то что комбинация метформина и ПСМ широко применяется для лечения СД 2, многие пациенты, получающие такую двойную комбинацию, не достигают целевого контроля гликемии. Добавление третьего перорального препарата, например ингибитора ДПП-4, может быть методом выбора перед переходом к инсулинотерапии. Эффективность и безопасность такой тройной комбинации оценивали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом, 24-недельном исследовании, в которое были вовлечены 318 пациентов с СД 2 (n=158 получали VILDA и n=160 получали плацебо) с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c 7,5 и 11%).

Средний возраст группы, принимавшей участие в исследовании составлял 55,1 года, средняя длительность СД составила 7,3 лет, средний ИМТ был 28,0 кг/м2, средний уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) - 9,4 ммоль/л и средний уровень HbA1c - 8,8%. Вилдаглиптин назначали в дозе 50 мг 2 раза в день в качестве дополнения к лечению постоянной дозой метформина (1500 мг) плюс глимепирид (4 мг). Первичной конечной точкой было изменение уровня HbA1c относительно исходных значений по сравнению с приемом плацебо. Через 24 нед тройной терапии наблюдалось клинически значимое и статистически достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с результатами, достигнутыми в группе плацебо (см. таблица 1).

Примерно 30% пациентов, получавших дополнительно вилдаглиптин, достигли целевого уровня HbA1c <7%, и только 6% в группе плацебо (р<0,001). Различие в степени снижения ГПН между вилдаглиптином и плацебо, составившее 1,13 ммоль/л (исходный уровень ГПН - 9,34 ммоль/л и 9,52 ммоль/л соответственно), также было клинически значимо и статистически достоверно (р<0,001). Указанная тройная комбинация хорошо переносилась, не отмечалось существенной прибавки в весе и, в целом, профиль безопасности был близким к профилю безопасности двойной комбинации в группе плацебо. Частота эпизодов гипогликемии была низкой, но слегка выше в группе вилдаглиптин, чем в группе плацебо (5,1 и 1,9%). Таким образом, результаты, полученные в рамках данной работы V. Lukashevich, M. Wang и S. del Prato [8], совпадают с предшествующими исследованиями и еще раз подтверждают высокую эффективность и безопасность указанного лечения. Комбинация трех препаратов - метформина, глимепирида и вилдаглиптина - у пациентов, некомпенсированных на двойной терапии метформином и глимепиридом, позволяет достигать целевых значений НbА1с еще у 30%, без увеличения эпизодов гипогликемии и нарастания веса.

Так, ряд последних работ изучали гипогликемизирующий потенциал ряда ПСМ с позиции сегодняшних требований на различных этапах интенсификации лечения. В рамках рандомизированого исследования возможности улучшения гликемического контроля у пациентов с СД 2 длительностью более 10 лет путем добавления глимепирида к текущему лечению метформином и инсулином. В анализ полученных результатов вошли 43 пациента, медиана возраста которых составила 66 лет (46-74), ИМТ 30 кг/м2 (25-37), а средний уровень гликированного гемоглобина HbA1c - 7,1±0,7%. Исходный уровень глюкозы натощак составлял 8,9±2,7 ммоль/л, уровень C-пептида натощак - 0,69 (0,09-2,10) нмоль/л, а стимулированный после завтрака до 1,50 (0,30-2,70) нмоль/л. Программа исследования предусматривала период отмывки в течение 6 недель, сохранение в схеме лечения метформина и инсулина и присоединение глимепирида в дозе 4 мг 1 раз в день или плацебо. Разрешалось применение всех режимов лечения инсулином, которые в последующем сохранялось без изменения в течение исследования, однако доза инсулина уменьшалась, возникали эпизоды уровней глюкозы в плазме натощак ниже 5,0 ммоль/л или у пациентов наблюдались симптомы гипогликемии. Каждый период лечения составлял 3 мес, в конце каждого из них проводилось непрерывное мониторирование глюкозы (СНМГ) в течение 72 ч определяли уровни HbA1c, C-пептид натощак и стимулированного после стандартного завтрака.

Анализировали данные, полученные при СНМГ в ночное время (с полночи до 6 часов утра), определяя гипогликемии как два последовательных измерения с уровнем глюкозы <3,1 ммоль/л, дополнительно оценивая длительность этих эпизодов. Общая доза инсулина составляла 0,50 (от 0,08 до 2,68) ЕД/кг. Главным показателем результата A. Nyba..ck-Nakell, P.-E. Lins [10] считали динамику уровня HbA1c и достижение целевых значений. Было установлено, что за период приема плацебо изменений уровня HbA1c не наблюдалось, в то время как при приеме глимепирида происходило его снижение до 6,4% (р<0,001). У 23 пациентов потребовалось уменьшение дозы инсулина на 29% по медиане (от 2,1 до 100%). У 67% пациентов (20) после присоединения к лечению глимепирида было зафиксировано, как снижение уровня HbA1c 0,5%, так и снижение дозы инсулина 20%. За время исследования после присоединения глимепирида тяжелых гипогликемических явлений не наблюдалось, хотя у 67% (22) пациентов отмечались эпизоды легких гипогликемий в дневное время. По данным СНМГ, проведенных в ночное время, гипогликемические эпизоды были выявлены у 5 пациентов в период приема плацебо. В конце лечения глимепиридом у 16 пациентов отмечались значения глюкозы <3,1 ммоль/л, а медиана времени, проведенного при этом уровне, равнялось 55 мин (5-280). Кроме того, назначение глимепирида достоверно увеличило соотношение C-пептид/глюкоза натощак с 0,087 до 0,131 (р<0,001), а после еды с 0,128 до 0,184 (р<0,001). Пошаговый многофакторный регрессионный анализ возможных предикторов ответа на лечение глимепиридом (возраст, вес, длительность СД, соотношение C-пептид/глюкоза, доза инсулина ЕД/кг) показал, что более старший возраст и большая доза инсулина на килограмм веса ассоциируются с меньшим снижением HbA1c. Представленные A. Nyba..ck-Nakell, P.-E. Lins и соавт. [10] результаты убедительно подтверждают, тот факт, что даже пациенты с СД 2, характеризующиеся столь длительным стажем заболевания (10-30 лет), получающие комбинированное лечение инсулином и метформином, могут добиваться клинически значимого снижения уровня HbA1c при добавлении глимепирида, что также сопровождается снижением потребности в экзогенном инсулине без риска тяжелых гипогликемий.

В заключении хочется подчеркнуть, что ПСМ остаются чрезвычайно важным классом хорошо изученных, высокоэффективных и безопасных ПСП. Как показывают исследовательские программы последних лет ПСМ, особенно глимепирид, не только не уступают вновь приходящим гипогликемизирующим средствам, но и по ряду своих эффектов превосходят их. На современном этапе управления СД 2 метформин и ПСМ вполне обоснованно остаются основой противодиабетической терапии и представляют наиболее часто используемые классы противодиабетических препаратов. Результаты фундаментальных, долгосрочных клинических исследований, огромный клинический опыт, а также исследования последних лет подтверждают целесообразность их применения на всех этапах лечения СД 2.

Литература

1. Демидова Т.Ю. Выбор пероральных сахароснижающих средств: современный взгляд на проблему // Пробл. эндокринол. - 2012. - № 6. - С. 53-59.

2. Мкртумян А.М. Оптимизация лечения сахарного диабета 2 типа: комбинированная терапия фиксированной дозой амарила и метформина (Амарил® М) // Эффективная фармакотер. в эндокринологии. - 2011. - № 2. - С. 18-25.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - Vol. 352, N 9131. - P. 854-865.

4. Weitgasser R., Lechleitner M., Luger A., Klingler A. Effects of glimepiride on HbA1c and body weight in type 2 diabetes: results of a 1,5-year follow-up study // Diabetes Res. Clin.Pract. - 2003. - Vol. 61, N 1. - P. 13.

5. Srivastava S., Saxena G.N., Keshwani P., Gupta R. Comparing the efficacy and safety profile of sitagliptin versus glimepiride in patients of type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin alone // J. Assoc. Physicians India. - 2012 Mar. - Vol. 60. - P. 27-30.

6. Ishii H., Takei M., Nisio S. Combination therapy with low dose glimepiride and sitagliptin is effective for poorly controlled Japanese patients with type 2 diabetes. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting Poster E. PS 065 DPP-4 and other secretagogues.

7. He Y.-L., Foteinos G., Neelakantham S., Mattapalli D. Differential effects of vildagliptin and glimepiride on the glucose fluctuation in patients with type 2 diabetes mellitus assessed with continuous glucose monitoring. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting Poster F. PS 066 DPP-4 inhibitors: clinical studies.

8. Lukashevich V., Wang M., Del Prato S. Vildagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on dual metformin plus sulfonylurea therapy. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting Poster B. PS 068 DPP-4 inhibitors II.

9. Farmer A.J., Stevens R.J., Tochlin A. Efficacy of sulfonylurea treatment for glycaemic control in diabetes: a systematic review and meta-analysis. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting A. PS 061 Oral therapies: metformin, sensitizers and sulfonylureas Tue, Oct 2, 12:30 - 1:30 PM Presentation Number: 788.

10. Nyba..ck-Nakell A., Lins P.-E., Adamson U., Landstedt-Hallin L. Adding glimepiride to insulin+metformin in patients with type 2 diabetes of more than ten years duration-a randomised, double-blind, placebo-controlled cross-over study. European Association for the Study of Diabetes 2012 Meeting Poster E. PS 065 DPP-4 and other secretagogues.

11. Glimepiride/Glyburide Research Group. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in а double blind comparative study // Ноrm. Меtab. Res. - 1996. - Vol. 28. - P. 426-429.

12. Holstein А., Plaschke А., Egberts Е.Н. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with суре 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2001. - Vol. 17. - P. 167-473.

13. Janka H.U., Plewe G., Riddle M.C. et al. Comparison of basal insulin added to oral agents.

14. Bugos С., Austin М., Atherton T., Viereck С. Long-term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: А meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2000. - Vol. 50(Suppl. Z). - P. S47. Abstract Р251.

15. Scholz G.H. et al. // Clin. Drug Invest. - 2001. - Vol. 21. - P. 597-604.